مبانی نظری سرطان پستان،ساختمان پستان، پاتوفیزیولوژی سرطان پستان

شناخت ساختمان پستان:
پستان عضوی است که از غدد تولید کننده شیر و مجاری شیر تشکیل شده است بافت پستان شامل غدد خاصی به نام لوبول است واطراف این غدد و مجاری را بافت چربی وبافت نگهدارنده در بر گرفته اند که تعداد آن ها 20-15عدد است هر لوب شامل تعداد زیادی غدد کوچک تر به شکل خوشه ایی است که وظیفه تولید شیر دارند(عطایی, 1390).
هر پستان شامل9-6سیستم مجرایی مستقل است که از نوک پستان (nipple) تا ماهیچه پکتورال امتداد دارد شیر در لوبول ها ساخته می شود و این مجاری شیری, شیر تولید شده در داخل هر لوب را جمع آوری کرده و مستقیما از هر لوب به نوک پستان می ریزد. پستان ها هم چنین دارای رگ های خونی ولنفی هستند و اکثر رگ های لنفی در پستان به گره های لنفی زیر بغل منتهی می شوند و گاهی نیز به غدد لنفی زیر بغل منتهی می شوند سلول های سرطان ممکن است وارد رگ های لنفی شده وبه گره های لنفی منتشر شوند(عطایی,1390).
1)دیواره قفسه سینه 2 ) ماهیچه پکتورالیس 3) لوبول ها 4) نوک پستان 5)هاله 6)مجرای شیر 7)بافت چربی 8)پوست

شکل1:بافت نرمال پستان
-سیستم لنفاوی در پستان:
برای اولین بار یک پزشک هلندی به نام camper سیستم لنفاوی را به همراه غدد لنفاوی در سال 1770 شناسایی کردسیستم لنفاوی یکی از اصلی ترین راه های گسترش سرطان پستان است سیستم لنفاوی شامل گره های کوچک است که لوبیایی شکل اند و از گروه های سیستم ایمنی بدن هستند و از طریق رگ های لنفاوی اتصال پیدا می کنند عروق لنفاوی شبیه ورید های کوچکی هستند که مایع شفافی به نام غدد لنفاوی را در اطراف پستان حمل می کنند سلول های لنفاوی پستان می توانند وارد عروق لنفاوی شوند و در رگ های لنفاوی شروع به رشد کنند بیشتر عروق لنفاوی توسط غدد لنفاوی(گره لنفاوی) زیر بغلی رهبری می شوند و اگر سلول های سرطان به گره لنفاوی برسند باعث حفظ رشد می شوند که آن ها علت متورم شدن گره ها می باشند ودر این صورت نیاز به تشخیص پزشک است که آیا سرطان در غدد لنفاوی نفوذ کرده و در جریان خون رفت وآمد می کند که در این صورت باعث ایجاد سرطان در بافت های دیگر می شود (تانیس وهمکاران ,2003 1).
-توده های پستانی:
تود ه های پستان یکی از شایع ترین تغییرات غیر طبیعی این عضو است و به نسبت زیادی در زنان دیده می شود( قاسم زاده, 1387).
توده پستان به دو دسته تقسیم می شوند
-تود های خوش خیم :
تود ه های پستانی در زنان زیر 40 سال در بیشتر مواقع خوش خیم است و نیاز به هیچ گونه اقدامات درمانی
ندارد تغییرات فیزیولوژیک هورمونی در بافت غدد پستان در زنان جوان عامل ایجاد کننده این تود ه ها می

باشد فیبرو آدنوم ,فیبروکیستیک ونکروز چربی ویا کیست های مادر زادی می توانند در خانم های جوان ایجاد توده کنند.
-کیست:کیست ها حاوی مایع هستند که از اتساع بخشی از بافت غددی پستان به وجود می آیند
-فیبروکیستیک:پستان دارای کیست هایی است که توسط نسوج سفت احاطه شده این ضایعات ممکن است دردناک یاحالت غده غده باشد.
-فیبروآدنوم:توده متحرک بدون درد مدور با قوام پلاستیکی یاغضروفی است معمولا در سنین پایین تر شایع تر است معمولا منفرد است ولی گاهی می تواند متعدد هم باشد .
-نکروز چربی :نکروز چربی در پستان از تغییرات بافت چربی به دنبال ضربه به پستان ایجاد می شوند( قاسم زاده, 1387).
-توده های بدخیم:
بدخیمی های پستانی نیز درصد کمی از توده های پستانی از جمعیت زنان جوان را تشکیل می دهند که تشخیص به موقع آن میزان مرگ ومیر را به طور قابل توجهی کاهش می دهد .
تومور های بدخیم به 2 گروه مهاجم و غیر مهاجم تقسیم می شوند :
-کارسینوم غیر مهاجم
شامل کارسینوم لوبولی درجا وکارسینوم مجرایی درجا می باشد.
الف) کارسینوم مجرایی درجا:که توسط غشای پایه محدود شده و به استروما و فضای لنفاوی و عروقی تهاجم نمی یابد که دارای پیش آگهی زیاد است .
ب )کارسینوم لوبولی درجا:که بر خلاف کارسینوم مجرایی درجا نمای یکنواختی دارد و ایجاد توده نمیکند .
-کارسینوم مهاجم
الف )کارسینوم مهاجم مجرا: شایع ترین نوع سرطان است و این تومور توده سفت وقابل لمس ایجاد می کند .
ب )کارسینوم لوبولی مهاجم:از سلول های مشابه کارسینوم مجرا تشکیل شده معمولا چند مرکزی ودو طرفه بوده و کمتر از 20% سرطان ها را شامل می شود .
ج )کارسینوم مدولاری:2%از سرطان پستان را شامل می شود .
د)کارسینوم التهابی:یک پستان بزرگ شده ومتورم و غالبا بدون یک توده قابل لمس است ودارای یک پیش آگهی بسیار بد است.
ذ)کارسینوم کلوئید: یک کارسینوم نادر است و از نظر ماکروسکوپی نرم و ژلاتینی است و اکثرا رسپتور های هورمونی ایجاد می کند.
ر)کارسینو م توبولی: به ندرت به شکل توده قابل لمس تظاهر میابد متاستاز به غدد لنفاوی نادر بوده وپیش آگهی عالی دارد( قاسم زاده, 1387).

شکل2:مقایسه مجاری سالم و مبتلا به سرطان غیر تهاجمی و مبتلا به سرطان تهاجمی
-ریسک فاکتورهای موثر در ایجاد سرطان پستان:
-سابقه فامیلی :
سابقه فامیلی یکی ازفاکتورهای مهم سرطان پستان می باشد. بررسی های اپیدمیولوژیک متعددی نشان داده است که سابقه فامیلی اهمیت زیادی درپیش بینی بروز این سرطان دارد. به طوری که چنانچه یک فامیل درجه1مثل خواهر ،مادرویادختر سرطان پستان داشته باشد خطر بروز دو برابرافزایش می یابد و دو فامیل درجه1خطربروز را پنج برابر میکند. اگر فامیل درجه2مثل خاله، مادربزرگ ونوه وفامیل درجه3مثل دخترخاله نیزمبتلا باشند خطر بروز درشخص افزایش می یابد. به هرحال،هرچه نسبت فامیلی نزدیکتر باشد،سن افرادمبتلا کمتروتعداد افراد مبتلا درفامیل بیشتر باشد ،خطر بروز سرطان پستان بیشتر می شود نکته مهم دیگر بروز سرطان پستان دوطرفه درافراد فامیل وهمچنین سرطان پستان درمردان فامیل از ریسک فاکتورهای مهم می
باشند(دی بردرتون و همکاران,2001 1).
-سن:
خطر ابتلا به سرطان سینه با افزایش سن افزایش میابد به عنوان مثال خطر ابتلا به این بیماری بعد از 40-50سالگی افزایش میابد .تحقیقات در کشورما حدود 10-15سال کمتر از سایر کشور هاست( عنصری و همکاران ,1390).
-سن اولین قاعدگی:
دخترانی که اولین ماهیانه آن ها قبل از سن 12سالگی است نسبت به آنان که قاعدگی دیرتری دارند درمعرض خطر بیشتری هستند زیرا هورمون استروژن بعد از بلوغ در خون دختران افزایش می یابد هرچه تعداد سال هایی که زن عادت ماهانه می شود بیشتر باشد او به مدت طولانی در معرض این هورمون قرار می گیرد و امکان ارتباط با این نوع سرطان بیشتر است(بوراس و همکاران ,1994).

-سن شروع یائسگی:
زنانی که سن یائسگی آنها نسبت به میانگین جامعه نسبت به زنانی که زودتر یائسه می شوند در معرض خطر بیشتری قرار می گیرندهرچه سن یائسگی بیشتر باشد بافت سینه بیشتر در معرض این هورمون ها قرار می گیردو خطر ابتلا به سرطان افزایش میابد.
سن اولین زایمان:
زنانی که اولین زایمان آن ها بعد از 30سالگی بوده نسبت به زنانی که در سنین پایین تر زایمان داشته اند در معرض خطر بیشتری هستند.
مدت زمان شیردهی:
خطر ابتلا به سرطان سینه در زنان با افزایش مدت شیر دهی کاهش می یابد خطر ابتلا در زنانی که به مدت 12ماه به کودکان خود شیر داده اند نسبت به کسانی که مدت شیر دهی کمتر از 6 ماه دارند 28% کاهش داشته این میزان در زنانی که مدت شیر دهی 13-24 ماه داشته اند 40 درصد کاهش خطر دارند.
سقط جنین:
از آن جایی که سقط جنین موجب قطع چرخه طبیعی هورمون های دوران بارداری می شود لذا خطر ابتلا به سرطان پستان را افزایش می دهد ( عنصری و همکاران, 1390).
– استفاده از قرص های ضد بارداری :
یکی از عوامل تاثیرگذار در ابتلا به سرطان سینه قرص های ضد بارداری شناخته شده اند چون که ترکیبات اصلی قرص های ضد بارداری هورمون های استروژن و پروژسترون است و بر روی هورمون ها تاثیر مستقیم
گذاشته و خطر ابتلا به سرطان را افزایش می دهد .
اضافه وزن:
از آن جایی که سلول های چربی استروژن آزاد می کند خانم هایی که بعد از دوران نوجوانی10-15کیلوگرم وزن اضافه می کنند خطر ابتلا به این نوع سرطان بیشتر است .
استفاده از درمان های جایگزین با هورمون :
این درمان عبارت است از مصرف استروژن به تنهایی یا استروژن به همراه پروژسترون به صورت قرص,تزریق یا اشکال دیگر هورمون ها ترکیب شیمیایی هستند که بر فعالیت سلول ها یا اندام ها خاص اثر می گذارد استروژن وپروژسترون نیز نقش مهمی درزندگی بانوان دارند بدین صورت که باعث تنظیم عادت ماهانه و رشد بافت سینه می شوند این هورمون ها توسط تخمدان تولید می شوند اما ممکن است در آزمایشگاه از حیوانات وسایر گیاهان نیز به دست آیند جایگزینی هورمون با افزاش خطری متوسط برای سرطان همراه است .
مصرف ویتامین:
مصرف ویتامین ها به صورت تکی می تواند اثر محافظتی داشته باشد ویتامینA,D,Eاسید فولیکو سلنیوم نیز درکاهش خطر ابتلابه سرطان نقش دارد( عنصری و همکاران , 1390).
-تاثیرمتقابل ژنتیک وزیست شناسی سرطان پستان:
سرطان یک بیماری ژنتیکی است که نباید با یک بیماری ارثی اشتباه گرفته شود این دو مفهوم عمیقا با هم تفاوت دارند بیماری های ارثی بیماری هایی هستند که از والدین به فرزندان ازطریق به ارث رسیدن یک ژن معیوب منتقل می شود اگرچه در موارد نادری سرطان نیز به ارث می رسد مانند (رتینوبلاستوما که یک توده ی بدخیم در چشم کودکان است)ولی این یک استثنا برای قانون کلی عدم توارثی بودن سرطان است و اغلب سرطان ها ارثی نیستند هرچند در برخی سرطان ها مثل سرطان پستان ممکن است یک جز توارثی برای ابتلا به این بیماری وجود داشته باشد بنابراین همه سرطان ها منجمله سرطان پستان منشا ژنتیکی دارند یعنی در اثر عملکرد غیر طبیعی ژن ها به وجود می آید در هر سلول انسان در حدود 35000 ژن وجود دارد جهش در یک ژن باعث ایجاد سرطان نمی شود بلکه سرطان وقتی به وجود می آید که جهش در ژن های کلیدی رخ دهد ژن های کلیدی به 3دسته تقسیم می شوند(میرمالک و همکاران, 1388).
1)پروانکوژن ها: که مسئول پیشبرد رشد وتقسیم سلولی هستند.
2)ژن های سرکوب کننده تومور:که مهار کننده رشد سلولی هستندو عملکرد طبیعی این ژن ها سلول را از تقسیم شدن باز می دارد.
3)ژن های ترمیم کننده DNA:که مسئول ترمیم آسیب های وارده به ساختمان ژنتیکی سلول هستند
پرو انکوژن هاو انکوژن ها:
پروانکوژن هاژن های طبیعی هستند که دستور حرکت را در کنترل تقسیمات سلولی صادر می کنند اگر پروانکوژنی دچار تغییر در ماده ژنتیکی خود شود به انکوژن تبدیل می شود که سلول را وادار به تقسیم و تکثیر مکرر و خارج ازکنترل می نماید از شناخته ترین پروانکوژن ها می توان به cyclinD,c-Myc,her2/neuاشاره کرد(میرمالک و همکاران, 1388).
ژن های سرکوب کننده تومورو ژن ترمیم کنندهDNA:
در مقابل ژن هایی که فرمان حرکت را صادر می کنند ژن هایی در سلول وجود دارد که فرمان ایست را می دهند اگر سلولی دچار جهش در ژ ن سرکوب کننده خود شود توانایی توقف را از دست می دهد توقف برای سلول الزامی است چرا که توقف در رشد و تکثیربه سلول اجازه می دهد که هرگونه آسیب به DNA را کشف کند و این ترمیم باید قبل از ورود سلول به مرحله بعدی تکثیر سلولی انجام شود تا از ورود سلول های بیمار به مرحله بعدی رشد پیشگیری شود در غیر این صورت DNA ناسالم کپی شده و 2 سلول دختری بیمار را پدید می آورد واین پدیده به صورت یک جهش دائمی در تولید سلول های جدید تداوم میابد بنابراین از عملکرد های مهم ژن سرکوب کننده تومور حفظ سلامتی DNA است یک نمونه بارز از ژن های سرکوب کننده تومورژن P53 است که شایع ترین تغییر ژنتیکی یافت شده در سلول های سرطان پستان می باشد آسیب به ژن در اکثر موارد به صورت اکتسابی در طول زندگی فرد رخ می دهد ولی در موارد نادری در حدود 1%موارد سرطان های تک گیر پستان (Spordic Breast Cancer)را شامل می شود ژن جهش یافته از پدر ومادر به فرزندان به ارث می رسد که باعث ایجاد سندرمی به نام li-frameni می شود که استعداد مبتلا شدن به سرطان منجمله سرطان پستان را از سنین پایین تر خواهد داشت والبته این پدیده نادر است و حدود 100خانواده با این جهش ژنی و سندرم متعاقب شناسایی شده اند از دیگر ژن های سرکوب کرده ATM که باعث ابتلا به اتاکسی تلانژکتازی و سرطان پستان می شود هم چنین می توان به Cystatin,ARHIاشاره نمود که هر دو از رشته ی ژن سرکوب کننده تومور هستند وجود آن ها در سرطان پستان پیش آگهی ضعیف و طول عمر کوتاه تری را برای بیمار رقم می زند(میرمالک و همکاران, 1388).
BRCA1,BRCA2
BRCA1 در سال 1990برروی کروموزوم 17(17q 21)شناسایی شد وژن BRCA2 در سال 1994 بر روی کروموزوم13(13q 12-13) تعیین شد جهش های زیادی در الل نرمال BRCA1 وجود دارد به طوری که حدود500 گونه توالی BRCA1 شناسایی شده و این وضعیت برای BRCA2 نیز صدق می کند این جهش ها چهارچوب رونویسی این دو ژن را تغییر داده ودر نتیجه پروتیئن های حاصله عملکرد طبیعی ندارند BRCA1,BRCA2در10-5درصد کل سرطان پستان گزارش شده جهش در ژن BRCA1 در 40%موارد سرطان پستا ن خانوادگی و جهش در ژن BRCA2در 30%این نوع از سرطان ها دیده می شود جهش در ژن های BRCA2 در سرطان مردان بیشتر از BRCA1 دیده می شود حامیلن ژن های جهش یافته BRCA1 حتی اگر در مراحل اولیه تشخیص داده شوند. عاقبت وخیم تری نسبت به حاملین ژن BRCA2 دارند که احتمالا دلیل تفاوت های اصلی در ساختار توده پستانی در این گروه است که تحت تاثیر این 2 ژن متفاوت تغییر پیدا کرده اند به طوری که سرطان پستان در حاملین BRCA1 اغلب گرفتاری غدد لنفاوی زیر بغلی درمراحل اولیه ,وضعیت منفی گیرنده استروژنی (ER-)و پروژسترونی (PR-) را همراه دارد BRCA1,BRCA2از ژن های ترمیم کننده DNA به شمار می روند(میرمالک وهمکاران, 1388; دوسو,2005 1).
ارتباط نماهای بافتی آسیب شناختی با بیولوژی سرطان پستان:
نماهای بافتی-آسیب شناختی(Histopatologic) سرطان پستان مثل اندازه تومور – درجه تمایز ووضعیت غدد لنفاوی زیر بغل منعکس کننده خصوصیات زیستی سرطان پستان و هم چنین طول مدت بیماری می باشد اخیرا دلایلی ارائه شده که نشان می دهد خصوصیات زیست شتاختی سرطان پستان در سلول های اولیه به نام سلول های بنیادی (stem cell) تعیین می شود و همین خصوصیات است که سیر بالینی بیماری را تعیین خواهد کرد . ازبین خصوصیات بافتی آسیب شناختی اندازهتومورووضعیت غدد لنفاوی علاوه بر زیر ساخت های زیستی،تحت تاثیر مدت بیماری نیز قرار می گیرد ولی درجه تمایز توده فقط تحت تاثیر خصوصیات زیست شناختی تومور تعیین می شود بدین معنا که درجه تمایز مستقیماً با خصوصیات زیست شناختی تومور ارتباط دارد حتی ژن های خاصی که مسئول تکثیر و پیشبرد چرخه سلولی درسرطان پستان هستند بین تومور با درجه ی تمایز بالا(Hig grade) ودرجه تمایز پایین (low grad) به طرز متفاوتی تظاهر پیدا می کنند. قسمت اعظم این ژن هادرتومورهای بادرجه تمایز بالا دچارفعالیت بیش ازحد( (Over Expression می شوند که باعث سرعت رشد بیشتری در این نوع تومورهای می شوند این تفاوت های ژنتیکی هم چنین در بدخیم ترین نوع سرطان پستان یعنی سرطان التهابی پستان (Inflamatory Breast Cancer) نیز گزارش شده است. به نظر می رسد رفتار زیستی متفاوت این نوع سرطان پستان با سایر انواع آن به علت نوع خاصی از ژن هائی است که در سرطان التهابی پستان دچار فعالیت بیش از حد می شوند و خصوصیات تهاجم بیشتر و پیش آگهی ضعیف تر را برای این بیماران رقم می زنند. (دوسو,2005).
پاتوفیزیولوژی سرطان پستان:
سرطان پستان شبیه سایر سرطان ها از بر هم کنش بین محیط و یک ژن معیوب بوجود می آید. سلول های نرمال به هر تعدادی که مورد نیاز باشد تقسیم می شوند و سپس متوقف می شوند. آن ها سپس به سلولهای دیگر متصل شده و در جای خود درون بافت مستقر می شوند. سلول ها زمانی سرطانی می شوند که موتاسیون توانایی آن ها را در توقف تقسیم از بین ببرد، این چنین سلول ها قادر به اتصال به سایر سلول ها نیستند و نمی توانند در جایی که

به آن تعلق دارند تثبیت شوند. سلول های نرمال وقتی که دیگر مورد نیاز نباشند محکوم به خودکشی (آپوپتوزیس) می شوند تا آن زمان این سلول ها بوسیله چندین پروتئین و چند مسیر از مرگ محافظت می شوند.یکی از این مسیر ها، مسیرPI3K/AKTو مسیر دیگر RAS/ MEK/ ERKمی باشد. گاهی بعضی از ژن های دخیل در این مسیر های حفاظتی به گونه ای دچار جهش می شوند که آنها را به ژن هایی دائمی و پایدار تبدیل می کند. چنین سلولی دیگر قادر نیست در زمانی که دیگر مورد نیاز نیست تن به خودکشی دهد. این نوع جهش ها همراه با سایر جهش ها سبب ایجاد سرطان می شود .در حالت طبیعی پروتئین PTEN مسیرPI3K/AKT راهنگامی که سلول برای خودکشی آماده است خاموش می کنددر بعضی از سرطان های پستان ژن پروتئین PTENجهش می یابد، بنابراین مسیر PI3K/AKTدر وضعیت فعال باقی می ماند، بنابراین سلول های سرطانی قادر به خودکشی نخواهند بود و نامیرا می شوند تجربیات نشان می دهند که جهش هایی که می توانند منجر به سرطان پستان شوند با قرارگیری در معرض مقادیر بالای استروژن مرتبط هستند نقص در سیستم ایمنی نظارتی که به طور طبیعی سلول های بدخیم را در طول زندگی یک فرد از بین می بردونیز سیگنالینگ غیر طبیعی فاکتور های رشد در بر هم کنش میان سلول های استرومایی و سلول های اپی تلیالی می تواند رشد سلولهای بد خیم را تسهیل کند(نویله وهمکاران,2001 1).
-ارتباط زیست شناسی با خصوصیات متاستازی سرطان پستان :
برای متاستازدادن یک سرطان،سلول هابایدازغشای پایه عبورکنندوواردسیستم گردش خون یا لنف شوند،ژن های
مخصوصی وجود دارندکه فرمان تولید پروتئین ها ی چسبنده را صادر می کنند ، اگر این ژن ها جهش پیداکنندونتوانند عملکرد طبیعی خودرا ارائه دهند،پروتئین هایی تولید می شوند که کارآیی خوبی نخواهند داشت
بنابراین سلول ها چسبندگی طبیعی خود به همدیگرو به غشای پایه را از دست می دهند درنتیجه از مرزهای
طبیعی خود خارج میشوند . محققین نشان داده اند که عملکرد طبیعی این ملکول های چسبنده در تومورها یپیشرفته به طور پیشرونده ای کاهش می یابد و یکی ازخطرناک ترین مراحل تکامل یک سرطان یعنی متاستازرارقم میزند . برداشتن یک توده سرطانی قبل از اینکه وارد این مرحله مهلک شود،میزان مرگ و میر بیماران را به میزان قابل توجهی کاهش خواهد داد. دو نوع ازشناخته شده ترین این پروتئین های چسبنده

Cadherinو Integrin هستند که موضوع بسیاری ازتحقیقات زیستی درمورد سرطان پستان رابه خوداختصاص داده اند سلول های سرطان پستان از نظر توانایی متاستاز ،قدرت های متفاوتی دارند ،سلول های سرطانی از محل تومور جدا میشوند و به بافت های ثانویه می رسند .ولی این سلول ها فقط درصورتی می توانند دراین بافت ها جایگزین شوند و رشد و تکثیر پیدا کنند که توانایی های خاصی از جمله توانائی تولید عروق جدید را داشته باشند. مکانیسم متاستاز پیچیده است وتوالی آن برحسب بافت مورد هدف با هم تفاوت می کند مثلاً استخوان ها یکی ازشایع ترین مکان های متاستاز سرطان پستان است به طوری که تا75 %بیماران مبتلا به سرطان پستان که دچار بیماری متاستاتیک می شوند درگیری استخوانی دارند(میرمالک و همکاران,1388).

-ویتامینD:
ویتامین D اولین باردرسال 1919 توسط SirEdward Mellanby شناخته شد. وی متوجه شد روغن کبد نوعی ماهی(cod) دارای خواص آنتی راشیتیک است. او ماده موثر موجود دراین روغن را ویتامین Dنامید (سدریک وهمکاران, 12007;موبایین ,22007).ویتامین D هورمون پروستروئیدی است با فعالیت ضد تکثیری و در پیشگیری وقوع سرطان و مرگ و میر در اثر آن ، به واسطه ی مناطق جغرافیایی در بسیاری از تحقیقات اکولوژیکی، رابطه ی مثبتی با موقعیت جغرافیایی داشته و تصور می شود ویتامینD به طور درونزا در مجاورت پوست با پرتو اشعه ی ماورای بنفش تولید شدو از جذب فراورده های حیوانی ( مخصوصا ماهی های پرچرب)
، مواد غذایی ( مخصوصا شیر و اشکال مختلف صبحانه) و مکمل های رژیم غذایی؛ قابل تهیه است( روبین وهمکاران,2007 3).
-فیزیولوژی ویتامین :Dمواد متشکله ی جدید ویتامین D از مجاورت با نور خورشید ( D3 ) یا ) D2یا D3) ساخته و تولید می شوندمجاورت پوست در معرض ماورای بنفش خورشیدی B ( طول موج 290 تا 315 نانومتر ) منجر به تغییر و تبدیل 7-دی هیدروکلسترول به پیش ویتامین D3 می شود که آن گاه به

ویتامین D3 محافظ هورمونی D(OH) 25 در کبد تبدیل می شود بدن ما نیاز به مقدار برابر و متعادل روزانه
سه هزار تا چهارهزار IU ویتامین D دارد تا حجم ویتامین Dتعریف شده بر اساس سلامت استخوان تحت
عنوان 30 نانوگرم بر میلی لیتر D(OH) 25 را ثابت نگه دارد. مجاورت کلی بدن در برابر نور خورشید که منجربه تورم و قرمزی بسیار اندک می شود برای تولید ده هزار IUویتامینD کافی است. مجاورت خیلی زیاد در برابر نور خورشید منجر به کاهش ارتباط اجزاء ساختاری ویتامین D3و پیش ویتامین D3 در ترکیبات غیرفعال و در نتیجه پیش گیری از مسمومیت ویتامین D می شود.D(OH)25از طریق هیدروکسیلاز آلفا یک کلیوی که تحت کنترل هورمون پاراتیروئید (PTH) می باشد تبدیل به هورمون1,25(OH)2 D3 به سبک غدد درون ریز جریان دارد تا جذب کلسیم روده را افزایش داده و تعادل همسان استخوان را سر و سامان بخشد.1,25(OH)2 D3با دریافت کننده ی ویتامین D آن در روده ی کوچک ، فعل و انفعالات صورت می دهد تا موازنه مجرای کلسیم مخاطی ، پروتئین پیوندی کلسیم و سایر انواع پروتئین ها را افزایش داده تا انتقال کلسیم را از مجرای لوله ای شکل روده به جریان خون ارتقاء بخشد.از آنجا که1,25 (OH)2 D3 درجریان خون تنها نیمه عمری معادل 4 ساعت دارد، برای سنجش مقادیرسرمی ویتامین D مورد استفاده قرار نمی گیرد. بنابراین D( 25(OH موجود در جریان خون که داراى نیمه عمرى معادل 3 هفته و نیز مستقل از اثر سایر هورمون های تنظیم کننده ویتامین D است، به عنوان بهترین شاخص کل اندوخته ویتامین D بدن در نظر گرفته می شود. تنها درکمبود شدید VitD( 25(OH وقتی که زیر لایه کاملا تخلیه شود، 1,25 (OH)2 D3 کاهش می یابد. چاقی، پوست های تیره ناشی از پیگمانتاسیون، نقاب زدن، فقدان یا محدودیت تماس با نور خورشید و افزایش سن از جمله ریسک فاکتورهای کمبود ویتامینD در سطح جهانی می باشد. فعالیت α-1-هیدروکسیلازدررژیم های حاوی مقادیرپایین ویتامین D، کلسیم وفسفرافزایش می یابد وتحت تاثیر PTHنیزمی باشد. درگذشته به مقادیر کمتراز ng/ml20از D (25(OHدرسرم کمبود ویتامین D اطلاق می شد درصورتی که به نظرمی رسید احتمالا مقادیر بالاتری از D ( 25(OH برای مناسب ترین عملکرد ماهیچه ای – اسکلتی ودیگرپیامدهای مطلوب برای سلامتی بدن، به عنوان مثال جلوگیری ازسرطان، لازم است. بنابراین افزایشPTH به عنوان شاخص سازگاری دربرابر ویتامین D سیستمیک درنظرگرفته شد. مقادیر PTH به شکل معکوسی متناسب با سطوح کمتراز D ( 25(OH ng/ml32است به طوری که سطح ویتامینD را از 20 به ng/ml ml 32افزایش می دهد در نتیجه مقدار کمتر از ng/ml 32ویتامین D به عنوان سطح کمبود ویتامین D معین شده است مقاومت ماهیچه پروگزیمال با افزایش سطح ویتامین D افزوده شده وحتی در مقادیر بالاترng/ml 40 بهترهم می شود. بنابراین به نظر می رسد که

سطح ng/ml 40ویتامین D برای مناسبترین فعالیت اسکلتی – ماهیچه ای مورد نیاز است. مسمومیت ویتامین D نادر است و تنها در مقادیر سرمی بیشتراز 150ng/mlمشاهده می شود(خان وهمکاران, 12010).

شکل3: نمایش طرح کلى ازاثرات اندوکراین درمقابل اثرات اتوکراین ویتامینD

-نقش اتوکراین ویتامین D در هموستازی پستان:
سلول های اپیتلیایی پستان از گردش25(OH)D به واسطه آنزیم1 الفا هیدروکسیلاز (CyP27B1), 1,25(OH)2D3 تولید می کند اما به جای رها شدن در جریان تاثیر گذار بر کل بدن و این شکل فعال ویتامین D به صورت متمرکز مورد استفاده قرار می گیرد یعنی وارد گردش خون نمی شود بلکه به صورت موضعی در همان بافت پستان به کار می رود . 1,25(OH)2D3با گیرنده ویتامینD ترکیب می شود که در آن وقت با گیرنده رتینوئیک اسید تشکیل هترودایمر می دهد.این کمپلکس مولکول های کمک تنظیمی (Co- Reg) راجذب کرده و این ترکیب مولکول های دارای خاصیت تنظیمی مشترک را بازیابی کرده و به عناصر واکنش گیرنده ویتامین D (VDRE) در ناحیه پروموتوری متصل شود و اثرات رونویسی خود نظیر تکثیر سلولی و
افزایش تمایز القا آپوپتوزیس و اتوفاژی را اعمال می کند لازم به ذکر است که مسیر سیگنالینگ ویتامین D در پستان تحت اثر تنظیمی هورمون هایی همچون پاراتورمون و استروژن و عواملی مانند کلسیم و فاکتور رشد شبه انسولینی قرار دارد همچنین غلظت جریان25 (OH) Dیک فاکتور کلیدی برای تنظیم سنتز 1, 25 (OH)2D3 در سلول های اپی تلیال پستان می باشدکاهش اجزای ساختار غیر ضروری1,25(OH)2D3با25 هیدروکسی ویتامینDو 24 هیدروکسیلاز (CyP24) صورت می پذیرد .
در نهایت راه های سیگنال دهی ویتامینD در سینه که شرایط را مهیا می کند توسط هورمون ها ، فاکتورهای رشد، کلسیم و پاراتیروئید فعال سازی در ارتباط با ویتامینD، رشد را محدود می کندطی تحقیقاتی که روی اثر ویتامین D بر روی سلول های سرطانی پستان انجام شده دیده شده که مصرف ویتامین D سبب افزایش تمایزو آپوپتوزیس در این سلول ها می شود که این اثر کاملاً قابل مقایسه با فعالیت های ضد توموری عواملی مانند آنترا سایکلینها، تاگزانها و تاموکسی فن می باشد(خان و همکا ان,2010 ;والش, 2007;اوکلی و همکاران, 12006).

شکل4: نمایش طرح کلی متابولیسم ویتامین D و اثر اوتوکرین ان بر روی سلول های سرطانی سینه
-اثرات ضد سرطانی ویتامینِ (1,25(OH)2D3) D :
-تنطیم سیکل سلولی به وسیله ویتامین D:
سیکل سلولی از 5 فاز تشکیل شده است که عبارتند از:(G0)، (G1)، (S)، (G2) و (M). تشکیل کیناز های وابسته به سیکلین (cdk)و کمپلکس های سیکلین مراحل عبور از فاز ها را تنظیم می کند. این طور که گفته می شود ترکیبات ویتامین D با اثر بر سیکل سلولی در بسیاری از سیستم های سلولی مانع از پیشرفت در رشد و تمایز می شوند(سویی ,2006 1)..در بیشتر گزارشات اظهار شده است که ویتامینDسبب توقف سلول در عبور از فاز G0/1به مرحله S می شود. برای پیشروی از مرحله G1 به Sسیکلینهای نوع D(D- Type) با cdk4 یا cdk6کمپلکس هایی را تشکیل می دهند. این کمپلکس ها کیناز های فعالی هستند که به طور اختصاصی پروتئین های خانواده Rb (رتینو بلاستوما) را فسفریله می کنند. این فسفریلاسیون منجر به غیر فعال شدن Rb می شود که در نهایت سبب آزاد سازی هیستون دِ استیلاز و القاء رونویسی از ژن های ویژه می شود. نوعی از سیکلین های نوع E به cdk2 فعال شده متصل می شود و سبب افزایش میزان فسفریلاسیون در Rb و سوبسترا های دیگر می شود. در وضعیت هایپو فسفریله، Rbفاکتور E2F را رها می کند که می تواند رونویسی از بسیاری از ژن های ضروری برای همانند سازی DNA، میتوز و ژن های کنترل کننده عبور از فاز های بعدی سیکل سلول را فعال کند.یک سیکلین نوع A نیز به cdk2 متصل می شود تا سوبسترا های جدید در طول فاز S را فسفریله کند(بیدگلی,2010). بازدارنده های کیناز وابسته به سیکلین مانند پروتئین های INK4, P27, P21 و پروتئین های دیگر تشکیل کمپلکس های فعال Cyclin- cdk را تنظیم می کنند. کلسی تریول و سایر استروئید های خانواده ویتامین Dدر بسیاری از انواع سلول ها P21 را القاء می کنند. اهمیت P21 در عمل ضد تکثیری ویتامینDدر خطوط سلولی سرطانی پروستات دیده شده است. همچنین مشاهده شده که 1,25 (OH)2D3هم mRNA و هم پروتئین P21 را القاء می کند این القا از طریق مکانیسم های مختلفی انجام می شود. پرو موتور P21 محتوی یک VDRE است وفعال سازی رونویسی ژن به طور مستقیم با اتصال به VDR انجام می شود(لویی و همکاران ,11996). و در تحقیقات دیگری دیده شده که این القاء با واسطه فاکتور رشد شبه انسولینی صورت می گیرد که به IGFBP3 متصل می شود.1.25(OH)2Dسبب افزایش mRNAو خود پروتئین IGFBP3می شود (باران و همکاران, 2000 2).

شکل5:اثر ویتامین D بر سیکل سلولی
-اثرات ضد التهابی تهاجم ومتاستاز :
انواع محرک التهابی مزمن به عنوان یک عامل خطر برای توسعه سرطان پستان به رسمیت شناخته شده اند سرطان های التهابی با حضور سلول های التهابی در محل تومور وبیان بالا از واسطه های التهابی مشخص شده است مانند سیتوکیناز ها,کیناز ها و پروستاگلاندین ها در بافت تومور 1.25(OH)2D3بیان چندین ژن که درگیر در مسیر پروستاگلاندین ها هستند را سرکوب می کند چندین مطالعه در شرایط ivivo,invitroدر سرطان پستان نشان داده اند که 1,25(OH)2D3به طور قابل توجهی کاهش بیان سیکلواکسیژناز(COX-2) و تحریک سطح
PGDH-15 را نشان داد اما چندین مطالعه تجربی نشان داد ارتباط معکوس بین VDR وcox-2 و 15- هیدروکسی پروستاگلاندین دهیدروژناز و هم چنین بین PGE2وسطح 1,25(OH) 2D3یک پیوند امکان پذیر بین ارتباط VDRوژن هدف و متابولیسم پروستاگلاندین در سرطان پستان و سرطان تخمدان نشان داد و جالب توجه است که یک اتصال محکم بین COX-2و آروماتاز در بیماران مبتلا به سرطان پستان مشاهده شد 1,25(OH)2D3.بیان آروماتاز را در سلول های سرطانی کاهش می دهد و منجر به کاهش سنتز استروژن می شود.
2 مکانیسم تنظیمی پایین از 1,25(OH)2D3 از طریق آروماتاز در سرطان سینه وجود دارد .
الف)یک سرکوب مستقیم از رونویسی آروماتاز از طریق پروموتورIIب) یک اثر غیر مستقیم به علت کاهش در سطح و فعالیت PGE2 که یک محرک عمده رونویسی آروماتاز از طریق پروموتور II در سرطان پستان است1,25(OH)2D3نیز تنظیم پایین سطح ER+ از طریق سرکوب مستقیم رونویسی و تنظیم پایین E2و گیرنده ER+ باعث کاهش قابل توجهی از سطح استروژن در سلول های سرطانی می شود سلول های سرطان پستان ER- در شرایط invitro تهاجمی هستند و در invivo بسیار متاستاتیک هستند 1,25(OH)2D3پتانسیل تهاجمی را در سلول های سرطانی کاهش می دهد (فنگ وهمکاران,2002).
-اثرات ویتامین D بر روی آپوپتوز:
آپوپتوزیک مکانیسم فیزیولوژیکی از دست دادن سلول است آپوپتوز نقش مهمی در توسعه ودگر دیسی توان اندام ها در بسیاری از بیماری ها از جمله سرطان پستان دارد القاء آپوپتوزیس بوسیله ویتامین Dیک نقش کلیدی در توقف رشد سلولی ایفا می کند. در بسیاری از انواع سلولی آنالوگ های ویتامین D محتوای پروتئین های تنظیمی آپوپتونیک خانواده bcL-2 را تغییر می دهند.ویتامین D بر سطح پروتئین های پرو آپوپتوتیک (bax-bak)و پروتئین های آنتی آپوپتوتیک(bcl-2, bcl-xl)تاثیر می گذاردو توازن این پروتئین ها را به سمت آپوپتوزیس تغییر می دهد(فنگ وهمکاران,2002).
-اثرات ژنومی از 1,25(OH)2D3:
به طور کلی اقدامات اصلی 1,25(OH)2D3با واسطه از طریق مسیر ژنومی که شامل اتصال هورمون به گیرنده ویتامینD داخل سلولی (VDR) با وزن ملکولی 50-48کیلو دالتون به طور کلی پذیرفته شدپژوهش های آنالیز عملکردی نشان داد که VDR متعلق به یک خانواده بزرگ از گیرنده های استرو ئیدی است که بخشی از یک ساختار دامنه عملکردی است این ساختار توسط یک آمینو متغییر ترمینال-N مشخص می شود که یک دامنه متصل شونده بهDNAمرکزی (DBD) با حفاظت بالا و یک دامنه متصل شونده به لیگاند (LBD) واقع در کربوکسی ترمینال -C و مرتبط با DBD دارد DBDواسطه اتصال VDRبه DNA است و درگیر تعاملات پروتئین – پروتئین است در حالی کهLBD متصل به لیگاند است و برای تشکیل دایمر گیرنده وتماس با کوفاکتور ها از طریق منطقه مارپیچ قطعی شده و به عنوان دامنه فعال (AF-2) شناسایی شده LBD شامل تعداد باقی مانده سرین است که به عنوان یک عامل اساسی در فعالیت تنظیم رونویسی VDR به کار گرفته می شود در حال حاضر فرض بر این است که VDR قرار گرفته در هسته و با دیگر هسته ها ترجیحا با گیرنده رتینوئید اسید(RXR) کمپلکس دایمر تشکیل می دهند .همان طور که 1,25(OH)2D3 یک ملکول لیپوفیلیک کوچک است می تواند به راحتی درغشای سلول نفوذ کند و در نتیجه توسط سلول انتشار یابد. در سلول1,25(OH)2D3 با تمایل بالا به VDR متصل می شود که سپس موجب تثبیت ترکیبات آگونیستی LBD می شود. در ترکیبات آگونیستی ساختارVDR قادر به برقراری ارتباط با همکاری کننده فعال پروتئین است که باز شدن کروماتین را از طریق به کار گیری استیلاز هیستون میانجی گری می کند. نوع دوم از فرم همکاری کننده فعال برقراری ارتباط با دستگاه رونویسی پایه است و از طریق پروتئین های میانجی باعث تحریک ژن های هدف می شود در مقابل در غیاب لیگاند VDR با پروتئین -Reperessor Coتعامل دارد که باعث به کارگیری دی استیلازی نزدیک کروماتین و در نتیجه منجر به سرکوب رونویسی ژن می شود(نمر وهمکاران,1994).

-اثرات غیر ژنومی1,25(OH)2D3:
علاوه بر مسیر های ژنومی حضور مسیر های غیر ژنومی هم در بافت های مختلف نشان داده شده است مسیر های غیر ژنومی شامل تنظیم دریچه ولتاژ کانال کلسیم, باز کردن کانال های کلرید , فعالیت مدولاسیون PKCکه در نهایت منجر به شروع پاسخ بیولوژیکی از جمله مهار تکثیر سلولی , تحریک تمایز سلولی است اخیرا مطالعات نشان داده است نسلی از این پاسخ سریع را از طریق گیرنده های غشایی با خواص متصل شونده به لیگاند های مختلف از هسته VDR .انکیسین II پیشنهاد شده به عنوان یکی از گیرنده غشایی خاص 1,25(OH)2D3(نمر وهمکاران,11994).انکسین II و Er P57 یک پروتئین تیول ردوکتاز می باشند که گفته می شود این پروتئین ها گیرنده های غشایی هستند که واسطه اعمال غیر ژنومی ویتامین Dمی باشند(نمر وهمکاران,1994;باران و همکاران,2000)فرضیه غیر ثابت شده ای نیز وجود دارد مبنی بر اینکه فسفریلاسیون VDR بوسیله کیناز های فعال شده می توان میزان فعالیت VDR را تنظیم کند( هانتاکانگز و همکاران,2004 2).
-گیرنده ویتامینDVD (Vitamin D Receptor):
VDR در سال 1969 کشف شد و از آن زمان به بعد نقش VDR در سیستم غدد درون ریز و حضور عملکرد ان دربیش از 30 بافت و ارگان بدن مورد بررسی قرار گرفت(نویله وهمکاران ,2001). تا به امروز 60 پلی مورفیسم VDR کشف شده است که در پروموتور در اطراف اگزون های9-2در منطقه 3-UTRقرار دارند(گای و همکاران, 32003)متعلق به یک خانواده از فاکتور تنظیم کننده رونویسی است که شامل هورمون استروئیدی است.VDR توسط یک ژن بزرگ kb75کد گذاریی شده و قرار گرفته روی بازوی بلند کروموزوم (12q12-14- ) (اوکلی و همکاران, 2006) ومتشکل از 6پروموتورو مناطق نظارتی ,3 اگزون (1a-1b-1-c) در انتهای '5 که غیر کد کننده اند و8 پروتئین کد کننده در اگزون 9-2واقع در انتهای'3 است که اگزون 4-2 کد گذاری شده توسط اتصال DNA به دامنه پپتیدVDR که مسئول تعامل با VDREs در ژن های هدف است و اگزون 9-6 کد گذرای شده توسط اتصال لیگاند به دامنه که مسئول اتصال 1,25(OH)2D3 است از آن جایی که اثر ویتامین D از طریق گیرنده ویتامینD(VDR ) عمل می کند و این رسپتور واسطه انتقال سیگنال ها از چرخه ویتامین D به هسته سلول می باشد می تواند برروی رونویسی تعدادی از ژن ها مثل آن هایی که در کد کردن پروتئین های متصل شونده به هورمون رشد شبه انسولین نقش دارند اثر کند بنابراین سبب انتقال اثر فاکتور رشد شبه انسولینی بر روی رشد سلولی می شود.VDR یک واسطه مهم در اثر گذاری ویتامین Dدرسلول و دیگر میان کنش ها با سایر مسیرهای انتقال پیام درون سلولی است که بر پیشرفت سرطان تاثیر می گذارد بنابراین از نظر ژنتیکی پلی مورفیسم های آن مهم هستند(لویی و همکاران,1996).براساس تحقیقات ا انجام شده، ممکن است این پلی مورفیسم ها با برخی از بیماری ها، بخصوص برخی از انواع سرطان ها مانند سرطان پروستات، کولورکتال، پوست، تخمدان و پستان همراهی داشته باشند. در انتهای'3ژن,پلی مورفیسم های زیادی قرار دارد. در ناحیه محدود الاثرTru9Iپلی مورفیسم(TR/tr مطابق با نوکلئوتیدT/A )ودرناحیهBsmI(B/bمطابق نوکلئوتیدG/A)وهمچنین در ناحیه پلی مورفیسمیApaI(A/aمطابق با نکلئوتید T/G) که در اینترون 8واقع شده اند ودر عدم همبستگی با دیگر جهش های یافته شده و با ناحیه ی پلی مورفیسمTaqI(مطابق بانوکلئوتیدT/C)پیدا شده در اگزون 9 است

شکل6:جایگاه ژن VDR

منابع:
آگاه س,1390 , ارتباط پلی مورفیسمFokI گیرنده ویتامین D (VDR) با سرطان پستان ,پایان نامه کارشناسی ارشد, دانشگاه آزاد سنندج
خدیجه عنصری , س. ر. (1390). "سرطان سینه ونقش فاکتور های محیطی در ایجاد آن." تازه های بیوتکنولوژی سلولی مولکولی3: 59-70.
دکتر قاسم زاده سیما, د. خ. خ. م., دکتر دادمنش مریم,دکتر صفری اقدس,دکتر صاحبی علی (1387). "بررسی شیوع عوامل خطر ساز توده های بدون علامت پستان در زنان مراجعه کننده به بیمارستان خانواده." علمی و پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی ارتش جمهوری اسلامی ایران1: 87-90.
عطایی ر,(1389, ارتباط پلی مورفیسم BsmI وApaI گیرنده ویتامین D(VDR) باسرطان پستان,پایان نامه کارشناسی ارشد, دانشکده بیوشیمی دانشگاه علوم پزشکی بابل
دکتر میر مالک عباس,دکتر کنی فاطمه الهام,(1388),کاربرد بالینی بیولوژی سرطان پستان مروری بر مقالات پزشکی نشریه جراحی ایران1.

Aceves.C, A. B., Delgado,G (2005). "IS Iodine a gatekeeper of the mammary gland." Mammary gland biology and neoplasia2: 189-196.

Anderson MG, N. M., Ruan X, Kroeger PE, Wu-Wong JR (2005). "Expression of VDR and CYP24A1 mRNA in human tumors." Cancer Chemother Pharmacol2: 234-240.
Aung TT, C. S., D'Silva KJ, Dimitrov NV. (2009)The role of vitamin D in breast cancer. Oncol Rev:19-25.

Baran DT, Q. J., Ray R, Leszyk J, Honeyman T. (2000). "Annexin II is the membrane receptor that mediates the rapid actions of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3)." J Cell Biochem. 1: 34-46.

Barreto.a.m , s. z. g., G.woodruff.r,cramer.D (2000). "Hydroxy vitamin D3 ,inhibits the proliferation of primery prostatic epithelial cell." CancerEpdemiol Bio marker.9(3):265-70

Bidgoli SA, A. R., Zavarehei MD, (2010). "Role of hormonal and environamental factors on early incidence of breast cancer in iran.sei total environ" sei total environ408(19): 4056-4061.

Burass RR, S. m., Davoodi f,Brenner RV,shabahang m,nautor J,et al (1994). "vitamin D Receptor ibn breast cancer cell.".J.Cell Bio Chem31(2-3): 191-202.
Chakraborty Anurupa a, A. K. M. a., Abha Soni a, Thodum Regina a, R. Mohil b, and A. B. b. D. Bhatnagar b, Chintamani Chintamani b, P.C. Sharma c, Sunita Saxena (2009). "Vitamin D receptor gene polymorphism(s) and breast cancer risk in north Indians." Cancer Detect Prev. 32(5-6): 386-394.
Cedric f, G., EdwardD,Gorham,sharif B,Moher, villam B.Grant,Edwardl.Giovan Nuoci, Martin Linpkin,Harold new mark,michael f.holik, franke,Garland (2007). "VitaminD and prevenation of breast cancer." J Steroid Biochem Mol Biol. 103(3-5): 708-711.

Chen S, P. G. (2007). "Meta Analiysis of BRCA1 and BRCA2 Penetrancej clinical." J Clin Oncol25: 1329-1333.
chen p.hu p.Qin y.wang f.wang H (2009). "Meta- analysis of vitamin D,Calcium and the Prevention of breast cancer." Breast Cancer Res Treat.2: 469-477.

Curran JE, Vaughan T, Lea RA, Weinstein SR, Morrison NA, Griffiths LR. (1999). "Assocation of a vitamin D receptor polymorphism with spordac breast cancer development." Int J Cancer. 6: 723-726.
Cui, Y. a. R., T.E. (2006). "Vitamin D,Calcium and breast cancer risk a review." cancer epidemiol biomarkers15(8): 1427-1437.

D-Bretherton-watt, R. G. W., JL Mansi,VTomas,N Carterand,KW colston, (2001). "Vitamin D Receptor Gene Polymorphism are associatiat with breast cancer risk UK Caueasian papulation." Br J Cancer85(2): 171-175.

desmedt C, S. (2006). "proliferation the moust porominent predictor of cilinical out come in breast cancer." cell cycle19: 2198-2202.

Dusso A.S, b. A. J. a. S. (2005). "vitamin D physiol Renal physiol." 289: 8-28.

FangY, V. m., Alesio A,Jhami m,Zhao H, Rivadeneira F,Hafman A,Vanleeun JP, Jehan F,Polsha and vittelinden AG (2000). "Promoter and 3-untanslated vegion haplotypes the vitamin D Receptor Gene osteoporotic fractur:Rootterdam stady." Rootterdam stady77: 807-808.

Guy M, L. l., Bretherton WD,Mansi J Land colston KW (2003). "Appoaches to evaluating the assocation of vitamin D receptor gene polymorphisms with breast cancer risk." Recent result cancer164: 43-54.

Hamdi P, M. c., F S, JO T, H W, SL W, et al (2003). "Cancer in Africa:epidemiology and prevention." IARC Press 262-267.

Hillyer, R. L., Sirinvasin.p,Joglekar.M,Sikes.R.A,Van Golen.K.L and Nohe.A (2012). "Differential effects of vitamin D treatment on inflammatory and non-inflammatory breast cancer cell lines." clin Exp Metastasis8: 971-979.

Huntakangas.J.A, O. C. J., Bishop.J.E,Zanello.l.p and Norman A.W (2004). "The vitamin D Receptor is present in caveolae-enriched plasma membranes and binds alpha,25(OH)2VitaminD3 in vivo and invitro." mol Endocrinol11: 2660-2671.

Ingles.S.A, G. D. G., Wang.w,Nieters.a,Henderson.B.E,Kolonel.L.N,Haile.R.W and Coetzee.G.A (2000). "Vitamin D receptor genotype and breast cancer in latinas(united states)." cancer causes contror1: 25-30.

Khan QJ, K. B., Fabian CJ. (2010). "the relationship between vitamin d and breast cancer incidence and natural h istory." Curr Oncol Rep.2: 136-142.

KIM kostner, n. d., cornelia S.L. MÜLLER1, ROLF KLEIN2, and W. T. a. J. REICHRATH1 (2009). "The Relevance of Vitamin D Receptor (VDR) GenePolymorphisms for Cancer: A Review of the Literature." Anticancer Research29: 3511-3536.

kim robien, g. J., Cutler.De,annlazovich (2007). "Vitamin D intake and breast cancer risk in postmenopausal women: the Iowa Women's Health Study." Cancer Causes Control18: 775-782.

liu.M, L. M. H., Cohen.m,M,Bommakanti.M and freedman.L.P (1996). "Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 lead to the induced diffrentiation of the myemlomonocytic cell line U937." Genes Dev2: 142-153.

lowe.L.C, G. m., mansi J.L,Peckitt.c,Bliss.j,wilson.R.G.and colston.k.w (2005). "plasma25-hydroxy vitamin D concentrations,vitamin D receptor genotype and breast cancer risk in aUK caucasian population." Eur J Cancer8: 1164-1169.

Makishima M, L. T., Xiew,Whitfield G K,Domoto H,Evans RM,et al (2002). "vitamin Dreceptor as an intestinal bile acid " sensor sinence29: 1313-1316.

Ming-Feng Hou, Y.-C. T., Gau-Tyan Lin, Chung-Jen Chen, Chih-San Liu, Sen-Yuen Lin, Tsung-Jen Huang (2002). "Assocation of vitamin D Receptor gene polymorphism with spordic breast cancer in taiwanease patients." Breast Cancer Research and Treatment 74: 1-7.

Mobaien.A (2007). "Hand book of vitamins."

Neville..c (2001). "Genetics in medicine." sunressders p: 325-329.

NmerI, D. M. C., Hammond.M.W,Okamura.W.H and norman.A.W (1994). "Identification of a specific binding protein for 1 alpha,25 dihyIdroxy vitaminD3 In basal-lateral membranes of chick intestinal epithelium and relationship to transcaltachia." J Biol chem38: 23750-23756.

nuussbaum RL, M. R., Huntington FW and cornelius FB (2001). "Genetic in medicin." WB Saunders press: 325-329.

O Kelly J.Uskovic m, L., vadgama J,Koef flerHP, (2006). "novel gemini-vitamin d3 analog inhibits tumor cell growth and modulates the AKt/Mtor signaling pathway.J stroid biochem molbiol " J Steroid Biochem Mol Biol. 4-5: 107-116.
Osborne JE and Hutchinson PE(2002).Vtamin D and systemic cancer:is this relevant to malignant melanoma.Br J Dermatol.;147(2):197-213

porkin D.M.Ferlay J, H. c. m., siatats f,Thomas JO,Wobing a hand whelan sl (2003). "Cancer in africa." epidemiogy and prevention: 262-267.

Qiu, J. Y., Rong; Rao, Yanhua; Du, Yukai; Kalembo, Fatch W (2012). " Risk Factors for Breast Cancer and Expression of Insulin-Like Growth Factor-2 (IGF-2) in Women with Breast Cancer in Wuhan City, China." PloS one7(5): 36497.

Shin MH, H. M., Hankinson SE, Wu K, Colditz GA, Willett WC ( 2002). "Intake of dairy products, calcium, and vitamin d and risk of breast cancer." J Natl Cancer Inst94(17): 1301-1311.

Sillanpää P, H. A., Kataja V, Eskelinen M, Kosma VM, Uusitupa M, Vainio H, Mitrunen K. (2004). "vitamin D receptor gene polymorphism as an important modifier of positive family history related breast cancer risk." pharmacogenetics4: 239-245.

Sinotte M, R. F., Ayotte P, Dewailly E, Diorio C, Giguère Y, Bérubé S, Brisson J. (2008). "vitamin d receptor polymorphisms(fokI,BSMI)AND BREAST cancer risk assocation replication in two case-control studies with in french canadian population." Endocr Relat Cancer4: 975-983.
Tanis Pieter J Tanis,MD, Nieweg Omgo E,PhD Olmos Renato A Valdes,MD,P, Kroon Bin Br,MD,PhD (2001). "anatomy and physiology of lymphatic Drain age of the breast from the perspactive of sentinel node biopsy. JAm Cool Sung ;192(3):399-409.

vainio H, B. F. a. H. E. (2001). "Breast cancer screening." IARC Press3: 325-329.

Valrance ME, W. J. (2004). "Breast cancer cell regulation by high-does vitamin D compoounds in the absence of nuclear vitamin Dreceptor." Jstreroid biochem mol biol1-5: 221-225.

Walsh J, W. J., Zinser c m,Byrne B, (2003). "Vitamin D3 Receptoras a target for breast cancer prevention." J Nutr7: 2425s-2433s.

walshJ (2007). "Targets of vitamin D receptor signaling in the mammlary gland." JBoon miner dec 2: 86-90.

Xu,Y.,Sun,Q,shan,G,L,zhang,J.Li.s.Y.Jiang,shano,z.mjian,H.C.shen,N.C.shi,Y.U,C.Z.zhang,B.N.chen,Y.H.Duan,x.n.and li,B. (2012). "A case- control study on risk factors of breast cancer in china" Arch Med Sci8(2): 303-309.

You ling Gong, D.-W., Zong-ling DENG, roberd m bostick, Xi-jiang mia,jin-hui zhang, zhi- hong GONG (2005). "Vitamin D Receptor gene Tru9I polymorphism and risk for incidental spordic colorectal adonama." World J Gastroenterol.31: 4794-4799.

Zimmerman b. (2004). "understanding breast cancer Genetics." 1-57806-578x .united states of amrican,125

1tanisetal
 1D-Bretherton-watt
1Dusso
 1Neville etal
 1Mobaien
2robin et al
 1Khan etal
 1okelly
 1cui
 1Lowe etal
 1Nmer
2huntakangz 3Guy
—————

————————————————————

—————

————————————————————