پاورپوینت عوامل شیمیایی و آنتی بیوتیک ها


بنام خداوند بخشندهٌ مهربان

عوامل شیمی درمانی ویا
آنتـــــی بیوتــــــــــیـک ها

آنتی بیوتیکها
`:پیش نیاز ها
– دانشجویان پزشکی و… می بایست با ساختارژنتیکی و بیوشیمیائی سلولهای پروکاریوت (باکتریها)آشنا شده باشند.

– دانشجویان پزشکی و… می بایست با متابولیسم و ژنتیک باکتریها (پروکاریوت) آشنا شده باشند.

آنتی بیوتیکها
اهـــــداف
– تاریخچهٌ کوتاه و مختصری از آنتی بیوتیکها.
– طبقه بندی آنتی بیوتیکها بر اساس پیکرهٌ باکتریها.
– منبع آنتی بیوتیکها در طبیعت و داروهای نیمه سنتتیک.
– مکانیسم اثر آنتی بیوتیکها بر اساس ساختان بخشهای مختلف باکتریها و …
– کاربرد و طیف اثر آنتی بیوتیکها.
– MIC و آنتی بیـــوگرام.
– مقاومت باکتریها در برابر آنتی بیوتیکها ، مقاومتهای ذاتی(ساختاری) و اکتسابی،پلاسمیدهای R و روشهای مقابله با مقاومتهای داروئی .
The Antibiotic Resistance Crisis !

تاریخچه
1928- دکتر فلمینگ موفق شد که پنی سیلین رااز کپک نان(پنی سلیوم نوتاتوم) استخراج نماید.البته بعد ازاووبا تآسی به او دیگران ازسفالوسپوریوم سفالوسپورینها راکشف کردند.
1935-انفجار درعالم پزشکی ؛ کشف سولفانامیدها بطوراتفاقی ازیک نوع رنگ آزمایشگاهی.
1944- ارتش آمریکا پنی سیلین را وارد میدان جنگ می کند و بسیاری از نیروهایش را که زمین گیرشده بودند، نجات می دهد.
1945- باکتریهای مقاوم به پنی سیلین بتدریج شروع به جدا شدن می کنند!!
1960-متــــــــــی سیلین معرفی می شود.
1991- 29%ا از سویه های S.aureus از خود مقاومت نشان می دهند.(البته اول به خود پنی سیلین و بعد به متی سیلین)!
2001- درصد فوق به 62% میزسد یعنی 62%ازاستافیلوکوک های طلائی مقاوم می شوند!
البته از اواخر دههٌ 90 داروهای ضد ویروس مثل آسیکلو و گانسیکلویر و … بتدریج کشف و پیدا می شوند. همانطور که می دانید این داروها خاصیت selective toxicity ندارند.
و تفاوتی بین DNA انسانی و ویروس قائل نمی شوند.

1928: Fleming discovered penicillin, produced by Penicillium
1940: Howard Florey and Ernst Chain performed first clinical trials of penicillin
Antimicrobial Drugs
Figure 1.5

Drug Discovery
Figure 20.1
کلنی کپک

زمینهٌ باکتریهای مختلف

تاکنون بیش از 8000 ماده ی AB شناخته شده اند و سالانه صدها AB جدید نیز کشف می شوند. کشف AB های جدید با توجه به بحث مقاومت میکروبی امروزه در بیوتکنولوژی دارای اهمیت زیادی می باشد
بیش ترین میکروارگانیسمهایی که توانایی تولید AB را دارا هستند از جنس هایی مثل :
استرپتومایسس
پنی سیلیوم ،
و باسیلوس ها هستند.

مهم ترین AB ها که در مقیاس وسیع به وسیله ی تخمیر صنعتی تولید می شوند عبارتند از:
Bacitracin
Cephalosporin
Chloramphenicol
Cycloheximide
Cycloserine
Erythromycin
Griseofulvin
Kanamycin

Lincomycin
Neomycin
Nystatin
Penicillin
Polymyxin B
Streptomycin
Tetracycline
Actinomycin

خصوصیات آنتی بیوتیکها
براساس گزارش CDC در 1954 سالانه حدود 2 میلیون lbs آنتی بیوتیک تولید می شد ولی امروزه این رقم به بیش از 50 میلیون lbs رسیده است !؟
بر طبق همان گزارش مردم سالانه235 میلیون دوز آنتی بیوتیک مصرف می کنند که متآسفانه (20-50) % آن غیر ضروری است.
آنتی بیوتیک خوب و ارزشمند، باید ازحلالیت بالائی برخوردار بوده ، فرمول پایداری داشته ، امکان جذب آن از روده ها راحت باشد. بطوریکه بخوبی از از روده جذب شده وارد محیط خون و سرم گشته به تمام نقاط بدن برسد.
اندکس درمانی دارو باید حتی الامکان زیر یک باشد (اندکس درمانی از تقسیم کردن MIC دارو علیه میکرب بر MICهمآن داروعلیه سلولهای بدن بدست می آید.
مثلآ اگرآنتی بیوتیکی با حداقل 0.5 میکروگرم درcc باکتری را از بین می برد، این عدد باید برای از بین بردن سلولهای میزبان 1 باشد. دراینصورت0.5 میکروگرم دارودرهرcc آسیبی به بدن نمی زند.
lbs=Pound MIC=Minimal Inhibitory Concentration

تعاریف
آنتی بیوتیک : این کلمه از نام یک پدیده تحت عنوان؛Antibiosis بدست می آید و یعنی این که یک میکروارگانیسم ماده ای می سازد که برروی میکروارگانیسم دیگر اثر کشندگی ویا ممانعت از رشد دارد.
باکتریساید:براساس تعریف فوق بعضی از آنتی بیوتیکها مستقیمآ باکتری را می کشند و به این ترتیب به آنها Bactericide گفته می شود.
باکتریوستاتیک:و بعضی دیگرازآنتی بیوتیکها لزومآ باکتریهارانمی کشند بلکه موقتآ رشدآنهارامتوقف می کنند تا بعدآ سیستم ایمنی ویا اسمزآنهاراازبین ببرد. Bacteriostatic
Selective toxicity:مهمترین خاصیت یک آنتی بیوتیک است ، یعنی دارو باید فقط برروی باکتری مربوطه اثر کرده و آنرا بکشد(ویاموقتآ بیحرکت نماید) و بر روی سلولهای میزبان اثر سوئی نداشته باشد.

آنتی بیوگرام
آنتی بیوگرام در پلیت و
بصورت نوار (MIC)

میکروارگانیسمهائی که از آنها آنتی بیوتیکهای مختلف را تهیه می کنند.

طبقه بندی آنتی بیوتیکهــــــــا
آنتی بیوتیکهای موثر بر د یوارهٌ سلولـــی CELL WALL

آنتی بیوتیکهای موثر بر غشای سیتوپلاسمی CELL Membrane

آنتی بیوتیکهای موثر براسیدهای نوکلئیک : DNA

آنتی بیوتیکهای موثر براسیدهای نوکلئیک : RNA (نسخه برداری)

آنالوگــــهـــــای متابولیتی – 1-رقابتی 2- غیر رقابتی
رقابتی:سولفانامیدها غیررقابتی:تری متوپیریم

ادامهٌ طبقه بندی…
دستهٌ اول ؛ بتالاکتامها،پنی سیلینها – سفالوسپورینها – وانکومایسین و….
دستهٌ دوم ؛ پلی میکسین(موثربرباکتریها) – پلی ان ها و آزول ها برروی قارچها
دستهٌ سوم ؛مایتومایسین و آکتینومایسین و کوئینولون ها و فلوروکوئینولون ها در ارتباط با DNA
در همین دسته ؛ ریفامپین است که برروی RNAپلیمراز اثر می کند.
وازساخته شدن mRNA جلوگیری می نماید.
آنتی بیوتیکهای موثربرسنتز پروتئین : الف=موثربر30Sریبوزوم:آمینوگلیکوزیدها و تتراسایکلینها ب= آنتی بیوتیکهای موثربر50Sریبوزوم:کرامفنیکل و ماکرولیدها(اریترومایسین و کلیندامایسین و لینکومایسین).

The Action of Antimicrobial Drugs
Figure 20.2

The Inhibition of Protein Synthesis by Antibiotics
Figure 20.4

Q&A
This bacterium is lysing because an antibiotic disrupted its cell wall. Why doesn’t the antibiotic lyse human cells?

Inhibitors of Cell Wall Synthesis
Penicillins
Natural penicillins:pen.G , pen.V
Semisynthetic penicillins:Meti. ,Nafcillin
Extended-spectrum penicillins:Amoxi,Ampicillin
وبالاخره CO-Amoxiclav4
پنیسیلینهای ضد سودومونائی : Piperacillin , Ticarcillin, Azlocillin , Mezlocillin

The Structure of Penicillins
Figure 20.6

The Structure of Penicillins
Figure 20.6

The Effect of Penicillinase on Penicillins
Figure 20.8

b-Lactam Antibiotics
Penicillin
Penicilinase-resistant penicillins
Penicillins + -lactamase inhibitors
Carbapenems
Substitute a C for a S, add a double bond
Monobactam
Single ring
Figure 20.6a

Inhibitors of Cell Wall Synthesis
Cephalosporins
First-generation: Narrow spectrum, gram-positive
Second-generation: Extended spectrum includes gram-negative
Third-generation: Includes pseudomonads; injected
Fourth-generation: Oral

Comparison of Cephalosporin and Penicillin
Figure 20.9

Inhibitors of Cell Wall Synthesis
Polypeptide antibiotics
Bacitracin موثر برcell wall درابتدای مرحلهٌ دوم سنتز آن
Topical application
Against gram-positives
Vancomycin:
Glycopeptide :تآثیراین آنتی بیوتیک نیزبرجلوگیری ازساختcell wall است.
Important "last line" against antibiotic-resistant S. aureus

Inhibitors of Cell Wall Synthesis
Antimycobacterial antibiotics
Isoniazid (INH)
Inhibits mycolic acid synthesis in cell wall
Ethambutol
Inhibits incorporation of mycolic acid in cell wall

Inhibitors of Protein Synthesis
Chloramphenicol
Broad spectrum
Binds 50S subunit; inhibits peptide bond formation
Figure 20.10

Inhibitors of Protein Synthesis
Aminoglycosides
Streptomycin, neomycin, gentamycin
Broad spectrum
Changes shape of 30S subunit

Inhibitors of Protein Synthesis
Tetracyclines
Broad spectrum
Interferes with tRNA attachment
Figure 20.11

Inhibitors of Protein Synthesis
Streptogramins
Gram-positives
Binds 50S subunit; inhibits translation

Macrolides
Gram-positives
Binds 50S; prevents translocation
Inhibitors of Protein Synthesis
Figure 20.12

Inhibitors of Protein Synthesis
Oxazolidinones
Linezolid
Gram-positives
Binds 50S subunit; prevents formation of 70S ribosome

Injury to the Plasma Membrane
Polymyxin B ضد غشائ سلول عمل می کند.
Topical
Combined with bacitracin and neomycin in over-the-counter preparation

پلی میکسین
B عملکرد آنرا در اسلاید بعدی ببینید!

Inhibitors of Nucleic Acid Synthesis
Rifamycin
Inhibits RNA synthesis با زیر واحد β RNA پلیمراز ترکیب می شود.
Antituberculosis این دارو را برای پروفیلاکسی مننژیتها می دهند.
Quinolones and fluoroquinolones
Nalidixic acid: Urinary infections
Ciprofloxacin
Inhibits DNA gyrase
Urinary tract infections

Sulfonamides (sulfa drugs)
Inhibit folic acid synthesis
Broad spectrum
Competitive Inhibitors
Figure 5.7b

Figure 20.13

Antifungal Drugs
Inhibition of ergosterol synthesis
Polyenes
Amphotericin B
Figure 20.14

Antifungal Drugs
Azoles
Miconazole
Triazoles
Allylamines
For azole-resistant infections
Figure 20.15

The Disk-Diffusion Method
Figure 20.17

The E Test
Figure 20.18

Tests to Guide Chemotherapy
MIC: Minimal inhibitory concentration
MBC: Minimal bactericidal concentration
Antibiogram

Broth Dilution Test
Figure 20.19

Resistance to Antibiotics
Figure 20.20

Antibiotic Resistance
Figure 20.21

Antibiotic Resistance
A variety of mutations can lead to antibiotic resistance
Mechanisms of antibiotic resistance
Enzymatic destruction of drug
Prevention of penetration of drug
Alteration of drug's target site
Rapid ejection of the drug
Resistance genes are often on plasmids or transposons that can be transferred between bacteria

Antibiotic Resistance
Misuse of antibiotics selects for resistance mutants. Misuse includes
Using outdated or weakened antibiotics
Using antibiotics for the common cold and other inappropriate conditions
Using antibiotics in animal feed
Failing complete the prescribed regimen
Using someone else's leftover prescription
ANIMATION Antibiotic Resistance: Forms of Resistance
ANIMATION Antibiotic Resistance: Origins of Resistance

Clinical Focus, p. 577
Antibiotic Resistance
ANIMATION Antibiotic Resistance: Origins of Resistance

Effects of Combinations of Drugs
Synergism occurs when the effect of two drugs together is greater than the effect of either alone
Antagonism occurs when the effect of two drugs together is less than the effect of either alone

Synergism between Two Different Antibiotics
Figure 20.23

R Plasmids
1- پلاسمیدهای R کونژوگه:این پلاسمیدها از اخلاف پلاسمیدهای F می باشند و اکثرآ بطریقهٌ کانجوگیشن ویا سلولهای Hfr انتقال می یابند.البته بصورت پلاسمیدهای F´ هم منتقل می شوند(R´).خواص این پلاسمیدها عبارتست از:
دارای RTF(Resistant Transfer Factor)هستند که یک رپلیکون مستقل است(همانطور که می دانید قطعاتی ازDNAکه رپلیکون باشند می توانند مستقلآ
همانند سازی کنند – تعداد کپی آنها در سلول باکتری اندک است(2الی3 مورد).
– هم Mobilizableهستند و هم Transmissible.
2- پلاسمیدهایRغیر کونژوگه نسبت پلاسمیدهایRکونژوگه کوچکترند،یعنی وزن ملکولی آنها کمتر است ، تعداد کپی آنها بیشتر است ، خودشان هم فقط
Mobilizable هستند.ضمنآ تعدادr-determinant های اینها کمتر است ولی این شاخص های مقاومت در پلاسمیدهای کونژوگه بیشتر است.(هر r-determinant یا هر شاخص مقاومت عبارت است ازمقاومت نسبت به یک آنتی بیوتیک: Ampr ویا Kanr ویا Tetr