Roles of G Protein-coupled receptor signalling in cancer biology and gene transcription نقش های پیام رسانی GPCRs در رونویسی ژن و بیولوژی سرطان
SCIENCE & RESEARCH CAPMUS OF AZAD UNIVERSITY
Summer 2007
Over review
GPCRs
G Proteins
GPCR in cell proliferation & cancer
GPCRs در سرطان های صعب العلاج هورمونی
برقراری ارتباط بین التهاب و سرطان توسط GPCRs
سیگنال دهی Hedgehog & Wnt
نقش بنیادی GPCRs در متاستازی سرطان
GPCRs در آنژیوژنزیزهای القا شده توسط تومور
NO MAN IS AN ISLAND (John Donne)
مروری کلی بر 7 کلاس اصلی از رسپتورهای سطح سلول
G Protein -Coupled Receptors
رسپتورهای جفت شونده باG پروتئین (GPCRs)، بزرگترین خانواده از مولکول های سطح سلولی انتقال دهنده پیام هستند.
GPCRs اعمال فیزیولوژیکی کلیدی را در بدن کنترل می کنند:
انتقال های عصبی ،آزاد شدن آنزیم وهورمون از غدد اندوکرین و اگزوکرین ، پاسخهای ایمنی ، انقباض عضلات صاف و قلبی ، تنظیم فشار خون
عملکرد نادرست و خارج از کنترل GPCRs عامل بسیاری از بیماری های شایع انسانی است.
G Protein-Coupled Receptors
گیرنده های سرپنتین
G Proteins
پروتئین های متصل شونده به GTP،
چندین نوع دارند که هر یک برای مجموعه بخصوصی از گیرنده ها به کار می روند.
اکثر آنها از 3 زیر واحد αوβوү تشکیل شده اند.
هنگامی که زیرواحد α به یکGDP متصل است، غیر فعال و در اتصال با GTP فعال می باشد.
تنوع در مسیرهای سیگنال دهی GPCRs
تحریک GPCRs و فعال شدن G Proteins
نقش GPCRs در تکثیرسلولی وسرطان
GPCRs در سلول های تکثیر شونده بیان شده و در بازآرایی بافت، تعمیر بافت، التهاب، angiogenesis،رشد سلولی نرمال و سرطانی،نقش دارند.
بسیاری از میتوژن های پرتوان مانند:
ترومبین، لیزوفسفاتیدیک اسید(LPA)، پپتید رها کننده گاسترین(GRP)
اندوتلین و پروستاگلاندین ها،
تکثیر سلولی را با عمل روی GPCRهای هم جنسشان، تحریک می کنند .
GPCRهای نوع وحشی زمانی که در معرض مقادیر زیادی از آگونیست هایی قرار
می گیرند که درمحل تولید شده اند یا درحال گردش اند، توموری می شوند .
رسپتورهای فعال شده با پروئتاز (PARs) (Protease-activated receptors) رسپتورهای کموکاین و رسپتوربرای برای لیپیدهای فعال زیستی مثل LPA و اسفنگوزین 1فسفات (S1P)،در رنج گسترده ای از سرطان ها در تکثیر سلولی خارج از کنترل دخالت دارند .
انواع رسپتورها بیان شده در سرطان های مختلف و لیگاند های تحریک کننده آنها
اثرLPA برGPCRs وتوموری شدن سلول ها
LPA یکی از پرتوان ترین میتوژن هاست که توسط سلول های سرطانی ترشح شده و با تحریک مکرر GPCR های حساس به آن ، در این سلول های توموری منجر به بیان بیش از حد این رسپتورها شده و رشد، بقا و مقاومت به شیمی درمانی را ارتقا می دهد .
LPA با عمل بر روی رسپتورهایش، رها شدن LPA بیشتر را تحریک می کند وبنا براین با ایجاد یک لوپ اتوکرین ،رشد خارج از کنترل سلول های سرطانی را باعث می شود.
رسپتورهای LPA با Gαq ، Gαi، Gα12/13 جفت شوند. (Figure)
GPCRsبا تحریک مسیر هایGαq ، Gαi، Gα13/12 منجر به تکثیر سلولی سرطانی می شوند
فعال شدن اتوکرین و پاراکرین رسپتورهای نوروپپتیدی، یک رویداد رایج در کارسینوماهای انسانی است:
نوروپتیدهایی مانند GPR، اندوتلین، برادی کینین، نورومدین (NMB)B، کوله سیستوکینین (CCK) و آنژیوتانسین 2 ،با فعال کردنGPCR های همجنس خود باعث تحریک تکثیر سلولی در انواع سلول های مختلف شده و در بسیاری از سرطان های انسانی متهاجم یک نقش حیاتی را ایفا می کنند .
در نتیجه آنتاگونیست های رسپتورهای AT1 ، برادی کینین، ETA و GRP، رشد سلول های توموری مستقل از آندروژن مختلف را هم در invivo و هم در invitro مهار می کنند .
رسپتورهای نوروپپتید می توانند کینازهای تنظیم شونده بوسیله سیگنال خارج سلولی (ERK) و به همچنین Rho GTPase و تمام اعضای ابرخانواده پروتئین کیناز های فعال شونده بوسیله میتوژن (MAPK)، شامل کیناز C-jun N-terminal (JNK)، P38 و ERK5 را تحریک کنند.
در نتیجه تحریک اتوکرین (و/یا) پاراکرین رسپتورهای نوروپپتید منجر به فعال شدن یک شبکه سیگنال دهی گسترده شده که در نهایت منجر به تنطیم بیان برنامه های ژنتیکی می شود که بقا و تکثیر غیر قابل کنترل سلول های سرطانی را ارتقا می دهد.
GPCRs در سرطان های صعب العلاج هورمونی:
هورمون درمانی یک درمان انتخابی است برای سرطان های سینه و پروستات
تحریک پاسخ های سریع غیر ژنتیکی مانند فعال شدن MAPKs ، فسفاتیدیل اینوزیتیول-3-کیناز (PI3K) و Akt توسط استروژن در سلول های فاقدERα و ERβ (رسپتورهای استروژن)
کشف یکGPCR ارفان ویژه استروژن ، به نام GPR30
فعال شدن GPR30 با اتصال به داروهای آنتی استروژن
افزایش سطح سیتوپلاسمی cAMP و افزایش هیدرولیزفسفاتیدیل اینوزیتول بیس فسفات و تغییر جریان Ca در سیتوپلاسم
GPCRs التهاب را با سرطان مرتبط می سازند:
پروستاگلاندین ها از محصولات سیلکواکیژنازهای COX1 و COX2 هستند، و اعمال پیش التهابی آنها پس از اتصال پروستاگلاندین ها به GPCR های همجنسشان، که در خیلی از سلول ها بیان می شوند، آغاز می گردد.
احتمال رخداد بسیاری از انواع سرطان ها بوسیله درمان با دارو های غیر استروئیدی ضد التهابی(NSAIDs) ، که COX1 و COX2 را مهار می کنند، کاهش می یابد. در واقع امروزه به این باور رسیده اند که بیان بیش از حد COX2 و التهاب شدید، یک نقش مهم در توسعه تومور دارد.
EP1 یک رسپتور جفت شونده با Gαq است که تحرک یون ca و فعال شدن PKC را ارتقا می دهد، در حالیکه EP2 و EP4، که یک نقش برجسته تر در سرطان کلون دارند، با Gαs جفت شده و تجمع cAmP را تحریک می کنند(Figure).
دخالت EP2 ،یک رسپتور جفت شونده باGαs ، در پیش روی سرطان کلون
پروتئین هاG: نقش های شناخته شده برای Hedgehog & Wntسیگنال دهی
نقش بنیادی GPCRs در متاستازی سرطان
متاستازی سرطان ، پروسه ای وابسته به برهم کنش بین سلول های توموری وstormal میزبان است،که شامل فعالیت های هماهنگ شده تعداد زیادی ازرسپتور های جفت شونده با Gپروتئین است.
سلول های سرطانی تعداد زیادی ازGPCRs را بیان می کنند ،مانند: PAR1,LPA1,CXCR4
تحریک این رسپتور ها توسط لیگاند های مربوطه (LPA,SDF1 و ترومبین،به ترتیب) باعث تحریک تهاجم و مهاجرت سلولی و فرار از مکان تومور اولیه می شود.
رایج ترین ارگان های سازنده متاستازی غدد لنفی، ریه ها، مغز استخوان و کبد بودهکه مقادیر زیادی SDF1 بیان می کنند.
نقش بنیادی GPCRs در متاستازی سرطان
GPCRs در آنژیوژنزیزهای القا شده توسط تومور
FUTURE DIRECTIONS
GPCR ها یک نقش ثابت شده در سیگنال دهی میتوژنیک نرمال و نابجا، در اعمال جاذب شیمیایی و دستور مهاجرت سلولی در متاستازی تومور و آنژیوژنزیز ،در تنظیم رخدادهای مولکولی کلیدی که در پیشروی سرطان و تهاجم نقش دارند، مثل بیان بالای متالوپروتئازهای ماتریکسی و VEGF دارند.
عمل GPCR های تعدیل کننده ممکن است پیشروی بسیاری از سرطان ها و توسعه آنها به ارگان های دور را به تعویق انداخته و یا متوقف کند.
یقینا GPCR های کموکاین ها ، ترومبین ، متابولیت های COX2 و نوروپپتیدها، اهداف دارویی مناسب برای پیشگیری و درمان بسیاری از سرطان ها هستند.
REFERENCES
1. G Protein-coupled receptor & cancer
Robert T.Dorsam & J.Silvio Gutkind
(nature review cancer,volume 7,Feb 2007)
2. Roles of G Protein-coupled receptor signalling in cancer biology and gene transcription
Bryan D Spiegelberg & Heidi E Hamm
(current opinion in genetics & development,Dec 2007)
3. MOLECULAR CELL BIOLOGY
Lodish, Berk, Kaiser …
4.The cell
Geoffrey M. Cooper
.
.
.
با سپاس از توجه شما