داروهای آنتی هیستامین Antihistaminic Drugs
هیستامین (Histamine)} در اصطلاح یونانی ازhistos به معنی بافت اقتباس شده است } یک آمین زیستی است که از اسید آمینه هیستیدین تولید می شود و در مقادیر زیاد در وزیکولهای سلولهایی مثل ماست سلها ، سلولهای انتروکرومافین در روده ، برخی سلولهای عصبی و سلولهای دیگر ذخیره می گردد.
هیستامین جزء دسته ای از مواد بنام اوتاکوئید ها می باشد
مهمترین آمین اوتاکوئیدی است . و فعالیت های فارماکولوژیک قوی دارد.
هیستامین در بافت های حیوانی ، در بعضی گیاهان ، زهر جانوران و ترشحات نیش حشرات یافت می شوند
هیستامین
نقش هیستامین
هیستامین نقش مهمی در ایجاد ( پاتوفیزیولوژی ) واکنش های التهابی و واکنش های آلرژیک فوری از قبیل رینیت فصلی ( تب یونجه) ، کهیر، ادم آنژیونروتیک دارد.
نقش مهمی در فیزیولوژی ترشح اسید معده دارد و در معده به عنوان یک میانجی عصبی (نروترانسمیتر) عمل می کند.
هیستامین در واکنشهای ایمنی موضعی، تنظیم عملکرد فیزیولوژیک روده و به عنوان یک انتقال دهنده عصبی در سیستم عصبی موثر است.
وقتی هیستامین به هر دلیلی از ذخایر آزاد شد و اثرات خود ٳعمال کرد ، باید تخریب گردد که این کار توسط آنزیمهایی ( بنام مونوآمینو اکسیداز ) رخ می دهد .
اگر به هر دلیلی ( مثلا در بیماری بنام ماستوسیتوز سیستمیک ) تولید هیستامین افزایش فراوانی یابد ، می توان مواد حاصل از متابولیسم آنرا ( ماده ای بنام ایمیدازول استیک اسید )در ادرار پیدا کرد .
هیستامین در مکانیسمهای دفاعی بدن
دفاع غیر اختصاصی:
دفاع غیر اختصاصی در برابر اغلب میکروب ها یکسان عمل میکند و نمیتواند میکروب های مختلف را از یکدیگر تشخیص دهد.
دفاع غیراختصاصی شامل:
1- نخستین خط دفاع غیر اختصاصی و
2- دومین خط دفاع غیر اختصاصی می باشد.
اجزای نخستین خط دفاع غیر اختصاصی
پوست: لایه های شاخی سطح پوست (از جنس کراتین، مانع از نفوذ میکروب ها به داخل بدن می شوند. علاوه بر این، چربی پوست و عرق، سطح پوست را اسیدی و از رشد میکروب ها جلوگیری می کنند.
آنزیم لیزوزیم: آنزیم لیزوزیم موجود در اشک، عرق و بزاق موجب تخریب دیواره سلولی باکتری ها می شود.
لایه های مخاطی: لوله گوارش با ترشح اسید معده موجب تخریب میکروب ها و از راه دفع مدفوع، سبب دفع میکروب ها می شود. همچنین مجاری ادراری که از راه دفع ادرار سبب دفع میکروب ها می شوند هم لایه های مخاطی دارند. در مجاری تنفسی مایع مخاطی و میکروب های بدام افتاده دران به کمک مژک های سلولی این مجراها به حلق رانده شده و از طریق سرفه و عطسه خارج می شوند.
اجزای دومین خط دفاع غیر اختصاصی
پاسخ التهابی: به هنگام عبور عوامل بیماری زا از نخستین خط دفاع، یکی از مکانیسم های دفاعی دومین خط دفاعی است. این پاسخ باعث مرگ میکروب ها و سرکوب عفونت می شوند. این پاسخ در زخم ها نمود بیشتری دارد. سلولهای آسیب دیده، هیستامین ترشح می کنند که موجب افزایش قطر رگ ها و افزایش حجم خون عبوری در محل آسیب می شود. مواد شیمیایی دیگری نیز در محل آسیب دیده آزاد می شوند که کاربردهای متفاوتی دارند. برخی، باعث کموتاکسی گلبول های سفید به محل می شوند. در نتیجه، گلبول های سفید با عمل دیاپدز از دیواره رگ عبور می کنند و به عوامل بیماری زا حمله کرده؛ آن ها را از پا درمی آورند.
در پاسخ التهابی، محل آسیب دیده، سرخ، متورم و گرم تر از بقیه نقاط بدن می شود.
پاسخ دمایی: در برخی عفونت ها، افزایش دمای بدن به وجود می آید. این افزایش دما به هنگام هجوم عواملی نظیر میکروب ها، به صورت تب بروز می کند. در دمای بالاتر از حد طبیعی که توسط تب به وجود می آید، بسیاری از میکروب ها قادر به رشد نیستند.
گلبول های سفید: مهم ترین بخش دومین خط دفاع غیر اختصاصی هستند. گروه فاگوسیتها از گلبول های سفید، با بیگانه خواری میکروب ها را بلعیده، تجزیه و متلاشی می کنند.
پروئتین های مکمل: که انواعی از پروتئین های شرکت کننده در دفاع غیر اختصاصی هستند، باعث متلاشی شدن میکروب ها می شوند.
فرایند آزاد شدن هیستامین به عنوان بخشی از پاسخ ایمنی فرد به پاتوژن های خارجی است که توسط سلولهای ماست سل موجود در بافت همبند اطراف محل التهاب آزاد می شود.
مکانیزم ترشح هیستامین: پیوند آنتی بادی و ماده آلرژن نفوذپذیری غشای ماستوسیتها را تغییر می دهد و به یونهای کلسیم امکان می دهد که از محیط برون سلولی به محیط درون سلولی راه یابند. یونهای کلسیم که وارد سلول شدند عمل اگزوسیتوز گرانولهای داخل سلولی را تحریک میکنند. در نتیجه گرانولهای هیستامین دار به سطح سلول می رسند و محتویات خود را به محیط برون سلولی می ریزند و هیستامین آزاد شده طی واکنشهایی باعث بروز التهاب و سایر علائم در موضع می شود.
برخی داروها هم می توانند باعث آزادسازی هیستامین از منابع و ذخایر آن شوند ، لذا واکنشهای حساسیتی را بدنبال خواهند داشت
عملکرد های اصلی هیستامین
Inflammation ( التهاب )
Anaphylaxis ( آنافیلاکسی )
Gastric acid secretion ( ترشح اسید معده )
Neurotransmission in CNS & PNS ( ناقل عصبی در سلسله اعصاب مرکزی و محیطی )
1-سیستم عصبی: هیستامین یک محرک قوی پایانه های حسی به ویژه آنهایی که مسئول انتقال درد و خارش هستند. این اثر به واسطه گیرنده های H1 صورت می گیرد و بخش مهمی از پاسخ کهیر و واکنش هایی است که نسبت به نیش حشرات ایجاد می شود.
2-دستگاه قلبی –عروقی : موجب کاهش فشار خون و افزایش ضربان قلب می شود . هیستامین از طریق اتساع عروق باعث کاهش فشار خون می شود.
افزایش ضربان قلب از طریق اثر تحریکی هیستامین بر روی قلب و تاکی کاردی رفلکسی ناشی می شود.
اتساع عروق حاصل از هیستامین به واسطه نیتریک اکسید صورت می گیرد که منجر به برافروختگی ، احساس گرما و سردرد می شود
اثر مستقیم هیستامین بر روی قلب شامل افزایش قدرت انقباضی و افزایش سرعت ضربان قلب می شود.
3-عضلات صاف دستگاه گوارش
هیستامین باعث انقباظ عضلات صاف روده و اسهال می شود.
4- عضلات صاف برونشیل ها : هیستامین باعث انقباظ عضلات صاف برونش می شود. بیماران آسمی نسبت به این اثر خیلی حساس هستند.
5-بافت های ترشحی: افزایش ترشح اسید معده از طریق گیرنده H2
اثرات هیستامین بر روی بافت ها و اعضای بدن
هیستامین با افزایش نفوذپذیری مویرگ ها به گویچه های سفید خون و پروتئین های دیگر، به آنها اجازه می دهد برای دفاع در برابر مهاجمان خارجی در بافت آسیب دیده عملکرد مناسبی نشان دهند
( اثر مفید و فیزیولوژیک هیستامین ).
متابولیسم هیستامین
هیستامین در بدن از دکربوکسیلاسیون اسید آمینه هیستیدین ساخته می شود. آنزیم هیستیدین دکربوکسیلاز این واکنش را در حضور کوآنزیم فسفات پیریدوکسال انجام می دهد.
هیستامین بوسیله آنزیم هیستامیناز تجزیه شده و به ایمیدازول استالدئید تبدیل می شود و نهایتاً از طریق ادرار دفع می شود.
گیرنده های هیستامین
هیستامین در بدن چهار نوع گیرنده دارد که در سلولهای مختلف قرار دارند به عنوان مثال گیرنده نوع دو هیستامین در سلولهای مترشحه اسید معده دیده می شود.
{ گیرنده ملکولهای پروتئینی با اندازه ساختمانی بزرگی هستند که مواد میانجی داخلی وخارجی مثل داروها بر این ملکولها اثر گذاشته و باعث تاثیرات قابل رویت می شود}.
گیرنده : H1
در تاثیر هیستامین بر عضله صاف بویژه پاسخهای مرتبط با IgEدخیل است .پاسخهایی که حاصل می شود شامل درد ، خارش پوست ، تنگی ریه ، گشادی عروق ( که ناشی از آزادی ماده ای بنام نیتریک اکساید است)، افزایش قابلیت نفوذ مویرگی ( که بعلت باز شدن اتصالات عروقی است و منجر به ادم در موضع می شود). این علایم در واکنشهای آلرژیک و ماستوسیتوز دیده می شود.
گیرنده: H2
این گیرنده در ترشح اسید بوسیله سلولهای پاریتال معده دخیل است . همچنین اثر محرک قلب دارد .
سومین عملکرد آن کاهش آزاد سازی هیستامین از ماست سلهاست که بعلت اثرسیستم فیدبک منفی است . ( بعلت فعال شدن AC و ↑ cAMP )
گیرنده : H3
در سیستم عصبی مرکزی (CNS) نقش تنظیم پیش سیناپسی دارد
ودر بخش محیطی بر آزاد سازی سایر ناقلهای عصبی تاثیر دارد.
گیرنده: H4
روی لکوسیت ( خصوصا ائوزینوفیلها ) و ماست سلها وجود دارد ودر بروز واکنشهای کموتاکسی توسط آنها نقش دارد.
آنتی هیستامین ها
لازم به ذکر است که خود هیستامین هیچگونه کاربرد درمانی ندارد لذا از آن دارو نداریم.
آنتی هیستامینها ترکیباتی هستند که با اثرات یا عوارض ناشی از هیستامین مخالفت می کنند.
آنها آنتاگونیست یا بلوک کننده های گیرنده هیستامین هستند.
گفتنی است که آنتاگونیستهای هیستامینی فقط جهت دو گیرنده H1 وH2 وجود دارد ولی برای H3 یا H4آنتاگونیستی ( با کاربرد بالینی ) وجود ندارد.
به دو دسته نسل اول و نسل دوم تقسیم می شوند
داروهای نسل اول خاصیت خواب آوری قوی دارند ، چون حلالیت بیشتری در چربی دارند و بیشتر وارد سیستم عصب مرکزی می شوند
از لحاظ ساختار شیمیایی به چند دسته تقسیم می شوند که در chart 3نشان داده شده است
انواع آنتی هیستامینها بر اساس ساختار شیمیایی
آلکیلامینها مانند کلرفنیرامین
آمینوآلکیل اترها مانند دیفن هیدرامین و کلماستین
اتیلن دی آمینها مانند پیریلامین
فنوتیازینها مانند پرومتازین
پیپرازینها مانند سیتیریزین، سیناریزین و هیدروکسی زین
پیپریدیینها مانند لوراتادین، سیپروهپتادین و ترفنادین
ساختار شیمیایی
لازم به یاد آوری است که لفظ آنتی هیستامین ها فقط به آنتاگونیست های H1 اطلاق می شود و به به آنتاگونیست هایH2( مانند سایمتدین ، رانیتیدین و…) ، آنتی هیستامین اطلاق نمی شود.
فارماکوکینتیک
همه داروهای مهار کننده گیرنده H1 از طریق خوراکی قابل جذب هستند. تعدادی هم بصورت موضعی ، چشمی و بینی قابل مصرف هستند.
حداکثر غلظت خونی در عرض 1-2 ساعت ایجاد می شود
به صورت گسترده ای در سرتاسر بدن پخش می شوند
راه عمده متابولیسم آنها دستگاه میکروزومی کبدی است
نیمه عمر ترکیبات قدیمی: 4 تا 12 ساعت
نیمه عمر ترکیبات جدید: 12 تا 24 ساعت
لذا تعداد مصرف در روز نسل اول زیادتراز نسل دوم می باشد.
فارماکودینامیک
آنتاگونیست رقابتی گیرنده H1
آنتاگونیست های نسل اول آثار گسترده ای دارند که حاصل اثر روی گیرند های دیگری غیر از H1 می باشد از جمله این آثار
مهار گیرنده موسکارین : باعث احتباس ادرار و تاری دید می شود
مهار گیرنده آلفا آدرنرژیک (مثل: پرومتازین) . با بلوک گیرنده های آلفا آدرنرژیک باعث افت فشار خون وضعیتی می شوند.
مهار گیرنده سروتونین (مثل: سیپروهپتادین)
اثر بی حسی موضعی (مثل: پرومتازین و دیفن هیدرامین)
خواب آوری : بیشتر در مورد آنتاگونیست های H1 نسل اول دیده می شود
اثرات ضد تهوع و استفراغ: بخصوص داروهای نسل اول مثل
Diphenhydramine ، dimenhydrinate ، cyclizine ، meclizine، promethazine
کاربرد بالینی
واکنش آلرژیک نوع یک: آنتی هیستامین ها در درمان بیماریهای مختلفی مانند آلرژی، تب یونجه، کهیر، آسم و سرماخوردگی استفاده می شوند.
بیماری مسافرت (دریا زدگی یا ماشین گرفتگی ): دیفن هیدرامین، دیمن هیدرنات، سیکلیزین، مکلیزین، پرومتازین
ضد استفراغ: دیفن هیدرامین
خواب آور: هیدروکسی زین
عوارض
تسکین (Sedation): مثل:diphenhydramine و promethazine.
اثرات آنتی موسکارینی : ( خشکی دهان ، تاری دید ) با داروهای نسل اول
بلوک گیرنده آلفا – آدنرژیک: (ایجاد افت فشار خون وضعیتی می کند) مثل: promethazine
افزایش اشتها: سیپروهپتادین
تداخلات دارویی
1- تداخل با داروهایی مهار کنندهای متابولسیم کبدی:
مثال: آنتی بیوتیک اریترومایسین که دارای خاصیت مهار کننده آنزیم کبدی است (مهار کننده آنزیمCYP3A4) و داروهای ضد قارچ با ساختمان آزولی ( مانند فلوکونازول ، کتوکنازول ، ایتراکونازول و …) اگر با ترفنادین یا فکسوفنادین مصرف شود باعث آریتمی های قلبی کشنده خواهد شد؛
2- تداخل با الکل و بنزودیازپین ها
آنتی هیستامینهای قدیمی تر مانند دیفن هیدرامین و کلرفنیرامین اثرات خواب آلودگی نیز داشته اند که در آنتی هیستامینهای جدیدتر مانند لوراتادین و فکسوفنادین دیده نمیشود.
نسل اول خاصیت حلالیت در چربی زیاد دارند لذا بیشتر وارد مغز (CNS) می شوند و خواب آلودگی بیشتری ایجاد می کند ولی نسل دوم خاصیت حلالیت در چربی کمی دارند لذا کمتر وارد مغز (CNS) می شوند و خواب آلودگی کمتری ایجاد می کند.
رده درمانی: آنتی هیستامین ،
آرامبخش ،
آنتی کولینرژیک .
اشکال دارویی:
قرص، شربت، آمپول
موارد مصرف :
دیفن هیدرامین در درمان علامتی رینیت آلرژیک، کهیر، سرفه، تهوع و استفراغ ناشی از مسافرت یا حرکت، به عنوان یک خواب آور ملایم و درمان علامتی پارکینسون و واکنش های اکستراپیرامیدال ( از عوارض حرکتی برخی داروهاست ) به کار می رود.
دیفن هیدرامین (Diphenhydramine)
فارماکوکینتیک :
این دارو از راه خوراکی به خوبی جذب می شود.
زمان شروع اثر آن ۶۰ – ۱۵ دقیقه است. دفع آن کلیوی است و اغلب به صورت متابولیت طی ۲۴ ساعت دفع می گردد.
عوارض جانبی :
عوارض شایع این داروعبارتند از گیجی، سردرد، عوارض پسیکوموتور، عوارض ضد موسکارینی مانند خشکی دهان، تاری دید و دوربینی وعوارض دستگاه گوارشی.
در پورفیریا نبایداستفاده گردد.
گروه بارداری :
C
رده درمانی: آنتی هیستامین
از طریق رقابت با هیستامین در عروق خونی، دستگاه گوارش و تنفس سبب کاهش پاسخ حساسیت می شود.
بیشترین کاربرد کلرفنیرامین در بیماری رینیت (التهاب مزمن بینی یا التهاب غشاهای مخاطی بینی ) سرماخوردگی، آلرژی وکهیر است.
زمان اثر کلرفنیرامین از یک ساعت 1-2پس از مصرف . و بعد از شش ساعت از طریق کلیه دفع می شود.
مصرف کلرفنیرامین در حمله های آسم، بیماری های دستگاه تنفسی تحتانی و دوران بارداری و شیردهی ممنوع است.
کلرفنیرامین Chlorpheniramine Maleate) )
عوارض جانبی :
متداول ترین اثر جانبی این دارو بی حالی و خواب الودگی است . همچنین بی اشتهایی، استفراغ و اسهال ممکن است ایجاد شود .
سرگیجه، خواب آلودگی، نامتعادل بودن حرکات، خستگی، اضطراب، سرخوشی، گیجی، خس خس سینه، آنمی، خشکی دهان، تهوع، بی اشتهایی، اسهال، حساسیت در برابر نور، احتباس ادرار، سوزش ادرار و تاری دید.
تداخل دارویی :
استفاده همزمان با فنی تویین می تواند منجر به افزایش اثرات فارماکولوژیکی فنی تویین شود. مصرف همزمان کلرفنیرامین با الکل و مواد خواب آور و آرام بخش موجب تضعیف دستگاه عصبی بدن می شود.
اشکال دارویی :
قرص ۴ میلی گرم
قرص ۸ و ۱۲ میلی گرم آهسته رهش
شربت خوراکی حاوی ۲ میلی گرم ماده موثر در هر میلی گرم
اشکال تزریقی حاوی ۱۰ میلی گرم دارو در هر میلی لیتر، در ویالهای ۱ و ۳ میلی لیتری و
میزان مصرف کلرفنیرامین در بزرگسالان ۲ تا ۴ میلی گرم روزانه سه تا چهار مرتبه در روز است اما در کودکان این میزان ۲ میلی گرم سه تا چهار بار در روز است.
اشکال دارویی:
قرص، شربت
موارد مصرف :
آنتی هیستامین ها اثرات هیستامین را در بدن (گیرنده1 H)مهار می کنند. آبریزش بینی، عطسه، قرمزی چشم ها و اشک ریزش ، بیماری رینیت (التهاب مخاط بینی) آلرژیک فصلی یا دایمی، آسم آلرژیک و تب یونجه
لوراتادین در درمان بیماران دچار کهیر مزمن ناشناخته نیز استفاده می شود.
لوراتادین (Loratadine)
مکانیسم اثر :
بلوک رقابتی گیرنده های نوع یک هیستامین در بافتها. این بلوک تقریباً اختصاصی است.
عوارض جانبی :
این دارو از نسل جدید آنتی هیستامینها بوده به دلیل اختصاصی بودن و عدم عبور از سدخونی مغزی برخلاف اغلب آنتی هیستامینها دارای اثرات سداتیو (خواب آور) نیست.
ولی سردرد، سرگیجه، اختلال بینایی، ضعف عضلانی یا خستگی غیرمعمول، طپش یا تندی ضربان قلب، احساس گرفتگی در سینه و اشکال در دفع ادرار در برخی بیماران دیده می شود.
رده درمانی: آنتی هیستامین اختصاصی
اشکال دارویی:
قرص، شربت
موارد مصرف :
کاربرد اصلی آن در درمان حساسیت و خارش است. برای درمان رینیت آلرژیک بویژه تب یونجه و بیماریهای آلرژیک پوستی از قبیل کهیر و آنژیوادم نیز مصرف می شود.
ستیریزین (Cetirizine)
مکانیسم اثر :
ستیریزین با مهار اختصاصی گیرنده های 1H ( نوع یک گیرنده های هیستامین) عمل می کند. فرق آن با آنتی هیستامین های قدیمی تر مثل کلرفنیرامین آن است که چون از سد خونی مغزی نمیگذرد اثر تسکینی کمتری بر سیستم عصبی مرکزی دارد و خواب آلودگی آن کمتر است.
عوارض جانبی :
شایع ترین عوارض آن عوارض آنتی کولینرژیک مانند خشکی دهان، خواب آلودگی و خستگی است.
سربلند باشید