موضوع :رابطه سرطان و اختلالات کروموزومی با بررسی سرطان تخمدان
فهرست مطالب :
ژنتیک و سرطان……………………………………………………………………..5
تعاریف واژه های به کار رفته در رابطه با سرطان…………………………………………………………5
اشکال سرطان………………………………………………………………………. 5
اساس ژنتیکی سرطان………………………………………………………………..6
سرطان در خانواده ها………………………………………………………………….6
سیتوژنتیک سرطان از دیروز تا فردا………………………………………………………………………….. 7
منشا بازآرایی های کروموزومی در سرطان……………………………………………………………………8
باز آرایی های کروموزومی……………………………………………………………………………………………..9
از سیتوژنتیک تا سیتوژنومیک……………………………………………………………………………………..10
وراثت – محیط و رابطه آن با سرطان…………………………………………………………………………11
سرطان تخمدان………………………………………………………………………………………………………….12
آناتومی تخمدان……………………………………………………………………………………………………………13
انواع شناسی سرطان تخمدان………………………………………………………………………………………14
مشاهدات بالینی و آسیب شناختی………………………………………………………………………………15
درجات سرطان ……………………………………………………………………………………………………………16
الگوی مجزا از ناپایداری عددی کروموزومی مشخص شده در سرطان
تخمدان تک گیر…………………………………………………………………………………………………………..17
تغییرات ژنتیکی در سرطان تخمدان…………………………………………………………………………..18
تغییرات مولکولی………………………………………………………………………………………………………….19
نیمرخ بیان ژن…………………………………………………………………………………………………………20
تغییرات اپی ژنتیک در سرطان تخمدان…………………………………………………………………22
نشانگرهای پیشگویی کننده…………………………………………………………………………………….23
نشانگرهای پاسخ به درمان………………………………………………………………………………………24
تغییرات پردازش متناوب در سرطان تخمدان…………………………………………………………24
عوامل ایجاد سرطان تخمدان……………………………………………………………………………………24
علایم سرطان تخمدان……………………………………………………………………………………………..26
بررسی عوامل موثر در تعیین پیش آگهی سرطان تخمدان…………………………………..27
تشخیص سرطان تخمدان:…………………………………………………………………………………………29
روش های درمان سرطان تخمدان………………………………………………………………………….31
ژنتیک و سرطان:
سرطان یکی از شایع ترین و شدید ترین بیماری هایی است که در پزشکی بالینی دیده می شود. آمار نشان می دهد که بیش از 3/1 جمعیت به یکی از اشکال سرطان مبتلا می شوند. بیش از 20% مرگ ها در اثر سرطان اتفاق می افتد و در کشور های توسعه یافته , بیش از 10% کل هزینه مراقبت پزشکی برای سرطان صرف می شود. سرطان در صورت عدم درمان به طور حتم به مرگ منجر می شود . تشخیص زودرس و درمان سریع حیاتی است و شناسایی افراد در معرض خطر افزایش یافته برای سرطان قبل از ابتلای آن ها به بیماری یکی از اهداف مهم تحقیقات سرطان است .
مطالعات ژنتیک ملکولی ثابت نموده اند که سرطان اساسا یک بیماری ژنتیکی است. ژنومیک به ویژه شناسایی حذف ها و مضائف سازی های قطعاتی از ژنوم سلول های سرطانی و تجزیه و تحلیل جامع بیان ژن ها و جهش های رخ داده در سلول های سرطانی , به طور جدی در حال تغییر دادن تشخیص و درمان سرطان است.
تعاریف واژه های به کار رفته در رابطه با سرطان :
سرطان یک بیماری منفرد نیست، بلکه نامی است که برای توصیف اشکال بیماری زایی نئوپلازی بکار می رود. نئوپلازی ( neoplasia ) نوعی روند بیماری است که با تزاید کنترل نشده سلولی منجر شونده به یک توده یا تومور ، مشخص می شود. به هر حال برای اینکه تومور (نئوپلاسم) را سرطان محسوب کنیم، باید بدخیم( malignant ) هم باشد، یعنی رشد آن دیگر کنترل شده نبوده و تومور قادر به تهاجم به بافتهای مجاور یا گسترش به نواحی دورتر یا هر دو می باشد. برخی تومور ها خوش خیم (benign ) هستند , یعنی تومور هایی که توان تهاجم یا متاستاز را ندادند وسرطانی نیستند.
اشکال سرطان
* سارکومها (Sarcomas) ، که در آنها تومور از یک بافت مزانشیمی مانند استخوان ، ماهیچه یا بافت همبند یا بافت سیستم عصبی بوجود آمده است.
* کارسینومها (Carcinomas) ، که از بافت پوششی ( اپی تلیال ) مانند سلولهای مفروش کننده روده ها ، نایژه ها و یا مجاری غدد پستانی ایجاد می شود.
*بدخیمی های خونی و لنفاوی مانند لوکمی ها و لنفوم ها که در سرتاسر مغز استخوان ، دستگاه لنفاوی و خون محیطی گسترش می یابند.
نئوپلازی که نوعی تجمع غیر طبیعی سلولهاست، به علت عدم تعادل بین تزاید و فرسایش سلولی ایجاد می شود. سلولها با گذر از چرخه سلولی و انجام میتوز افزایش می یابند، در حالی که فرسایش به علت مرگ برنامه ریزی شده سلولی ، از طریق نوعی روند طبیعی قطعه قطعه شدن DNA و خود کشی سلولی که به آن آپوپتوز اطلاق می شود، سلولها را از یک بافت خارج می کند.
اساس ژنتیکی سرطان
صرف نظر از اینکه آیا سرطان به صورت تک گیر در یک فرد ، یا بطور مکرر در بسیاری از افراد در داخل خانواده ها به صورت یک صفت ارثی رخ می دهد، سرطان نوعی بیماری ژنتیکی است.
انواع مختلف ژنها را در آغاز روند سرطان ، دخیل دانسته اند، اینها شامل ژنهای رمز گردانی کننده پروتئینها در مسیرهای پیام دهی برای تزاید سلولی ، اجزای اسکلت سلولی دخیل در حفظ مهار تماسی ، تنظیم کننده های چرخه میتوزی ، اجزای ماشین مرگ سلولی برنامه ریزی شده و پروتئینهای مسئول تشخیص و ترمیم جهش ها می باشند.
انواع مختلف جهش ها مسئول ایجاد سرطان هستند، اینها شامل جهش هایی مانند موارد زیر می باشند: جهش های کسب فعالیت و فعال کننده یک آلل از یک پروتوانکوژن ، از دست دادن دو آلل یا جهش منفی غالب یک آلل از یک ژن سرکوب گر تومور ، جابجایی کروموزومی که باعث بروز نادرست ژنهای رمز گردانی کننده پروتئینهایی که خواص عملکردی جدیدی بدست آورده اند، می شوند.
پس از شروع ، سرطان ، از طریق جمع آوری صدمه ژنتیکی اضافی به واسطه جهش یا برش و چسباندن اپی ژنتیک ژنهایی که ماشین سلولی رمز گردانی کننده DNA صدمه دیده را ترمیم و حالت طبیعی ژنتیک سلولی را حفظ می کنند، تکامل می یابد.
سرطان در خانواده ها
بسیاری از اشکال سرطان ، میزان بروز بالاتری در بستگان بیماران نسبت به جمعیت عمومی دارند. بارزترین این اشکال خانوادگی سرطان حدود 50 اختلال مندلی است که در آنها خطر سرطان بسیار زیاد است، مانند سرطان معده ، سرطان پوست و سرطان خون. در برخی سرطانها ، جهش هایی در یک ژن منفرد می تواند عامل دخیل غالب در ایجاد بیماری باشد. در برخی خانواده ها ، حتی در غیاب نوعی طرح توارث مندلی آشکار سرطان ، خطر این بیماری بیشتر از حد متوسط است. به عنوان مثال افزایش بروز سرطان در محدوده 2 تا 3 برابر در بستگان درجه اول بیماران مشاهده شده است و این امر چنین مطرح می کند که بسیاری از سرطانها ، صفات پیچیده ناشی از عوامل ژنتیکی و نیز محیطی می باشند.
محتمل است که بینش جدید به نقش بنیادی تغییرات DNA در ایجاد سرطان ، در آینده نزدیک ، به ایجاد روشهای بهتر و اختصاصی تر تشخیص زود هنگام ، پیشگیری و درمان بیماریهای بدخیم منجر شود.
سیتوژنتیک سرطان از دیروز تا فردا
فرضیه Boveri که سرطان می تواند یک بیماری کروموزومی از ژنوم سلول باشد به طور گسترده ای توسط سیتوژنتیک و بررسی ژنومی بدخیمی های طی 50 سال گذشته , ثابت شده است . مشاهدات تخم از کروموزوم ph در CML و همبستگی بین کروموزوم های دوتایی و تکثیر ژنتیکی مثال هایی از پر ثمری این رویکرد است . مشخصات تک دودمان و اکتسابی از اغلب بدخیمی ها و تکامل دودمان از جمعیت سلول توموری توسط سیتوژنتیک دانان قبل از نواحی بندینگ کروموزومی توضیح داده شده و بازآرایی های کروموزومی خاص , اساسا جابجایی , توسط بندینگ توضیح داده شده و به منظور تشخیص بدخیمی ویژه ( خونی یا بدخیمی مزانشیمی ) است. طی ظاهر شدنشان در تیپ های سلولی مختلف در مغز استخوان , آن ها جهت اثبات همزیستی نرمال و بدخیم سلول ها در بافت یکسان اجازه دارند و به فرضیه در گیری سلول های بنیادی در چندین بدخیمی هدایت کردند. استفاده کردن کروموزوم ph به عنوان یک مارکر بدخیمی سلول , نشان داد که این مارکر در تمام سلول های میلوئیدی شامل لنفوسیت B وجود دارد.
نقاط شکست بازگشت کننده در جابجایی ها در لوسمی و لنفومایی که در نقشه ژنی کودکان مبهم بود , پیدا شد . سیتوژنتیک , بیولوژی ملکولی و الگوی نقشه ژنی بعدها با هم یکی شدند و در سال های بعد به تشخیص ژن MYC در لنفومای Burkitt منجر شد.این ژن اختلال تنظیم توسط یک افزاینده ایمنوگلوبین از ژن های جدید , می باشد. طی 20 سال آینده , اغلب نقاط شکست بالانس بازگشت کننده کلون می شوند. پس اغلب ژن های مهم در بدخیمی ها تشخیص داده شدند . کروموزوم غیر نرمال اغلب می توانند به عنوان مارکر هایی از بدخیمی معرفی شوند. هم چنین آن ها منحصرا در سلول های بدخیم مشاهده می شوند . وجودشان کیفیت تشخیص را افزایش می دهد و یک تشخیص واضح تر از پیش گویی علائم را مجال می دهد. همه ی انواع و ابعاد انحرافات کروموزومی در همه ی سرطان ها یافت می شود .بیش از 54000 بیمار در Mitelman Catalog گزارش شده است و WHO (سازمان سلامتی جهانی )یک افزایش تعداد نوآوری های کروموزومی در تشخیص بدخیمی را شامل می شود. با اهمیت تر , محصولات این جهش ها یا ژن ها تنظیم نشده منجر به اهداف خاص وسیعی از داروهای جدیدی شده که اساسا از شیمی درمانی مرسوم متفاوت تر است .
منشا بازآرایی های کروموزومی در سرطان
ژنوم سلولی انسان ناپایدار است . جایگزینی شیمیایی , تهاجم ویروسی و تشعشع یون ساز در همه جا حاضر هستند , پروسه همانندسازی , مهاجرت کروموزومی در میتوز مطلقا درست نیست ( حتی میوز طی بد مهاجرتی گامتی , دقیق نیست : بیشتر از 60% از زایگوت ها یک اختلال کروموزومی دارند که منجر به سقط زودرس می شود که اکثرا بدون اطلاع خواهد بود.
در سلول های سوماتیکی , عیب جزئی متداول است. سلول های تازه پیوسته از سلول های بنیادی تولید می شوند و سلول های آسیب دیده محدود می گردند. بنابراین روی هم رفته کنترل یک پروسه دینامیک با نقاط کنترلی چند گانه در سطوح اورگانیسمی و سلولی توسط هموستاز و پروسه های ایمنی شناختی , می باشد. فرضیه فعلی تومور شناسی جهشی ( شامل باز آرایی های کروموزومی ) که یک منفعت انتخابی در تقسیم سلولی به وجود می آورد, است . تکثیر تک دودمانه جهت موتاسیون های جدید با یک انتخاب دوره ای جدید در معرض قرار خواهد گرفت . پروسه های چند فازی دوباره پیوسته به تومور منجر خواهد شد که تهاجم و مشخصات متازستازی را نمایش دهد و به طور قابل ملاحظه ای مهاجم بالینی است. این "بد تعبیری" انتخاب داروینی در سطح سلولی احتمالا بر جمعیت های سلولی بیشتر از تکامل بر کل افراد در طبیعت عمل می کند و زمانی که برای پروسه تولید نسل نیاز دارد , کوتاه تر است . با وجود این هم چنین تکوین تومور نادر است و عموما اواخر زندگی رخ می دهد , پروسه به طور ناقص کارآمد است و این اغلب طی کنترل های خیلی سخت است. ایمنی یک نقش اصلی ایفا می کند , هم چنین توسط کثرت وقوع لنفوما Burkitt یا سارکومای Kaposi در بیماران AIDS اظهار می شود .
در چندین تومور بدخیم مثل لیپوما و لیومیومای رحم , اختلالات کروموزومی دودمان ویژه می تواند مشاهده شود . این حدث زده می شود که همه ی بازآرایی های ژنومی که در تومور ها پیدا می شود , هیچ کدام مشخصات متاستازی و تهاجمی و بد تنطیمی تکثیری را کامل نمی کنند .
کمبود های موروثی در پروسه ترمیم مثل Xenoderma pigmentosum , آنمی Fanconi و سایر سندرم های نا پایدار کروموزومی اغلب توسط شکست کروموزومی مشخص می شوند , توسط سطوح بالای بدخیمی مشخص شده اند.
پرتو افکنی ,شکست کروموزومی به خوبی جهش ها را تولید می کند و به عنوان یک موتاژن بالقوه شناخته می شود . مواد شیمیایی مختلفی که کلاستوژن هستند شامل رادیکال های آزاد , از اورگانیسم های مختلف مثل التهاب مزمن.
باز آرایی های کروموزومی
چندین بازآرایی کروموزومی بسیار ویژه بسیار ویژه هستند و فقط در یک بیماری خاص دیده می شوند. جابجایی ها در لوسمی , لنفوما ها , سارکوما ها و بر خی کاسینوماها به این مقوله متعلق بودند , پیدا می شود. سایز اختلالات ساده به یک پروسه بدخیمی سلولی مثل ایزوکروموزوم های q 8 , q 17 در کارسینوماها و تریزومی 8 در لوسمی میوبلاستیک حاد , دلالت می کند. الگوی یک دسته از اختلالات کروموزومی زمانی که ایزوله می شد معنی ندارد , اما بیشتر یا کمتر وابسته به تشخیص است هم چنین تعدادی جایگزینی های بسیار کوچک با رویت توسط تکنیک های رایج یا حتی به دلیل فقدان میتوز در اغلب تومورهای جامد وجود دارد.
Table 2 e Selected examples o
از سیتوژنتیک تا سیتوژنومیک
ژنوم انسان به طور کامل توالی یابی شده است , ژن ها در طول 46 کروموزوم انسانی به طور رایج طبق ظاهرشان از میتوز در طول متافاز شناخته شده اند با دو کروماتید قابل رویت به طور واضح در سانترومر متصل شدند و راس توسط یک تلومر اکنون به طور کامل توالی یابی شده است . در طول اینترفاز , کروموزوم ها به طور کلاسیک در هسته سلول نامعلوم هستند . تکنیک رنگ آمیزی FISH آشکار می کند که آن ها قلمروهای کروموزومی را به شکل مستقل حفظ می کنند. موقعیت ژن ها در قلمروهایشان هم چنین برای بیانشان مهم به نظر می رسد . یک ژن در موقعیت داخلی غیر نرمال است , در حالی که یک ژن در سطح خارجی یا بیرونی قلمرو غیر فعال است . کروموزوم غنی ژن مثل کروموزوم 19 به نطر می رسد به موقعیت داخلی هسته سازگار است . در حالی که آن هایی که فقدان ژن دارند در پیرامون هسته هستند , یک محافطت علیه تهاجم موتاژن های ممکن تشکیل دادند . این قابل درک است که سازماندهی ساختمانی کروموزوم ها در هسته یک موضوع عمده برای مطالعات آینده نزدیک خواهد شد.
اختلالات کروموزومی می تواند به 4 نوع وابسته به توالی هایشان تقسیم بندی می شود:
وراثت – محیط و رابطه آن با سرطان
سرطان از همکاری یک عامل درونی که مربوط به ساختار فیزیکی شخص است و یک عامل بیرونی که در محیط قرار دارد ایجاد می شود. اساس سرطان از تغییری که در ژن ها به وجود می آید , شکل می گیرد,گاهی ژن ها قادر نیستند که رشد سلول را کنترل می کنند . در روند شکل گیری سرطان , سلول و محیطی که سلول در آن واقع شده به هم اثر میگذارد. اگر رشد سلول ها از کنترل خارج شده و مرگ آن ها با تاخیر صورت بگیرد یا اصلا اتفاق نیفتد,سرطان ایجاد می شود . وقتی سرطان رشد کند و به توده ای تبدیل شود که بتواند سلول های خود را از زادگاهشان به عضوهای دیگر بدن بفرستد, پدیده ی متاستاز به وجود می آید . رمز رشد طبیعی سلول ها , توقف رشد و مرگ به موقع آن ها در درون ژن های برنامه ریزی شده جای دارد . اگر انسان ژن معیوبی را از والدین خود به ارث ببرد به طور ارثی مستعد ابتلای به سرطان می شود , اما این پدیده به ندرت اتفاق می افتد . در نتیجه قرار گرفتن در معرض مواد سرطان زا ممکن است که یک ژن دچار جهش شده و سلول را از مسیر طبیعی خارج کند . خوشبختانه سرطان های انسان حاصل همکاری چندین ژن مختلف هستند و جهش در یک یا چند ژن برای بروز سرطان کافی نیست . درجه خطر فرد به این مسئله بستگی دارد که ژن آسیب دیده او جزء ژن های غالب و مغلوب باشد . به ندرت پیش می آید که ژن های سرطان های جنسی جهش کنند. بنابراین استعداد سرطان از نسلی به نسل بعد منتقل نمی شود . مجموعهی جهش های لازم برای یک سرطان از دست به دست دادن عوامل ژنتیکی و محیطی شکل می گیرد . جهش های نخستین اغلب در دوران بلوغ که بدن شخص دارای حساسیت ویژه برای تاثیر پذیری از عوامل سرطان زاست روی می دهد و به مرور زمان جهش های بعدی صورت می گیرد تا مجموعهی آنها به بروز سرطان منجر شود . بین نخستین جهش در زندگی فرد بیمار و بروز بیماری سرطان گاه ده ها سال فاصله وجود دارد . برای رشد و تکثیر سلول سرطانی لازم است که عوامل محیطی آن سلول همکاری کرده و امکانات تغدیه , رشد , نفوذ به سیستم گردش خون و جایگزینی در یک عضو دیگر را به آن بدهند اگر در هر مرحله از رشد و تکثیر سلول های سرطانی محیط اطراف اجازه فعالیت به آن را ندهد , ممکن است که سلول سرطانی مدت ها در حال دکورد باقی می ماند و مشکلی برای بیمار ایجاد نکنند .
سرطان تخمدان
در بین همه سرطان های دستگاه تناسلی زنان ، بدخیمی های تخمدان، بررسی های بسیار گسترده
بالینی را به خود اختصاص داده اند. بررسی علل مرگ ومیر زنان نشان داده است که سرطان ها دومین علت مرگ ومیر زنان را تشکیل می دهند و در بین سرطان های دستگاه تناسلی، سرطان تخمدان، چهارمین علت مرگ ومیر زنان است. سرطان تخمدان یکی از مهم ترین علل مرگ در اثر سرطان در زنان در کشورهای پیشرفته می باشد . بروز این بیماری بین9تا17 مورد جدید در هر100/000زن در یکسال می باشد .
سرطان های اپی تلیال تخمدان به دلیل آن که تا هنگام متاستاز معمولا بدون علامت باقی می مانند، رایج ترین بدخیمی های تخمدان هستند که در بیش از دو سوم بیماران در هنگام تشخیص در مراحل پیشرفته بیماری هستند.تومور های سطح اپیتلیوم تخمدان مسئول 90% بدخیمی هاست است. سرطان تخمدان یکی از مباحث عمده در حیطه جراحی است، که نیاز به درمان جدی و غالباً پیچیده دارد و انرژی روانی و فیزیکی بیمار را تحلیل می برد. این سرطان، نسبت به موارد بیماری در بین همه بدخیمی های دستگاه تناسلی زنان، از بالاترین موارد مرگ و میر برخوردار است. سالانه بیش از 23300 مورد جدید از این سرطان در ایالت متحده آمریکا دیده می شود و انتظار می رود که هر سال 13900 زن قربانی این بیماری شوند. خطر بروز سرطان تخمدان در خلال زندگی زنان حدود5/1 درصد و خطر مرگ به دلیل سرطان تخمدان تقریباً 1 درصد است. این سرطان، ششمین سرطان زنان در کشورهای غربی است و پنجمین علت مرگ به دلیل سرطان در زنان ایالات متحده آمریکاست و در واقع سرطانی بسیار کشنده است. در شکل 1 میزان مرگ و میر در اثر سرطان تخمدان در مقایسه با شماری از علل مرگ و میر در زنان مشاهده می شود.
آناتومی تخمدان:
بخشی ازدستگاه تناسلی زنان است که درناحیه لگن خاصره قراردارند .اندازه هرتخمدان حدودا برابر یک بادام است .
از جنبه ی تشریحی تخمدان دارای سه بخش عمده ی قشر بیرونی، مدولای مرکزی و شبکه ی تخمدانی است. ناف تخمدان، نقطه ی پیوستن تخمدان به مزوواریوم است . این بخش حاوی اعصاب، عروق خونی و سلول های نافی است که قادرند در روند استروئید سازی فعال شوند. بیرونی ترین بخش قشری، تونیکا آلبوژینا نام دارد که با یک لایه اپی تلیوم مکعبی پوشیده می شود . این لایه، اپی تلیوم سطحی تخمدان یا مزوتلیوم تخمدان نامیده می شود. در بخش cortex فولیکول های تخمدانی هستند که در نهایت تکامل خود در اولیشن تخمک را به لوله ی فالوپ آزاد می کند.
انواع شناسی سرطان تخمدان:
1. تقریباً 90درصد سرطان های تخمدان را سرطان اپی تلیال تخمدان تشکیل می دهد که هتروژن بوده و رده بندی آن براساس؛ نوع سلول درگیر است که مشتمل بر سروزی ؛ موسینوسی ؛ اندومتریال ؛ سلول روشن ، برنر می باشد و با انواع گوناگون سلول های اپی تلیال تخمدان در دستگاه تناسلی زنانه منطبق است هر یک از این تومورها به نوبه ی خود به سه گروه خوش خیم، بینابینی و بدخیم تقسیم می شوند . تومورهای موسینوس و اندومتریال معمولاً کارسینومای بدخیم و مهاجم هستند. اما تومورهای سروز معمولاً مهاجم نیستند. کارسینوماهای سروزی درجه زیاد معمول ترین زیر نوع اغلب با گسترش داخل حفره شکمی اولیه بیماری آشکار می شود. در حالی که کارسینومای موسینوس و سروزی درجه کم معمولا در مراحل اولیه بیماری با یک برآیند پیش آگهی عالی تشخیص داده می شود .مقاله هیستولوژیکال ….تریتمنت
الگوهای انتشار این سرطان به شرح زیر است: 1-انتشار ترانس سلومیک : در این الگو سلول های سرطانی ریزش کرده و در سطح حفره صفاق کاشته می شوند . این سلول ها معمولاً مسیر گردشی مایع صفاق را دنبال می کنند. این راه رایج ترین و زودرس ترین مسیر انتشار این سرطان است.
2- انتشار لنفاتیک: روشی رایج است که در بردارنده ی گسترش تومور از راه لنف، به ویژه در مراحل پیشرفته است.
3- انتشار خونی: انتشار خونی در زمان تشخیص رایج نیست .انتشار به پارانشیم اعضای حیاتی مانند ریه ها، کبد ، تنها در2 تا 3 درصد بیماران دیده می شود .
مشاهدات بالینی و آسیب شناختی
مطالعات ژنتیک مولکولی در جهت نشان دادن یک الگو برای سرطان تخمدان، نشان داده است که بر اساس تیپ 1 وتیپ 2 تومورها دو مسیر برای تومورزایی وجود دارد. شایان ذکر است که اصطلاح تیپ 1 و تیپ 2 در واقع مسیر تومورزایی را توصیف می کند و یک اصطلاح آسیب شناسی بافتی ویژه نیست.
تیپ :1 شامل تومورهای با درجه ی پیشرفت کم سروزکارسینوما، موسینوس کارسینوما، اندومتریال کارسینوما، کارسینومای سلول روشن و Tumor Malignant Brennerهستند. این تومورها به صورت مرحله ای پیشرفت می کنند.بدین ترتیب که از یک پیش ساز اولیه کاملاً شناخته شده،به وجود می آیند که این تومور،مانند تومور Border Line خود از یک سیست آدنوم و یا آدنوفیبروما منشا گرفته است. این دسته از تومورها رشد کندی دارند، اکثراً بزرگ بوده و در زمان تشخیص محدود به تخمدان هستند .
تیپ :2 در هنگام تشخیص در مراحل پیشرفته هستند و شامل سروز کارسینومای پیشرفته، مزودرمال تومور، کارسینوما سارکوما و کارسینومای تمایز نیافته سلول روشن هستند. معمولا از یک پیش ساز اولیه ایجاد نمی شوند؛ بلکه از اپی تلیوم سطحی تخمدان و یا کیست تخمدان به صورت de novo به وجود می آیند و به سرعت تکامل پیدا کرده، متاستاز داده و بسیارمهاجم هستند. این تیپ نیز مانند تیپ 1 به صورت مرحله ای پیشرفت می کند؛ اگر چه که سرعت آن بیشتر است و آسیب اولیه هنوز به شکل دقیق در سطح مولکولی وشکل شناسی مشخص نشده است. شاید بتوان گفت به دلیل سرعت پیشرفت زیاد نمی توان پیش ساز اولیه را تعیین کرد. در این تومورها، بیان نشانگر هسته ای ki- 67که نمایه یا شاخصی برای تکثیر زیاد است، نسبت به تومورهای تیپ 1 بیشتر می باشد. این دو مسیر به صورت طرح واره در شکل صفحه بعد نشان داده شده است.
رده بندی تومورها به دو نوع مورد اشاره در بالا، گامی برای مشخص کردن آسیب شناسی مولکولی سرطان تخمدان به حساب می آید؛ اگر چه نمی توان ادعا کرد که مسیر دیگری جهت تومورزایی وجود ندارد.
برای سرطان تخمدان درجات متعددی وجوددارد:
درجه یک:
سلولهای سرطانی دریک یا هردو تخمدان وجوددارد و سلولهای سرطانی درسطح تخمدانها یا درمایعات جمع اوری شده از ناحیه شکم قابل مشاهده می باشد.
درجه دو:
سلولهای سرطانی ازیک تخمدان یا هردو تخمدان به دیگر بافتهای لگن رسوخ کرده اند . سلولهای سرطانی دراین مرحله روی لوله های تخمدان ، رحم یا دیگر بافت ها مشاهده می شود ودر مایعات جمع آوری شده از ناحیه شکم هم دیده می شوند.
درجه سه:
سلولهای سرطانی به بافتهای خارج از لگن یا به غده لنفاوی آن منطقه نفوذ کرده اند.گاهی سلولهای سرطانی درخارج از کبد نیز قابل مشاهده اند.
درجه چهار:
سلولهای سرطانی دربافت های خارج از شکم ولگن رسوخ کرده وحتی در درون کبد ، ریه ها یا دیگر اندامها قابل مشاهده اند.
باید توجه داشت که شدت انتشار و رشد سلولهای سرطانی دردرجه یک کمتراز مراحل دیگر می باشد.
الگوی مجزا از ناپایداری عددی کروموزومی مشخص شده در سرطان تخمدان تک گیر
کاریوتایپ این تومورها به عنوان آنیوپلوئیدی با انحرافات کروموزومی پیچیده مشخص شده است. تعداد زیادی تومورهای اپی تلیال , شامل سرطان تخمدان ,حضوری از تغییرات ساختمانی یا آنیوپلوئیدی رخ داده در نتیجه ناپایداری کروموزومی است. هم چنین CIN ( ناپایداری عددی کروموزومی ) به طور کلاسیک نسبت کم و زیاد شدن کروموزومی و معانی سودمند برای ارزیابی هتروژنی ژنومی را تعریف می کند.CIN هم چنین غالبا برای توضیح دادن حضور انحرافات ساختمانی کمتر استفاده می شود . بیشتر تغییرات ژنومی پیچیده در تومورهای رخ داده درنتیجه CIN که می تواند هم انحرافات عددی [N)-CIN)] و هم کروموزومی ساختمانی [[(S)-CINرا تولید می کند. مشاهده سطوح بالایی از آنیوپلوئیدی و پیچیدگی ساختمانی در این تومور ها به دلیل اشکال در ترمیم DNA , خطاهای مهاجرت تغییرات ساختمانی و آنیوپلوئیدی بزرگ را تحت تاثیر قرار می دهند , مجزا هستند .
بازآرایی های ساختمانی, متاثر توسط مسیر های ترمیم DNA غیر نرمال که در خطاهای اتصال انتهایی دو رشته DNA هم همولوگ و هم غیر همولوگ حاصل شده ,ظاهر می گردد و ممکن است در [CIN [(S)- شرکت کند.
تشکیل بازآرایی های ساختمانی اغلب در میان وقایع با واسطه تلومری واقع می شود جایی که به طور وخیم تلومر های کوتاه قادر به شکستن DNA از ترکیب هم به طور همولوگ وهم به طور غیر همولوگ هستند , زمانی که مسیر های ترمیم DNA تسلیم شدند یا تلومراز فعال شده.کنتراست تغییرات ساختمانی , آنیوپلوئیدی در میان مکانیسم های مختلف غالبا تحت تاثیر قرار گرفته توسط سوء تنظیم نقاط کنترلی چرخه سلولی و خطاهای مهاجرت میتوزی روی می دهد.
تتراپلوئیدی ویژگی معمول تعداد زیادی از کاسینوماها و سارکوما ها است و یک فاز اولیه تکوین آنیوپلوئیدی ,رخ داده هم در میان گسستگی مهاجرت کروموزومی در طول میتوز یا هم در میان نقص سیتوکینز گمان برده می شود.
وقایع تتراپلوئیدیزاسیون نه فقط در دو برابر شدن اجزاء ژنومی, بلکه هم چنین در دو برابر شدن سانترومر ها نتیجه گیری می شود . هم چنین آنیوپلوئیدی در مکانیسم های وابسته از یک تتراپلوئید متوسط می تواند رخ دهد , پیشنهاد می کند ترکیبی از ماشین ها پروسه های انحراف عملکردی مانند فقدان کنترل دو برابر شدن سانترومر , به تکثیر غیر نرمال سانترومر هدایت می کند و دوک های چند قطبی و مهاجرت ژنومی غیر نرمال را می سازد.
آنالیز های سیتوژنتیکی از کارسینوماهای اولیه تخمدان , تومورها با یک رنجی از تغییر عددی از نزدیک دیپلوئید تا کاریوتایپ های غیر نرمال آنیوپلوئیدی به طور وسیع تشخیص داده شده است . بنابراین , دراغلب مطالعات گزارش داده شده , هم چنین برخی تومورها تعداد زیادی کروموزوم با درجه زیادی از انحرافات کروموزومی دارد , بنابراین نسبتا تعداد کم بقیه , مانند باز آرایی ها را نشان می دهند .شناخت این مشخصات در جزئیات بزرگتر استفاده نمونه های سرطان تخمدان , آگاهی های مربوط به مکانیسم های قابل توجه برای تنوع ژنومی در این تومورها را فراهم خواهد کرد.
تشخیص برخی مکانیسم های وابسته با هر رده از انحرافات کروموزومی در فهمیدن پیشروی طبیعی به خوبی باز کردن راه هایی برای استراتژی های درمانی در سرطان تخمدان سودمند خواهد بود.
تغییرات ژنتیکی در سرطان تخمدان
تکوین سرطان یک پروسه چند فازی است شامل جمع شدگی تغییرات کروموزومی که سلول های نرمال به سلول های نئوپلاستیک تغییر می دهند .چند سال گذشته یافته ها و دانش تغییرات ژنتیکی در گیر شده در سرطان زایی تخمدان به طور ناگواری افزایش یافته است . آنالیز های سیتوژنتیکی دو زیر گروه مجزا را تشخیص داده است .1)تغییرات کاریوتایپی ساده , اغلب وجود تریزومی 12 انحرافات معمول در این گروه , اخیرا در کارسینوماهای تخمدانی مختلف پیدا شده است . 2) اختلالات کاریوتایپی پیچیده , به طور برجسته شامل از دست دادن کروموزوم , حذف شدگی و جابجایی های نا معادل , به طور میانه و ناچیز در کارسینوماهای مختلف یافت شده است . باندها و نواحی که اغلب در باز آرایی های کروموزومی در گیرند به ترتیب فراوانی شامل 19p13 , 1p36 , 1q21 , 1q23-25 , 3p11-13 , 6q21 , 19q13 , 11p13-15 , 11q13 , 11q23 , 12q24 , 12p11-13 و 713-22 است .
پیدا کردن کاریوتایپ و سایر تغییرات ژنتیکی یکسان در تومورها از محل های بدست می آیند مثل تومورهایی از متاستاز گسترش افزایشی برای کشت چند گانه است . تغییرات ژنتیکی ملکولی مهم در سرطان تخمدان شامل 2 دسته از ژن های وابسته به تومور است : فعال کننده RAS به طور عمومی در سرطان تخمدان مشاهده نشده است . دگرگونی MYC1 , ERBB2 , AKT2 و Tp53 با برخی کارسینوماهای تخمدان توضیح داده شدند . رابطه زمانی این جهش برای تشخیص , زود و دیری وقایع سرطان تخمدان , باقی مانده است .
کارسینومای سرطان اپی تلیال (OEC ) معمول ترین بدخیمی تخمدان است چندین مطالعه نشان می دهد که کارسینوماهای درجه زیاد یا کم سروزی , اندومتروئید و سلول روشن با جهش هایی شامل ژن های TP53 , K-ras/BRAF , CTNNB1 و PIK3CA است .
تومور های تخمدانی تک گیر نتیجه نهایی مسیر پیچیده شامل آنکوژن ها و ژن های مهارکننده تومور شامل HER-2neu , K-ras , P53 ,BRAC1 به علاوه ژن های مهار کننده توموری در کروموزوم 17 جهش های ژن BRAC1 به طور عمده به ارث برده می شود , در سرطان تخمدانی که با یک ژن مهار کننده توموری ظاهر می شود . امید است شناسایی هر چه بیشتر اساس ملکولی سرطان تخمدان مارا به سمت پیش گویی , تشخیص و درمان ترقی می دهد.مقاله مولوکولار بیسیک آف سرطان تخمدان
در یک مطالعه نقش der(3)(p25) و جابجایی t(3;16(p25;q24) در سرطان تخمدان اثباط شده ولی قبل از این تحقیق هیچ جابجایی در سرطان گزارش نشده بود.
تغییرات مولکولی
بیشتر تغییرات مولکولی در تومورهای تیپ 1، مشتمل بر رخداد جهش در KRAS و BRAF می باشد. مسیر RAS و RAF, MEK, ERK در انتقال سیگنال رشد و تکثیر به
هسته اهمیت شایانی دارند و جهش در BRAF , KRAS موجب فعال شدن این مسیر و تراریختی یا Transformationمی شود.
در مطالعاتی که در سال 2003 توسط سینگر و همکاران انجام گرفت، جهش در K.RASدر کدون 12 و 13 در 35 درصد سروز کارسینوما با درجه پیشرفت کم و 33 درصد تومورهای Border Lineدیده شد؛ گرچه در تومورهای پیشرفته مشاهده نگردید. هم چنین جهش BRAFدر کدون 599 در 30 درصد موارد تومورهای با درجه پیشرفت کم و 28 درصد تومورهای Border Line رخ می دهد؛ اما در تومورهای پیشرفته سروز کارسینوما مشاهده نمی شود .
گفتنی است که جهش در BRAF تومورهایی یافت می شود که KRAS به شکل طبیعی وجود د ارد. هم چنین جهش در KRAS و BRAFشبیه یافته های موجود در ملانوما و کارسینوم کولورکتال است و این موضوع را مطرح می کند که KRAS و BRAFدر انواع سرطان ها تاثیرات مساوی بر روی تومورزایی دارند؛ اگرچه که جهش در KRAS و BRAF در مراحل اولیه تکامل سروز کارسینومای با درجه پیشرفت کم ایجاد می شود. بیش تر تغییرات مولکولی در تومورهای تیپ 2، رخداد جهش در p 53است . در واقع 50 تا 80درصد تومورهای سروز کارسینومای پیشرفته، جهش در p 53 را نشان می دهند و این جهش در مراحل اولیه رخ می دهد. این یافته ها از رهگذر مطالعه روی تومورهای اولیه سروز کارسینومای تخمدان زنانی که BRCA برای ژن هتروزیگوت بودند و به منظور پیشگیری ، تخمدان های آن ها را بیرون آورده اند، به دست آمده است . این یافته ها نشان می دهد که جهش در BRCA فرد را ، برای ابتلا به سرطان تخمدان مستعد می کند. سرطان تخمدان مربوط به جهش در BRCA 1وBRCA 2
تظاهرت بافت شناسی متفاوتی دارد. این نوع سرطان با الگوی غالب از نوع سروزی و اندومتریوئیدی است و معمولادر درجه بالاست .
افزون بر p 53در تومورهای پیشرفته، بیان بیش از حد طبیعی و تقویت ژنی، ژن HER-2/neuتیروزین کیناز در 20 تا 60 درصد موارد و AKT2 سرین، تیروزین کیناز در 12 تا 18 درصد موارد گزارش شده است . غیرفعال p 16به د لیل متیلاسیون پروموتر، جهش و حذف شدن هوموزیگوسیتی در انواع گوناگون سرطان ها از جمله سروز کارسینومای تخمدان پیشرفته رخ می دهد.
نیمرخ بیان ژن
در کنار تغییرات مولکولی در تومورهای تیپ 1 و تیپ ,2نیمرخ بیان ژن در هر دو تیپ کاملاً متفاوت است. برای نمونه بیان HLA-G16 APO- E17در تومورهای تیپ2 بالاست در حالی که در تومورهای تیپ 1 بیان آن کم است HLA-G. در 45 تا 74 درصد سروز کارسینومای پیشرفته دیده می شود . احتمالاً HLA-G سلول های بدخیم را از لیز کردن توسط سلول کشنده ی طبیعی محافظت می کند .
هم چنین بیان APO E در تومور تخمدان گزارش شدهاست . درکنار کارکرد مشخص APO E در بیماری زایی آترواسکلروز و آلزایمر یک نقش جدید در تکامل زیستی سرطان های انسانی برای آن در نظر گرفته اند. مشاهده شده است که در محیط In Vitro جلوگیری از بیان APO Eبه توقف چرخه سلولی و آپوپتوز منجر می شود . از این رو می توان نتیجه گرفت APO Eنقش مهمی در رشد و بقا دارد. هم چنین در مطالعات انجام گرفته در سال 2003 مشخص شده که عامل هپاتوسیت هسته ای( (β1و گلوتاتیون پراکسیداز 3 به عنوان نشانگر سروز کارسینومای سلول روشن تخمدان مطرح شده است و در انواع دیگر بسیار نادر است .
از دیگر تغییرات مولکولی رخ داده در این نوع سرطان ، تغییر بیان ریز RNA است. ریز RNA یک RNA غیر رمز دهنده است.که بیان ژن را در درون سلول کنترل می کند. بر اساس مطالعه آیوریو نشان داده شد که miRNA به شکل غیر طبیعی در کارسینومای تخمدان بیان می شود و برای نمونه
miR-200a ، miR-141 ،miR-200b ،-miR-200c بیان افزایش یافته دارند. در حالی که
،miR-140 ،miR-125b, miR-199a و miR- 145 و دیگر miRهای بررسی شده بیان پایینی را نشان می دهند . این یافته ها از این جهت مهم هستند که نشان می دهند miRNAمی تواند هم نقش سرطان زایی Oncogenic و هم نقش سرکوبگر تومور را ایفا کند.
از نظر تاریخی در سال 1990 پژوهشگران متوجه شدند که علامت دهی Wnt نیز می تواند در سرطان تخمدان نقش داشته باشد. این پژوهشگران وجود جهش در ژن B-cateninدر نوع آندومتریوئید سرطان تخمدان را گزارش کردند .
در وضعیت فقدان علامت دهی Wnt ،B-catenin در سیتوپلاسم محدود شده و به وسیله مجموعه پروتئینی GSK3B، APC ، Axin فسفریله می شود. GSK3Bنیز موجب فسفریله شدن Axin ، Apc می شود.این رخدادها تشکیل داربستی را می دهند که B-catenin تمایل بالایی به اتصال به آن دارد . در واقع B-cateninنیز توسط GSK3B فسفریله می شود و این رخداد موجب تجزیه شدن
B-catenin و کاهش میزان آزاد آن در سیتوپلاسم می گردد . اگرچه زمانی علامت دهی Wntوجود دارد که لیگاند Wnt برون سلولی به گیرنده های LRP و FZD متصل شود. این امر موجبات فسفریلاسیون DVL توسط Casein Kinase-1 و غیرفعال شدن GSK3Bو عدم فسفریلاسیون
Axin و B-catenin را فراهم می آورد. B-cateninغیر فسفریله تجزیه نمی شود و در نتیجه میزان
آزاد آن در سیتوپلاسم افزایش یافته و مقداری از آن وارد هسته می شود. در فقدان B-catenin هسته ای، TCF/LEFبه عنوان سرکوبگر رونوشت برداری عمل می کند. اگرچه در حضور B-catenin
با TCF/LEF ، B-catenin تشکیل مجموعه ای را می دهند که رونوشت برداری را فعال کرده و بیان ژن های مورد هدف را موجب می گردد و در نهایت، تغییرات سرطانی در سلول را ایجادمی کند.
در انسان ژن CTNNB1که روی کروموزوم p 213 ،قرار گرفته B-cateninرا رمز دهی می کند. جهش در اگزون 3 ، واقع در قلمرو CTNNB1در پژوهش های متعددی روی سرطان تخمدان به اثبات رسیده است. هم چنین جهش بد مفهوم بر روی انتهای NH 2 قلمرو تنظیمی B-catenin کدون 32- 45
رخ داده و موجب می شود که پروتئین جهش یافته به تخریب شدن، مقاومت نشان دهد و چنان چه پیش تر اشاره شد، موجب تجمع آن در سیتوپلاسم و هسته می گردد و به طور اختصاصی در نوع اندومتریوئید
رخ می دهد .
گفتنی است که میانکنش بین APC ، Axin و B-catenin نقش اساسی برای فسفریلاسیون
B-catenin و در نهایت تجزیه آن دارد. بنابراین جهش های دیگری که می تواند به تجمع B-catenin
منجر شود، شامل جهش نامفهوم (nonsense) در ژن APC که موجب به وجود ، آمدن کدون ایست
(Stop codon) شده، جهش در ژن Axin1که موجب تولید یک پروتئین کوتاه شده و جهش تغییر قالب در Axin2 می باشد.
علائم اولیه ی سرطان تخمدان معمولا خفیف و غیر اختصاصی است. به همین دلیل تشخیص زود هنگام آن را دشوار می سازد و اکثر بیماران در هنگام تشخیص در مراحل پیشرفته بیماری یعنی انتشار به ناحیه
Peritoneal قرار دارند به همین دلیل تشخیص زودهنگام و یا تشخیص نشانگرهای زیستی یکی از هدف های اصلی پژوهش های جاری به شمار می رود .
تغییرات اپی ژنتیک در سرطان تخمدان
این تغییرات، هم به عنوان نشانگر زیستی برای تشخیص زودرس، کنترل پیشرفت بیماری و هم به مثابه
نشانگر جهت پاسخ به درمان مورد استفاده قرار می گیرند. الگوی متیله شدن به ویژه در ناحیه جزایر CPG در سلول سرطانی و طبیعی به نحو قابل توجهی متفاوت است . هیپرمتیله شدن معمولا، در جزایر CPG پروموتر ژن های سرکوبگر تومور رخ می دهد و موجب خاموشی ژن می شود .
بررسی تغییرات اپی ژنتیک شامل تغییر در الگوی متیله شدن مزایای متعددی مشتمل بر موارد زیر دارد:
-1تجزیه و تحلیل رخداد در متیله شدن، از DNA استفاده می شود که بسیار پایدارتر از RNAو پروتئین است.
-2تغییرات متیله شدن DNA به عنوان یک علامت دوسویه است. یعنی حضور آن نشان دهنده ی سلول سرطانی است؛رخدادی که در تراکم های پایین هم قابل شناسایی است.
-3 تغییرات اپی ژنتیک، معمولاً در یک ناحیه مشخص از ژن رخ می دهد، بنابراین، بررسی کامل یک ژن برای یافتن یک جهش، ضروری نیست.
-4 نشانگرهای زیستی متیله شدن در سرم، پلاسما و دیگر مایعات که از ناحیه تومور گرفته می شود، قابل تشخیص است و می تواند به عنوان یک آزمون غیر تهاجمی در نظر گرفته شود.
نشانگرهای تشخیص زودهنگام
به نظر می رسد که تغییرات در الگوی متیله شدن از جمله اولین تغییرات مولکولی در مراحل سرطانی شدن سلول است . این تغییرات در سرم، پلاسما و مایع پریتونئال بیماران سرطان تخمدان قابل تشخیص است .
دست کم یک ژن از ژن های سرکوبگر تومور در ناحیه پروموترخود دچار بیش متیله می شود. این ژن ها که شامل DAPK, CDKN2A, APC, BRCA1, RASSF1Aهستند، در سرم یا پلاسمای فرد بیمار مبتلا به سرطان تخمدان با ویژگی های 100 درصد و حساسیت 82 درصد، قابل شناسایی هستند.
نشانگرهای پیشگویی کننده
فرایند بیش متیله شد ن ژن هایی مانند 3 IGFBP- با پیشرفت بیماری و در نهایت با مرگ بیمار ارتباط دارد . زمانی که بیش متیله شدن ژن IGFBp- 3با متیله شدن ناحیه پروموتر ژن BRCA یا MLH1
و یا CDRN2A 1همراه است، خطر های پیشرفت بیماری با سه ژن بیش متیله شده، حدود 7 برابر می شود در حالی که بیش متیله شدن 28S, rDNA, 18Sبا پیشرفت کند بیماری همراه است .
کم متیله شدن در ناحیه کروموزومی معین نیز می تواند یک عامل پیشگویی کننده قوی باشد. بیماران با کم متیله شدن کم و یا فقدان آن در Chr1 Sat x یا Chr1 Sat2xبه نحو قابل ملاحظه ای پیشرفت کندتری دارند .
نشانگرهای پاسخ به درمان
رخداد متیله شدن دست کم در یکی از ژن هایی که در ترمیم DNA1 نقش دارند، مانند MGMT GSTp، و BRCA با پیشرفت پاسخ به شیمی درمانی در بیماران با درجه بالای بیماری ارتباط دارد. افزون بر این ، بیماران با بیان بالای HSU1 F- 1در مقایسه با بیمارانی که بیان پایین و یا متوسط این ژن را دارند، افزایش پاسخ به شیمی درمانی را نشان می دهند . هم چنین بیش متیله شدن ژن hMLH 1که در ترمیم باز ناجور جفت (mismatch repair DNA)دخالت دارد. در نتیجه خاموشی آن، با ایجاد مقاومت در برابر داروهای پلاتینوم که در بیماران سرطان تخمدان استفاده می شود، روبرو می گردد .
تغییرات پردازش متناوب در سرطان تخمدان
تغییرات پردازش متناوب (Alternative Splicing) از پیش ساز اولیه mRNA می تواند mRNA
های گوناگون بسازد. این مرحله تنظیمی در 70 درصد ژن ها برای افزایش تنوع پروتئوم رخ می دهد. در واقع رخداد پردازش متناوب می تواند به مثابه ی یک عامل تنظیمی بر روی ترجمه، مکان قرارگیری و پایداری mRNAتاثیر بگذارد.
در سرطان تغییرات اختصاصی در مکان های پردازش می تواند روی بیان ژن های متعددی از جمله ژن های دخیل در تکثیر سلول، متاستاز، رگ زایی، مرگ سلول تاثیر گذاشته و موجب پیشرفت سرطان شوند . بر این اساس ،پژوهش در مورد واریانت های پردازش که به نحو اختصاصی در سرطان رخ می دهد، می تواند به عنوان نشانگرهای زیستی تشخیصی و پیشگویی کننده و هم چنین هدف های درمانی جدید استفاده شود. در مطالعه ای توسط راسکو کلینک با استفاده از یک روش بیوانفورماتیک به نام اختصاری
LISA(layered and integrate systemfor splicingannotation) الگوی پردازش متناوب در میان بافت طبیعی و توموری کاملاً متفاوت گزارش شده است . در سرطان تخمدان به شکل اختصاصی 3 ژن گزارش شده است که در سطح پردازش کنترل می شوند ؛ که پروتئین مقاومت چند دارویی ABCC1 و ژن p 53 که تنظیم کننده ی MDMxاز آن جمله است، در سرطان تخمدان این سه ژن دچار تغییرات
پردازش شده اند . پژوهشگران امیدوارند که از این روش بتوانند جهت تشخیص نشانگرهای زیستی و هدف های درمانی استفاده کنند .
عوامل ایجاد سرطان تخمدان:
عامل هایی را که درایجاد این سرطان موثر هستند می توان به دو دسته کلی تقسیم کرد. یک دسته مانند نازایی، چاقی، مصرف زیادچربی های اشباع شده حیوانی و افزایش سن که موجب افزایش خطر بروز این سرطان می شوند، دسته ی دیگر ازجمله زایمان های متعدد، مصرف قرص های ضد بارداری که گفته می شود مصرف بیش از 5 سال آن، خطر ابتلا به
سرطان تخمدان را به میزان 50 درصد کاهش می دهد وبارداری است که هر بارداری خطر بروز این سرطان را به میزان 13 تا 19 درصد کاهش می دهد و اثر محافظتی بر روی این سرطان دارند.
پزشکان همیشه نمی توانند دلیل ابتلای تعدادی از زنان به بیماری سرطان تخمدان ومبتلا نشدن دسته ای دیگر از افراد را به این بیماری توضیح دهند با این حال می دانیم زنانی که عوامل خطرزای خاصی را دارند بیشتر از دیگران درمعرض خطر ابتلا به سرطان تخمدان قراردارند که این عوامل خطرزا شامل:
سابقه خانوادگی سرطان:
زنانی که مادر،دختر یا خواهران ها به سرطان تخمدان مبتلاشده اند بیشتراز دیگران درمعرض ابتلا به این بیماری قراردارند . همچنین میزان خطرابتلاسرطان تخمدان درزنانی که سابقه خانوادگی ابتلا به سرطان سینه ،رحم , روده بزرگ یا راست روده را دارند بیشتراز دیگران است . درصورتی که چندین زن درخانواده فرد به سرطان تخمدان یا سینه مبتلاشده باشند(مخصوصآدرسنین جوانی) این فرد دارای سابقه خانوادگی قوی(احتمالآزیادابتلابه سرطان) خواهد بود که باید تحت آزمایش ژنتیک قرارگیرد که تغییرات ژنی خاصی را که خطر ابتلا به سرطان تخمدان را افزایش میدهند شناسایی کنند.
سابقه شخصی ابتلابه سرطان:
بیمارانی که قبلا مبتلا به سرطان سینه ،رحم ،روده بزرگ یا راست روده بوده اند بیشتر از دیگران درمعرض خطر ابتلا به سرطان تخمدان قراردارند.
سن بیشتراز55 سال:
دربیشترموارد سرطان تخمدان درزنانی که بیشتراز55 سال دارند تشخیص داده می شود.
باردارنشدن:
زنان مسنی که هیچگاه باردارنشده اند بیشتر از دیگران درمعرض ابتلا به سرطان تخمدان قرار دارند.
هورمون درمانی مربوط به یائسگی:
بعضی از مطالعات نشان می دهند که زنانی که برای مدت10سال یا بیشتر تنها از استروژن(بدون پروژسترون)استفاده کرده اند بیشتراز دیگران درمعرض ابتلا به سرطان تخمدان قراردارند . سایرعوامل احتمالی عبارتند ازمصرف پودرتالک درنواحی تناسلی ، قرارگرفتن درمعرض پنبه نسوز ، مصرف غذاهای چرب و ابتلا به بیماری اوریون درکودکی که البته تآثیرهیچ کدام از این عوامل هنوز به اثبات نرسیده است.
علایم سرطان تخمدان
بیماری بیشتر بیماران، زمانی تشخیص داده می شود که پیشر فت کرده و درمان آن بسیار مشکل شده است ،شایع ترین سرطان های بدخیم تخمدان در زنان یائسه از نوع اپی تلیال می باشد. میانگین سنی زنان در هنگام تشخیص این نوع سرطان 51 سال است.تنها% 10 تومورها در زنان با سن کمتر از40سال و حدود 3% از آن ها در زنان با کمتر از 30 سال سن اتفاق می افتد. در حال حاضر روش تایید شده ای برای غربالگری سرطان تخمدان وجود ندارد، لذا تلاش هایی در راستای شناسایی علایم زودرس سرطان تخمدان به عمل آمده به امید آن که بتوان این سرطان را در مراحل اولیه تشخیص و درمان کرد .
اگر بتوان تشخیص بیماری در مرحله اول(stage I)را از 25 % به 75 % رساند ، مرگ
و میر ناشی از بیماری 50 % کاهش می یابد.
بیماران با سرطان تخمدان، علایمی را حداقل یک سال قبل از تشخیص مربوط به بیماری ، تجربه
می کنند . این علایم بیشتر شکمی وگوارشی می باشند. مطالعه اخیر همچنین وجود بعضی علائم لگنی، ادراری، تغییر عادت ماهانه، خونریزی های غیرطبیعی واژینال و نازائی را که قبل از تشخیص سرطان تخمدان وجود دارند را تایید می کند . این علایم بسیار شبیه به علایمی هستند که در مطالعات مختلف گذشته دیده شده است.علایم شکمی و گوارشی بیش ازهمه ذکر شده اند.
این سوال کماکان وجود دارد که کدام یک از علایم، زمانی که بیماری هنوز قابل جراحی و مداخله می باشد، وجود دارد.علایم سرطان تخمدان غالبا به عنوان علایم غیراختصاصی بیان می شوند اما شیوع این علایم در میان جمعیت عادی مورد بررسی قرار نگرفته است .نتایج مطالعات بیانگر این موضوع می باشند که اگرچه علایمی که ما مورد بررسی قرار دادیم بسیار شایع می باشند، اما شیوع بعضی از این علایم در بیماران بسیار بالاتر از افراد سالم می باشد. این یافته که عده زیادی از بیماران بعضی علایم را ماه ها قبل از تشخیص، بیماری دارند، با بسیاری مطالعات ، مطابق می باشند.
فلام در مطالعه اش که شامل تمام سنین بود بیان کرده که فقط 2% ازبیماران با سرطان تخمدان، بی علامت بوده اند.در مطالعه ال.نلسون و همکاران که بر روی گروه سنی جوان انجام شده بود. وی 152 مورد سرطان تخمدان را در طی سه سال در سوئد پیدا کرد که تنها یک مورد از آن ها هیچ علامتی نداشت.شایع ترین علامت در مطالعه آن ها درد شکم و پشت در 49 بیمار بود.این مطالعات نشان دهنده این واقعیت هستند که احتمال سرطان تخمدان درزنان جوانی که فاقد علایم می باشند،تقر یبا نا محتمل است.
مطالعات همچنین بیانگر این مو ضوع می باشند که درد غیرمعمول شکم و پشت، احساس نامعمول پری و فشار در شکم و مشکلات گوارشی به ترتیب سه علامت اصلی وشایع در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان،ماه ها قبل از تشخیص می باشند را ، تایید، می نماید.
دریکسری از مطالعات ، عده زیادی از بیماران در stage های اولیه نیز، علایمی را ماه ها قبل از تشخیص ذکر می کردند. بر خلاف یافته های ما بعضی کتاب های مرجع انکولوژی بیان می دارندکه سرطان تخمدان در مراحل اولیه ،مطالعات ، بدون علامت می باشد.
بررسی عوامل موثر در تعیین پیش آگهی سرطان تخمدان
گرچه علیرغم بهبود روش های درمانی سرطان تخمدان در دهه اخیر در دنیا، طول عمر بیماران افزایش یافته ولی درنهایت، در دراز مدت طول عمر بیماران افزایش مختصری داشته است.
یکی از دلایل عمده مرگ ومیر در این بیماران علیرغم درمان مناسب، مراجعه دیر هنگام زنان با سرطان تخمدان به ویژه تومورهای گروه اپی تلیال است . لذا باید در جهت پیشگیری از عوامل خطرساز بیماری و شناسایی علایم بالینی به بیماران ، تلاش شود تا شیوع بیماری و به دنبال آن پی آمدهای ناشی از آن کاهش یابد . به ویژه این که امروزه در طب بهداشت نوین، پیشگیری سطح اول، روش ارجح نسبت به سایر موارد است.
بررسی عوامل موثر در تعیین پیش آگهی سرطان تخمدان در جهت شناخت زودرس عود بیماری ، کمک کننده خواهد بود . گرچه در نهایت در درازمدت طول عمر بیماران تغییر چندان پیدا نمی کند، ولی به هرحال کیفیت زندگی آنها بهتر خواهد شد . مطالعات متعددی در مورد بررسی عوامل خطرساز و تعیین فاکتورهای موثر در پیش آگهی سرطان تخمدان انجام شده است . از آن جمله مطالعه انجام شده در دانشگاه بیجینگ است که نشان داده پیش آگهی بیماران با سرطان تخمدان به علت پیشرفت روش های درمانی بهتر شده است . مطالعه دیگری که در سال1998 انجام شد ، ارتباط قرص ضدحاملگی را به عنوان عامل پیشگیری کننده و سابقه فامیلی سرطان تخمدان را از عوامل خطرساز این بیماری ذکر کرد .مطالعه دیگری در سال1998در مورد عوامل موثر در تعیین پیش آگهی سرطان تخمدان انجام شد و نشان داد که افزایش سن ، اثر معکوس درپیش آگهی سرطان تخمدان دارد .
سرطان تخمدان مهمترین عامل مرگ ومیر زنان به علت سرطان های دستگاه تناسلی است . بر طبق گزارش انجمن سرطان آمریکا، سالیانه 23400مبتلای جدید به موارد سرطان تخمدان افزوده می شود و 3900مورد از مبتلایان به سرطان تخمدان در سال دچار مرگ ومیر می شوند.
از عوامل خطرساز سرطان تخمدان ، شروع زودرس قاعدگی و تاخیر دریائسگی، سابقه نازایی و مصرف داروهای محرک تخمک گذاری را می توان نام برد. مصرف قرص ضدحاملگی از عوامل محافظت کننده بیماران در مقابل سرطان تخمدان است. سابقه مثبت فامیلی سرطان ها به ویژه سرطان تخمدان ، رحم
و روده وموتاسیون ژنتیکی در بیماران با سرطان تخمدان گزارش شده است . که در این بررسی در 3/7% موارد این ارتباط وجود داشت.نظر به این که چاقی بدون ارتباط باسرطان تخمدان نیست، این مساله بررسی شد . میانگین وزن بیماران در گروه تومورهای اپی تلیال تخمدان در زیر گروه
آندومترویید بیشتر از همه بود . ولی درگروه تومورهای ژرم سل و زیر گروه آمبریونال، کمترین میزان بود. با توجه به شیوع وقوع سرطان امبریونال در سنین پائین، کمتر این بیماران منطقی به نظر می رسد. اما از نظر عوامل تعیین کننده پیش آگهی سرطان تخمدان لازم است که به این مساله توجه کنیم که سرطان تخمدان از نظر رفتار بیولوژیکی دارای طیف وسیعی است که از پیش آگهی خوب و احتمال بهبودی تا پیش آگهی مرگ بار و وخیم بیماران متفاوت است . علت این اختلاف وجود یک سری متغیرهای تعیین کننده پیش آگهی سرطان تخمدان است که از آن جمله می توان به خصوصیات بافت شناسی تومور ، میزان تمایز سلولی و مرحله بیماری اشاره کرد .تومورهای دسته اپی تلیال به ویژه گروه تومورهای با سلول روشن پیش آگهی وخیم تری دارند.
جراحی کاهش دهنده حجم سلولی ، قدم اول درمان بیماران با سرطان تخمدان است که باید تا حد امکان بافت تومورال حذف شده و مقدار بافت باقی مانده به حداقل مقدار خود برسد. مطالعات نشان داده است که در دو دهه اخیر به علت انجام بیشتر جراحی کاهش دهنده حجم سلولی و شیمی درمانی بعد از آن ، پیش آگهی بیماران با سرطان تخمدان حتی در مراحل پیشرفته بیماری نسبتا بهتر شده است. دربررسی ما جراحی کاهش دهنده حجم سلولی به ویژه در سال های آخر مطالعه در مراکز مورد بررسی، بیشتر انجام شده و از بین این مواردجراحی مطلو ب در% 54 از بیماران صورت گرفته بود . در مواردیکه شرایط طبی نامناسب برای جراحی وجود داشته و یا بیمار آسیت داشته باشد، توصیه به شیمی درمانی قبل از جراحی می شود. حجم تومور اولیه گرچه تنها عامل تعیین کننده پیش آگهی بیماران با سرطان تخمدان نیست، ولی به نظر می رسد که میزان حجم تومور باقی مانده با طول عمر بیمارنسبت معکوس داشته باشد. درمطالعات تومورهای اپی تلیال بعد از دسته ژرم سل بیشترین حجم تومور بعد از عمل را داشتند و عود هم در این گروه بیشتر از سایر تومورها بود . مساله بعدی که باید به آن اشاره کرد این است که در بررسی متون ، افزایش سن به عنوان یک عامل تعیین کننده پیش آگهی سرطان تخمدان ذکر شده است که احتمالاً به علت مراجعه بیماران در مراحل پیشرفته بیماری و همچنین همراه بودن بیماری های زمینه ای مخصوص این سنین است.
در بررسی اخیر هم ، میانگین سنی در تومورهای اپی اتلیال تخمدان در مورد عود بیماری46 ± 17/7 سال و در افراد بدون عود38±17/ 1 سال بود.
مساله بعدی که در مطالعات متعددی هم به آن اشاره شده است ، ارتباط با پیش آگهی سرطان تومورمارکر CA125تخمدان است. سطح سرمی تومورمارکر CA125قبل از عمل به عنوان یک عامل مستقل تعیین کننده پیش آگهی بیماران با سرطان تخمدان ذکر شده است . علی رغم این که میزان مارکر CA 125 با Stagingبیماری و مقادیر بافت باقی مانده بعد ازجراحی و همچنین پیش بینی پاسخ تومور به شیمی درمانی ارتباط مستقیمی دارد ، ولی نمی توان آن را یک فاکتور پیش گویی کننده ایده آل دانست و هنوز نیازمند مطالعات بیشتری در این زمینه است. در مطالعه ما اندازه گیری تومورمارکر CA 125قبل از عمل در همه بیماران انجام نشده بود . اکثر موارد در تومورهای اپی تلیال میزان این تومورمارکر بعد از جراحی به عنوان معیار اولیه در نظر گرفته شد . ولی در هر حال بین میزان عود بیماری با سطح سرمی تومورمارکر CA 125ارتباط مثبت معنی داری وجود داشت . همچنین بین محل عود و میزان این تومورمارکر هم ارتباط مثبتی وجود داشت و بیشترین میزان این تومورمارکر در موارد عود لگنی دیده شد . از موارد دیگری که درتعیین پیش آگهی سرطان تخمدان نقش دارند افزایش مقادیر ا ینترلوکین 6- , CRP و βhCG را می توان نام برد . در سال های اخیر توجه زیادی به بررسی عوامل ژنتیکی و ایمونولوژیکی مثل افزایش بیان ژن HER/ 2 و, GC-mycآناپلوئیدی تومور و افزایش فاکتور فعال کننده پلاسمینوژن شده است . همچنین به افزایش فاکتور فعال کننده شبه انسولین و bikuninجهت ارزیابی پیش آگهی ، سرطان تخمدان اشاره شده است . در نهایت می توانیم نتیجه گیری کنیم که نازایی از مهمترین عوامل خطرایجادکننده سرطان تخمدان است و همچنین موارد سرطان اپی تلیال تخمدان با افزایش سطح سرمی CA 125 در معرض عود بیشتر بیماری هستند . لذا پیگیری این افراد به فواصل کوتاه تر ودقیق تر توصیه می شود.
تشخیص سرطان تخمدان :
مهمترین نشانه سرطان تخمدان یک توده لگنی توپر ، نامنظم وچسبیده به بافت های اطراف است که به پزشک کمک می کند تا راههای تشخیصی مختلف را دربرگیرد تا به بیمارکمک کند ازجمله:
معاینه فیزیکی:
پزشک علایم عمومی مربوط به سلامت بیمار را بررسی می کند . شایدپزشک برای بررسی احتمال وجودتومورها یا هرگونه تجمع غیرعادی مایعات درناحیه شکم بااستفاده ازانگشتان خوداین ناحیه را لمس کرده وباآرامی روی آن فشارواردکند . می توان نمونه ای از مایعات راخارج کرد و این نمونه را از لحاظ دارا بودن سلولهای تخمدان مورد بررسی قرارمی گیرد.
معاینه لگنی:
پزشک ، تخمدانها و اندامهای مجاور آن را از لحاظ توده ها یا هرگونه تغییری درشکل واندازشان موردمعاینه قرارمی دهد . آزمایش پاپ بخشی از یک معاینه لگنی است اما از این آزمایش برای جمع آوری سلولهای تخمدان ونیز تشخیص سرطان استفاده نمی شود.
آزمایش خون:
درصورت لزوم ، پزشک انجام آزمایش خون را تجویز میکند . دراین آزمایش سطح چندین ماده درون خون از جمله CA-125 بررسی می شود .CA-125 ماده ای است که روی سطح سلولهای سرطانی تخمدان و بعضی بافتهای سالم یافت میشود . بالابودن سطح CA-125می تواند نشان دهنده ابتلای فرد به سرطان باشد اما به تنهایی برای تشخیص سرطان تخمدان استفاده نمی شود.
سونوگرافی:
دستگاه سونوگرافی ازامواج صوتی که توسط انسان قابل شنیدن نیستند استفاده می کند . این دستگاه ، امواج صوتی را به سمت اندامهای درون لگن می فرستد که برخورد کرده و بازتاب هایی ایجاد می کند وکامپیوتر با استفاده از بازتاب ها تصاویری را ایجاد می کند . ممکن است تومورتخمدان درون این تصاویر قابل مشاهده باشد . برای این کاربهتر است از سونوگرافی درون واژن استفاده شود.
بیوپسی(نمونه برداری):
نمونه برداری به معنای خارج کردن بافتها یا مایعات از بدن برای بررسی وجودسلولهای سرطانی درآنها است . پزشک باتوجه به نتایج آزمایش وسونوگرافی دستور برای خارج کردن بافت و مایع از لگن یاشکم بااستفاده از جراحی(بازکردن دیواره شکمی-لاپاراتومی) صادر می کند . معمولا برای تشخیص دقیق سرطان تخمدان نیاز به جراحی خواهد بود با اینکه بیشتر زنان برای تشخیص سرطان تحت لاپاراتومی قرارمی گیرند ولی برای بعضی اززنان عملی به نام لاپاراسکوپی (اندوسکوپی شکمی) استفاده می شود . پزشک لوله ای باریک وسبک (لاپاراسکوپ) را ازطریق شکافی کوچک وارد ناحیه شکم میکند گاهی از لاپاراسکوپی برای خارج کردن کیستهای خوش خیم وکوچک یاسرطان تخمدان درمراحل اولیه قراردارد نیز استفاده می شود و همچنین از لاپاراسکوپی برای تعیین میزان گسترش وانتشار سرطان هم استفاده می شود .
روش های درمان سرطان تخمدان:
درمان سرطان تخمدان بستگی به سن و وضعیت عمومی بیمار و مهمتراز همه شدت گسترش وانتشار بیماری دارد . شیوه های درمانی مختلفی وجوددارد از جمله:
درمان موضعی:
جراحی وپرتودرمانی ازدرمانهای موضعی هستند . این شیوه های درمانی ، سرطان تخمدان درون لگن راازبین می برند . درصورتی که سرطان تخمدان به دیگرنقاط منتقل شده باشدممکن است از درمان موضعی برای کنترل بیماری در نواحی خاص استفاده شود.
شیمی درمانی داخل صفاقی:
می توان داروهای شیمی درمانی را از طریق لوله های باریک به طور مستقیم درون شکم یا لگن فرستاد این داروها سلولهای سرطانی شکم یا لگن را از بین برده یا تحت کنترل قرارمی دهند.
شیمی درمانی سیستمیک(فراگیر):
هنگامی که شیمی درمانی به صورت تزریقی یاخوراکی انجام می شود،داروها وارد جریان خون شده وسرطان را درتمام بدن نابود کرده یاتحت تآثیرقرارمی دهد.
جراحی:
دراین روش ، جراح ، برشی برروی دیواره شکم ایجاد می کند به این نوع جراحی لاپاراتومی می گویند . درصورت مشاهده سرطان تخمدان جراح تمام بخشهای زیر یا بعضی از آنها را خارج می کند : هم تخمدان وهم لوله رحم (برداشتن لوله های رحم وتخمدان) ، برداشتن رحم ، امنتوم (لایه ای نازک وچربی مانند از بافت که روی روده هارا پوشانده است) ، غددلنفاوی نزدیک به محل سرطان ، نمونه هایی ازبافت لگن وشکم.
اگرسرطان منتشرشده باشد جراح تاحد ممکن بافتهای سرطان زده را خارج می کند به این عمل(کم حجم کردن) گفته می شود.اگرسرطان از نوع سرطان درجه یک باشد میزان وسعت جراحی بستگی به این دارد که فرد بخواهد باردار شود یا نه . بعضی از زنان مبتلا به سرطان تخمدان که سرطان آنها درمراحل اولیه است با مشورت پزشک خود تصمیم می گیرند که هنگام جراحی فقط یک تخمدان ، یک لوله تخمدان و امنتوم خارج شود.
شیمی درمانی:
درشیمی درمانی از داروهای ضد سرطان برای از بین بردن سلولهای سرطانی استفاده می شود . در بیش تر زنان مبتلابه سرطان تخمدان پس از جراحی از شیمی درمانی استفاده می شود . معمولا از چند دارو در شیمی درمانی استفاده می شود . داروهایی که برای سرطان تخمدان استفاده می شوند به شیوه های مختلفی قابل اعمال هستند.
به صورت وریدی: دارو از طریق لوله باریکی که درون رگ بیمار قرارگرفته است تزریق می شود.
به صورت وریدی و اعمال مستقیم به درون شکم: بعضی از زنان به طور همزمان از شیمی درمانی وریدی وشیمی درمانی داخل صفاقی می کنند.درشیمی درمانی داخل صفاقی دارو از طریق لوله نازکی که درون شکم جایگذاری شده اعمال می شود.
به صورت خوراکی: بعضی ازداروهای مورد استفاده برای سرطان تخمدان از نوع خوراکی هستند.
عوارض جانبی شیمی درمانی به نوع و مقدار داروی استفاده شده بستگی دارد.
باید اضافه کرد که داروهای شیمی درمانی می توانند به سلولهای سالمی که سرعت تقسیم زیادی دارند نیز صدمه وارد کنداز جمله:
سلولهای خون: این سلولها علاوه برمبارزه باعفونت ، به انعقاد خون کمک می کنند وحامل اکسیژن به تمام نقاط بدن هستند. اگر داروها روی سلولهای خون تآثیر بگذارند احتمال ابتلا به عفونت افزایش می یابد ، راحت تر دچار کوفتگی وخونریزی می شوید واحساس ضعف وخستگی شدید خواهیدداشت.پزشک مرتب سطح سلولهای خون بیمار را بررسی می کند با کاهش مقدارآنها داروهایی که به تولیدسلولهای جدید خون کمک می کنند تجویز می کند.
سلولهای ریشه مو : بعضی از داروها باعث ریزش مو می شوند . البته موهای شما مجددارشد خواهند کرد ولی ممکن است رنگ و بافت انها باگذشته متفاوت باشد.
سلولهای پوشاننده دستگاه گوارش : بعضی از داروها منجر به کاهش اشتها ، حالت تهوع واستفراغ ، اسهال یا به وجود امدن زخم هایی برروی لب ها یا درون دهان می شوند.
بعضی از داروهایی که برای درمان سرطان تخمدان مورداستفاده قرارمی گیرند منجر به کاهش(یاازدست دادن)شنوایی ، مشکلات کلیوی ، دردمفاصل و احساس کرختی سوزش دست و پاها می شوند. بیش تراین عوارض با پایان یافتن درمان بهبود خواهندیافت.
پرتودرمانی:
درپرتودرمانی(رادیوتراپی)ازپرتوهایی باانرژی زیادبرای از بین بردن سلولهای سرطانی استفاده می شود.دستگاه بزرگی ، پرتوراروی نقاط مورد نظرهدف گیری می کند . معمولابه ندرت ازپرتودرمانی برای درمان اولیه سرطان تخمدان استفاده می شود ولی ممکن است از این روش برای درمان درد و دیگرمشکلاتی که به دلیل بیماری به وجود آمده است استفاده شود . عوارض جانبی به مقدارپرتو وبخشی از بدن که تحت پرتو درمانی قرارگرفته اند بستگی دارد.پرتودرمانی درناحیه شکم و لگن گاهی باعث به وجود آمدن تهوع ، استفراغ ، اسهال یا مدفوع خونی می شود . همچنین در بعضی مواقع پوست شما در ناحیه ای که تحت درمان قرارگرفته است قرمز،خشک یاحساس می شود . البته این عوارض باپایان درمان به تدریج بهبودخواهندیافت.
روشهای نوین درمان:
-1 داروهای ضد رگزایی: رگزایی مرحله ای بسیار پیچیده و تنظیم شده است که موجب رشد توده توموری می گردد. رگزایی به وسیله مولکول های پیش رگزایی ١ و ضد رگزایی ٢ که حضورشان برای هموستاز ضروری است، تنظیم می شود. از بین بردن این مراحل پیچیده از جمله روش های درمانی جدید برای سرطان تخمدان است. این روش خود به دو رویکرد ، ضدرگزایی و درمان های Vascular-Disrupting تقسیم می شود.
الف)روش ضد رگزایی: در این روش گیرندهVEGF-VEGFیکی از اصلی ترین هدف ها است؛ زیرا نقش اصلی در رگ زایی و رشد تومور دارد. خانواده VEGF شامل VEGFA
،VEGFB ، VEGFC ،VEGFD،Placenta growth factor (PIGF1) ، VEGFE و PIGF 2 است. از داروی Beracizumab نیز علیه VEGFدر این بیماران استفاده شده و عدم پیشرفت بیماری مشاهده گردیده است. از دیگر داروها می توان از VEGF Trapنام برد که یک پروتئین الحاقی است که به VEGFمتصل شده و موجب غیر فعال شدن نوع B و A می شود. هم چنین AZDX 171 که یک مولکول کوچک است و اثر VEGFR 2 را مهار می کند ، در درمان به شکل موفقیت آمیز استفاده شده است.
ب( درمان های :Vascular-disrupting این دسته داروها مانند داروهای DMXAA , AS 1404 موجب از بین بردن رگ های تومورال و نیز مرگ سلول های توموری به علت ایسکمی و نکروز می شوند.
هورمون درمانی: گزارش شده که هورمون های استروئیدی مانند هورمون گنادوتروپین ، استروژن و آندروژن در تکامل زیستی سرطان تخمدان نقش دارند . به همین دلیل از داروهایی مانند تاموکسیفن که اثرات ضد استروژنی دارد ، همراه با شیمی درمانی جهت درمان استفاده می شود و یا آگونیس های GnRH نیز به کار برده می شوند. هم چنین هورمون پروژسترون اثر محافظتی بر روی سرطان تخمدان دارد.
ژن درمانی: در این روش بیشتر از ناقلان آدنوویروس جهت انتقال ژن به درون بافت مورد نظر استفاده می کنند برای نمونه در مطالعه آگورا و همکاران از Adenovirus-Mediated Calponin h1 استفاده شد که Calponin h1 جزء دسته ای از پروتئین هاست که به اکتین متصل شده و موجب پایداری فیلامنت اکتین می شود .گسترش سرطان تخمدان به ناحیه پریتونئال یکی از مهم ترین موانع بهبود پیش آگهی در این بیماران بوده و برای گذر از این مراحل، تغییرات مداوم اسکلت سلولی نه تنها درسلول توموری بلکه در سلول های پریتونئال نیز ضروری است.پژوهش های متعدد نشان داده اند که در تومورهایی که
متاستاز می دهند، 9 ژن کاهش بیان پیدا می کند که 4 ژن آن مربوط به اسکلت سلولی و اکتین است. این ژن ها شاملMyosin light and : Heavy chain kinase-α-actin Calponin h1, hمی باشد Calponin . به طور عمده درسلول ماهیچه ای صاف بیان می شود و یک پروتئین متصل شونده به اکتین است که در سازماندهی فیبر های اکتین پایدار نقش مهمی به عهده دارد. هم چنین مشاهده شده است که ارتباط نزدیکی بین تهاجم تومور و کاهش بیان Calponin h 1 وجود دارد. در این پژوهش از رده های سلولی SHIN, MCAS/as, OVAS-21/om and KOV3i.p.1 و از Nude Mouse استفاده کردند. سپس ژن CNh1-green Fluorescen Proteinرا به درون آدنوویروس وارد نموده و ADCNh 1را شکل دادند. زمانی که ADCNh1 به درون سلول پریتونئال وارد شد ، پایداری فیلامنت های اکتین و ثبات شکل سلول مشاهده گردید. همچنین ورود ADCNh 1به درون رده های سلولی موجب تشکیل فیبرهای ضخیم و دراز استرسی اکتین (actin stress fibers) و القاء شکل سلول به حالت مسطح و کشیده می گردد . از سویی دیگر موجب کاهش رشد سلول توموری و نیز کاهش ویژگی تهاجم این سلول ها می شود. افزون بر این زمانی که ADCNh 1 به درون ناحیه پریتوئن nude mouse تزریق شود ، افزایش طول مدت زنده ماندن موش ها را در پی دارد. همه این مشاهدات بر این موضوع دلالت دارد که CNh 1هم فعالیت سرطان تخمدان را کاهش می دهد و هم موجب افزایش ساز و کار دفاعی پریتوئن می شود . با این روش ، در واقع به طور موفقیت آمیز از تهاجم سرطان تخمدان جلوگیری به عمل آمده است .
در مطالعه ای دیگر فن یانگ و همکاران از ژن PNAS-4 انسانی(hPNAS- 4)جهت درمانی استفاده کردند . این ژن نقش پیش آپوپتوزی Pro-Apoptotic داشته و در پاسخ اولیه به آسیب DNA بیان می شود و نقش مهمی در نگهداری یکپارچگی و سلامت ژنوم بازی می کند . امروزه تشخیص داده اند که آپوپتوز یک پاسخ بسیار مهم به سلول های توموری است و مطالعات بسیاری ثابت کرده اند که کنترل ژن های Pro-Apoptotic به نحو موثر می تواند از رشد سرطان تخمدان در محیط های in vitro و in vivo جلوگیری کند. از سوی دیگر این ژن به عنوان یکی از هدف های ژن p 53نیز در نظر گرفته می شود .
ژن دیگری که در ژن درمانی علیه سرطان تخمدان استفاده شده است،(RhoB) Ras Homologous gene B است . Rho پروتئین ها ، یک GTPase با وزن مولکولی پایین هستند که متعلق به خانواده Ras بوده و در واکنش های متفاوت سلولی شرکت می کنند. پروتئین های Rho در تنظیم سازماندهی اسکلت سلولی و اکتین نیز دخالت دارند.
اگرچه اکثر پروتئین های Rho خاصیت سرطان زایی ، تهاجم و متاستاز دارند ، اما پژوهش های اخیر نشان داده است که RhoB خاصیت بازدارندگی تومور را دارد. برای نمونه ، بیان نا به جای RhoB در شرایط in vitro موجب جلوگیری از رشد تومور و متاستاز می شود و هم چنین بیان RhoB در رده سلول های سرطانی مانند سرطان تخمدان، ریه و پستان کاهش پیدا کرده است. بر اساس این یافته ها کاودرک و همکاران از ناقلی که قادر به همانند سازی نیست (replication-defective Ad vector) و دارای پروموترسایتومگالوویروس (CMV) است، استفاده کردند که ژن RhoBرا بیان می کرد، و سپس آن را به درون رده سلو لی IGROV-1 و OVCAR- 3وارد کردند. نتایج به دست آمده نشان داد که این ژن قویاً بر تکثیر سلول ها تاثیر گذاشته وموجب کاهش تعداد آن ها شده است . البته رده ی سلولی IGROV-1 نسبت به بیان RhoBو پدیده آپوپتوز ناشی از آن حساسیت بیشتری نشان داد، با وجود این که میزان بیان RhoBپس از ورود آدنوویروس در دو رده سلولی یکسان بود. از سوی دیگر برای اثبات این که RhoB موجب القاء آپوپتوز در سلول های سرطانی شده است ، بیان Apo 2.7که یک پروتئین میتوکندریایی است و در مراحل اولیه آپوپتوز بیان می شود ، را اندازه گرفتند. این پژوهشگران از پادتن علیه Apo2.7 استفاده کردند تا به طور مستقیم تعداد سلول هایی را که دچار آپوپتوز شده اند به وسیله فلوسیتومتری اندازه گیری کنند. این پژوهش ها نشان داد که سلول هایی که RhoB2.7 را بیان کردند ، Apo مثبت بودند. هم چنین این پژوهشگران افزایش میزان کاسپاز 3- (caspase-3)را نیز مشاهده کردند. این یافته ها ثابت می کند که RhoBموجب القاء آپوپتوز شده است. افزون بر این ها ارتباط میان RhoB و p53 نیز مورد آزمون قرار گرفت ، زیرا پیش تر گزارش شده بود که p53 از جنبه کارکردی به شبکه Rho GTPase وابسته است. آن ها وضعیت بیان و فسفریله شدن p 53را پیش و پس از بیان RhoBدر دو رده سلولی ذکر شده بررسی کردند، و در نتیجه بیان و فسفریلاسیون p 53را مشاهده نکردند. از سوی دیگر این پژوهشگران با تزریق درون پریتوئن رده سلولی OVCAR- 3 به nude mouse ،آدنو کارسینومای پیشرفته با تعداد بالایی آسیت به وجود آوردند. سپس آدنوویروس حاوی ژن RhoB را به طور مستقیم به درون آسیت ها تزریق کردند که در 75 درصد موش ها کاهش رشد تومور و در 50 درصد آن ها درمان کامل مشاهده شد. در نهایت RhoB ، در سلول های سرطان تخمدان می تواند موجبات القاء آپوپتوز در محیط آزمایشگاه و سرکوب تومور در محیط in vivo را فراهم آورد.
یکی دیگر از روش های ژن درمانی، درمان از راه خاموش سازی بیان ژن با استفاده از siRNA است . در این رابطه گروهی از پژوهشگران به سرپرستی آناستازیا ملک و همکاران ژن HMGA2را مورد هدف قرار دادند . در این پژوهش ها، این ژن تنظیمات پس از رونوشت برداری را نشان داده است که توسط ریز RNAانجام می شود HMGA2.یک پروتئین چند کاره است که متعلق به گروه با تحرک بالا(high mobility group) که فسفوپروتئین های غیرهیستونی هسته ای هستند، تعلق دارد . این پروتئین ها قادرند که به شیار کوچک DNAمتصل شوند و کارکردهای متنوعی انجام دهند. در بسیاری از واکنش های سلو لی مانند :سازماندهی کروما تین، کنترل چرخه سلولی و تمایز شرکت می کنند . افزون بر این به دلیل خاصیت اتصال به DNAاین ، پروتئین ها قادرند به شکل اختصاصی با شماری از عامل های رونوشت برداری واکنش نشان دهند. از سوی دیگر، بیان دوباره این ژن در بسیاری از سلول های سرطا نی از جمله سرطان تخمدان نشان داده شده است. در این مطالعه از رده های سلولی OAW-42 ،CAOV-3 ،A27/80 ،SKOV-3استفاده شد.
بیان HMGA 2در سلول های سرطان تخمدان بیان افزایش یافته را نشان داد، اما در سلول طبیعی تخمدان دیده نشد. از سویی دیگر این پژوهشگران از پلاسمید Psm-sh3 که یک RNAی کوچک(small hairpin RNA) را بیان می کند و برای ژن HMGA2 اختصاصی است، استفاده کرده و آن را به درون رده های سلولی ,A27/80 , OAW- 42
OVCAR-3انتقال دادند. نتایج به دست آمده، بر خاموش سازی ژن HMGA2
حدود 48 ساعت پس از ورود siRNA به درون سلول صحه نهاد. این عدم بیان توسط Western blotنیز اثبات شد. تکثیر سلول ها پس از خاموشی ژن HMGA 2کاهش پیدا کرد. و برای اثبات اثرات ضد توموری خاموشی این ژن از رده سلولی OVCAR-3استفاده شد که پیش تر اثر کاهش تکثیر سلولی را به دلیل خاموشی این ژن نشان داده بود. سپس آن را به درون بدن nude mouseتزریق کرده و موش ها پس از 2 هفته تومورهای متعدد پریتونئال را نشان دادند. در پی آن تحت درمان با دوز متفاوت siRNAقرار گرفتند. گفتنی است ، در حالی که هیچ یک از موش ها در خلال آزمایش نمردند ، تفاوت در میزان و اندازه تومورها پس از یک هفته کاملاً محسوس بود.
در پژوهشی دیگر توسط یانگ و همکاران، از ناقل آدنویروس حاوی ژن اندوستاتین ، در مراحل پیشرفته سرطان استفاده شده است که البته در این مورد از سیستم
Liposome – encapsulated Adenovirus کمک گرفته شده است. این رویکرد، سیستم ایمنی میزبان را کمتر تحریک می کند و از سویی موجب افزایش بازدهی انتقال ژن به درون سلول هدف می گردد. این انتقال، سرانجام موجب کاهش تعداد رگ های خونی و افزایش مرگ سلول های توموری می شود. این ناقل از راه درون رگی وارد بدن می شود.
در مطالعه ی فول و همکاران از روش ایمنی درمانی برای درمان سرطان تخمدان استفاده شد که موجب افزایش پاسخ ایمنی سیستمی و موضعی بر علیه سلول سرطانی می شود و می تواند همراه با درمان های مرسوم مانند شیمی درمانی برای نتیجه گیری بهتر استفاده شود . در این روش از ژن ضد سرطان که ثابت شده است یکی از فعال ترین سیتوکین ها برای القاء برای فعالیت ضد سرطانی دستگاه ایمنی است، استفاده شد . اینترلوکین 12 موجب تکثیر لنفوسیت های نوع T و سلول کشنده طبیعی و ترشح اینترفرون گاما می شود. این رخدادها از رشد تومور جلوگیری می نماید. افزون بر این فعالیت اینترلوکین 12 همراه با اینترفرون گاما اثرات قوی ضد رگ زایی دارد . استفاده از پروتئین نوترکیب IL- 12به دلیل نیمه عمر کوتاه آن اثرات قابل توجهی بر سلول های سرطانی ندارد. به همین دلیل از روش ژن درمانی که تراکم مناسب برای مدت طولانی تر در محیط تومور به وجود می آورد تا اثرات درمانی آن ظاهر شود، بهره گرفته می شود. برای ژن درمانی از یک سیستم انتقال ژن صناعی که از ماده پلی اتیلن ایمین با وزن مولکولی پایین و فعالیت آلوده سازی و سمیت پا یین باپلی اتیلن گلیکول و کلسترول جهت افزایش فعالیت آلوده سازی بدون افزایش سمیت آن، استفاده شد . این پلیمر صناعی قادر است DNAرا با استفاده از واکنش های الکترواستاتیک و شارژ منفی خود مولکول، فشرده کرده و ازحمله نوکلئازها محافظت کند و در واقع موجب افزایش اتصال DNAبه سیستم های زیستی شود. در این مطالعه از رده سلولی ID 8و موش هایی که سرطان تخمدان منتشر شده به ناحیه پریتوئن را داشتند ، استفاده کردند .
پس از تزریق IL-12به درون پریتوئن ؛ مایع آسیت از لحاظ IL- 12و (IFN-ϒ) و mVEGF 12 بررسی شد. بالاترین میزان IL-12 حدود یک روز پس از تزریق مشاهده شد و میزان آن به تدریج کاهش یافت. شایان ذکر است که برای بالا نگه داشتن سطح آن چند بار تزریق انجام گرفت. پس از تزریق ، کاهش رشد تومور و حجم آسیت ها مشاهده شد. در حالی که درگروه کنترل رشد سریع تومورها دیده شد . برای مشخص کردن تغییرات ایمنی مربوط به IL-12 بیان ژن هایی که در ، فعال کردن سیستم ایمنی دخیل هستند در مایع آسیت و ندول های توموری ، 1 روز پس از تزریق بررسی شد. همه این ژن ها نسبت به گروه کنترل یا بیان افزایش یافته و یا کاهش یافته داشتند. چنان چه می دانیم VGEF ، در تشکیل آسیت ها و رشد آن ها نقش کلیدی دارد. در این پژوهش بیان IL- 12موجب بازدارندگی پروتئین VGEFشده و در نتیجه از رشد آسیت ها جلوگیری به عمل می آید . گفتنی است که به دلیل ماهیت چند عاملی پدیده سرطان ، طبیعتاً درمان منحصر به این شیوه نیست. در واقع استفاده از این روش همراه با شیمی درمانی بسیار موثر می باشد.
گفتنی است در مبحث ژن درمانی یکی از مسائل مهم ، طراحی ناقل هایی است که بتوانند وارد شمار بیشتری ازسلول ها شده و ژن مورد نظر را بیان کنند . اتصال آدنوویروس به سطح سلول هم به گیرنده (coxsackie) آدنوویروسی و هم به وارد شدن به واکنش اینتگرین رده avb و 5 avb3بستگی دارد. کاهش در تعداد پروتئین های غشاء موجب مقاومت به ورود ناقل های آدنوویروسی می شود و این رخداد می تواند انتقال آدنوویروس به درون سلول و
سرانجام انتقال ژن را محدود کند. شایان تاکید است که برای عبور از چالش ها، شناسایی دقیق عامل های ژنتیکی و اپی ژنتیکی سلول توموری مورد هدف، مانند گیرنده های سطح
سلول که ورود آدنوویروس ها را کنترل می کنند ، بسیار ضروری است، تا بتوان انواع متفاوتی از ناقل ها را که هر کدام ویژه ی یک نوع سلول توموری بوده و بالاترین تاثیر را داشته
باشد، طراحی کرد.
منابع
1)Bernheim . A," Cytogenomics of cancers: From chromosome to sequence",siencedirect, Review,pp 309-322,2010.
2)Micci. F, Haugom. L , Ahlquist. T,et al," Genomic aberrations in borderline ovarian tumors"Journal of translasion medinine,pp1-9,2010
.
3)Caserta. D, Benkhalifa. M, Baldi. M,et al," Genome profiling of ovarian adenocarcinomas using pangenomic BACs microarray comparative genomic hybridization",Molecular Cytogenetics,biomed center,pp1-10,2008
4)Bayani .J, Paderova. J, Murphy .J,et al,"distant patterns of structural and numerical chroromosomal instability characterize sporadic ovarian cancer ,neoplasia, Volume 10, Number 10, pp. 1057-1065,2008.
5)Walsh. T, Casadei.S,. Lee. Ming K,et al," Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively
parallel sequencing",PNAS, vol. 108, no. 44,pp18032-18037,2011
6)J McBride.D, Etemadmoghadam. D, L Cooke. S,et al," Tandem duplication of chromosomal segments is common in ovarian and breast cancer genomes",UKPMC Funders Group, 227(4): 446-455,2012.
7)Gallion HH, Pieretti M, DePriest PD, van Nagell JR Jr," The molecular basis of ovarian cancer", PubMed – indexed for MEDLINE,review ,1395
8) Min KW, Moon YS, Cho CH, Kim HT," A novel der(16)t(3;16)(p25;q24) in a patient with ovarian cancer", PubMed – indexed for MEDLINE,2012.
9) Pejovic T," Genetic changes in ovarian cancer", PubMed – indexed for MEDLINE,1995
10) Lalwani N, Prasad SR, Vikram R, Shanbhogue AK, Huettner PC, Fasih N," Histologic, molecular, and cytogenetic features of ovarian cancers: implications for diagnosis and treatment" RSNA, 2011
7)بهتاش نادره, فخر جهانی فرهاد," علایم زودرس سرطان تخمدان در زنان جوان؛ مطالعه مورد- شاهدی در بخش انکولوژی زنان بیمارستان امام خمینی، 1377 تا 1384,, مجله علمی سازمان نظام پزشکی جمهوری اسلامی ایران، , دوره 24 ، شماره3, 256-250 ,1385.
8)یوسفی. زهرا , همتایی. فاطمه ," بررسی عوامل خطرساز و عوامل موثردرتعیین پیش آگهی سرطان تخمدان",مجله علمی سازمان نظام پزشکی جمهوری اسلامی ایران، , دوره 24 ، شماره3, 288-279, 1385.
9)نوری دلویی محمدرضا,رشوند .زهرا," ژنتیک مولکولیو ژن درمانیدر سرطان تخمدان" افق دانش فصلنامه دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی گناباد , (دوره ی 16 ,شماره ی3,صفحه ی 20-5 , 1389.
10)واسعی محمد,متین سودابه,علوی سید محمد هاشم ,"بررسی علائم بالینی و ریسک ابتلا به سرطان تخمدان در بیماران مراجعه کننده به بیمارستان شهید اکبر آبادی و حضرت رسول (ص ) تهران ,شماره ی 2,صفحه 117-112, 1389.
11) تامسون,"ژنتیک پزشکی",ترجمه ی محمد غفاری ,مجید زکی ولایه جبیی بانظارت دکتر محمد کرامتی پور ,ویرایش هفتم ,انتشارات برای فردا,1389
http://www.ncii.ir/
http://fa.wikipedia.org/wiki/
http://doktor.blogsky.com/1387/11/24/post_15/
39