مکانیزم های اضطراری تداوم دهنده درد نوروپاتیک1
آسیب عصبی باعث براه افتادن چرخه مرگ سلولی و یا پروسه های بقاء در سلول خواهد شد که قدمتی در حدود 500 میلیون سال دارند. درک و احساس درد2 که در طی تکامل به عنوان پروسه ای مهم و ضروری حفظ می شود. اکثراً حتی بعد از آسیب سلولی نیز ادامه دارد. این هنگامی است که درد به نظر دیگر هدف وفانکش واضحاً مفیدی ندارد. چرا بعضی از دردهای مزمن خصوصاً آنهایی که همراه با عدم فعالیت درست عصبی هستند، بسیار سخت درمان می شوند؟ اگر بپذیریم که سیستم اطلاع رسانی درک درد که همراه آسیب های عصبی است یکی از خصوصیات بارز و حفظ شده برنامه بقاء سلول های عصبی است، پس عدم موفقیت ما در ریشه کن کردن این سیگنال نیز پذیرفته خواهد شد. به کلامی دیگر، هم آسیب عصبی و هم درمان دارویی ای که بدنبال این آسیب انجام می شود، هر دو می توانند مکانیزم های اضطراری ای را فعال سازند که انتقال عصبی را حفظ نموده، تداوم بخشیده و اکثراً به تمامی تلاش های انجام شده جهت بلوک انتقال این پیام ها و در نتیجه کاهش درد غلبه می کنند. حتی جدیدترین و پیشرفته ترین نتایج علم فارماکولوژی نیز هنگامی که جهت سرکوب و از بین بردن یک پیام درد بکار می روند، ممکن است باعث فعال شدن مکانیزم های اضطراری ای شوند که در طی پروسه تحریک و پاسخ دچار تغییر، اصلاح و یا بهبود شده اند. در این مقاله بطور اجمالی ایده ای بررسی می شود که بر اساس آن آسیب های عصبی دقت و درستی انتقال پیام را در درون یک سیستم هوموستاز که ظرافت بالایی دارد بر هم می زنند. نتیجه چنین تغییری این خواهد بود که با وجود هرگونه تداخلی (بلوک کانال های یونی یا گیرنده های، یا سنتز مدیاتورها) "پیام درد"3 همچنان به مغز منتقل خواهد شد. به جهت اجمال و اختصار این مقاله بیشتر به کانال های حساس به ولتاژ کلسیم (VSCC)4 و فعالیت آنها در عصب آسیب دیده پرداخته و دیدگاه های نوین در رابطه با نقش VSCC به عنوان یک آشکارساز5 و کامل کننده6 پیام های متعدد را بیان می دارد. سایر پیشرفت های مربوط به دردهای پایا7 (شاخت و تشخیص گیرنده های وانیلوئید8 و کانال های غیر طبیعی سدیم) در سایر مقالات توضیح داده خواهند شد.
کانالهای VSCC در واقع کانال های یونی بسیار مهمی در غشاء سلولی پایانه های عصبی هستند. بدنبال دلولاریزاسیون، VSCC باز شده و به یون های کلسیم اجازه ورود به داخل پایانه عصبی را خواهد داد. ترشح نوروترنسمیترها (مانند گلوتامات) از پایانه پیش سیناپسی توسط ورود کلسیم از VSCC بداخل سلول تحریک می شود. در بین انواع کانال های VSCC کانالهای نوع N- و P- به نظر مهمترین نقش را در ترشح سریع نوروترنسمیترها ایفا می کنند. بلوک گیرنده های نوع N- در عصب پیش سیناپسی باعث کاهش ترشح نوروترنسمیتر شده و سیگنال درد را کاهش می دهد.
هنگامی که دارویی مانند مورفین به یک رلپتور اپیوئیدی می چسبد، شکل گیرنده دچار تغییر می شود. این تغییر ساختمانی باعث به کار افتادن یک سیستم انتقال سیگنال در مجاور گیرنده می شود که به عنوان پروتئین G شاخته می شود. پروتئین G دارای سه زیر مجموعه پروتئینی است که مجموعاً به عنوان شاخته می شوند. فرم فعال پروتئین G باعث تحریک ترشح مجموعه دو واحدی9 (که به فرم ذکر می شود) می گردد. این مجموعه دو واحدی با تاثیر متقابل و مستقیم روی کانال VSCC نوع N- باعث اختلال در جریان کلسیم از طریق کانالهای فوق شده و نهایتاً ترشح نورترنسمیتر را از سلول کاهش می دهد. با این وجود، پس از آسیب و جراحت عصبی، مورفین و سایر داروهایی که مستقیماً کانالهای VSCC را بلوک می کنند ممکن است باعث فعال شدن مکانیزم های اضطراری شوند که بر ضد این بلوک عمل می کنند. پس بر خلاف فعالیت نرمال عصبی اعصاب مجروح در مقابل تعدیل انتقال سیناپسی مقاومت می کنند. پاسخ های سازگارانه معمولاً در برابر تلاش جهت کاهش درد در اثر بلوک انتقال پیام عصبی مقاومت کرده و معمولاً بر آن غلبه می نمایند.
نسفوزیلاسیون و جلوگیری از بلوک VSCC
در اوایل دهه 90 میلادی این مساله روشن شده بود که فعال شدن انزیم داخل سلولی پروتئین کیناز (PKC) C با توانایی مجموعه در مهار حرکت یون ها از VSCC مقابله می کند. میزان PKC در پایانه های پیش سیناپسی پس از آسیب ها و جراحات محیطی افزایش می یابد. به تازگی گزارش شده که پروتئین فسفاتاز تحت کنترل کلسیم رکالمودولین10، یا کلی نورین11، به مقدار زیادی باعث تسهیل جلوگیری از انتقال کلسیم از کانال های VSCC در اثر تحریک رلپتورهای متصل به پروتئین G می شود. این احتمال وجود دارد که PKC مناطقی را که تحت تاثیر کلی نورین قرار می گیرند فسفوریله نماید. فعال شدن PKC همراه با مهار و از کاراندازی کلی نورین، توانایی رسپتورهای کوپل شده با پروتئین G را در توقف جریان کلسیم از کانال های نوع N- از بین می برند.
ایمینوفیلین ها12، افزاینده و تشدید کننده کارآیی سیناپسی
ایمینوفیلین ها پروتئین هایی هستند که اولین بار به عنوان گیرنده های داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی مثل سیکلولپورین FK506, A معرفی شدند ولی در واقع در سیستم عصبی تراکم بیشتری دارند تا در سیستم ایمنی mRNA مغزی برای ایمینوفیلین ها پس از آسیب های محیطی اعصاب سریعاً افزایش می یابد. در دو مطالعه پیشنهاد شده است که ایمینوفیلین ها در تشدید انتقال عصبی به خصوص بعد از جراحت و یا درمان های دارویی ضد درد نقش دارند. ابتدا ایمینوفیلین ها به کلی نورین اتصال یافته و جلوی فعالیت فسفاتازی آن را می گیرند. همانطور که گفته شد مهار فعالیت کلی نورین باعث کاهش جریان کلسیم از VSCCها می شود. همچنین افزایش ارایه و در دسترس قرار داشتن ایمینوفیلین ها باعث تشدید ترشح نوروترنسمیترها در اثر دلولاریزاسیون می شود. سیناپسین یک13، فسفر پروتئین مربوط به دزیکل های سیناپسی بسیار کارآیی بیشتری در حضور داروهای محرک ایمینوفیلین ها دارد. همچنین، داروهای ایپوئیدی با فسفوریلاسیون سیناپسین یک در اثر دپولاریزاسیون تداخل می کنند. این مساله می تواند راهی نو و جدید برای توضیح مهار ترشح نوروترنسمیترها توسط داروهای مخدر باشد.
سرعت ایجاد سیگنال و روند تخلیه نورون ها روی میزان پاسخ دهی آنها به ترنسمیترهای مهاری تعیین کننده است.
اثر ضد مهاری وابسته به فعالیت در کانال های VSCC
در آزمایشگاه می توان با استفاده از یک پالس دپولاریزاسیون بطور کوتاهی بر اثر مهاری روی کانال های VSCC غلبه کرد. به تازگی این پدیده تجربی در شرایط فیزیولوژیک امتحان و مورد تایید قرار گرفته است. Williams و همکاران نشان داده اند که در نورون های کومیزژیک مغز قدامی14 خوکچه هندی آثار مهاری اگونیستهای کولنیرژیک روی کانال های VSCC نوع N- در طی مجموعه ای از دپولاریزاسیون15 به تعلیق در می آیند. این گروه (و همچنین Womack و Mc Cleskey) به این نتیجه رسیدند که تغییر سرعت ایجاد سیگنال عصبی و روند تخلیه نورونی باعث تفاوت و تغییر در میزان و کیفیت پاسخدهی نورون ها به ترنسمیترهای مهاری می شود. هر دو گروه کشف کرده اند که در گانگلیون ریشه پشتی (DRG)16 دپولاریزاسیون هایی که از نظر فیزیولوژیک مناسب باشد باعث ریکاوری نسبی کانال های VSCC که توسط مخدرها بلوک شده اند خواهند شد. این فرار از آثار مهاری مخدرها در اثر دپولاریزاسیون که در کانال های VSCC در DRG بررسی شده معمولاً به مدت چند صد میلی ثانیه طول می کشد. این زمان بسیار از زمان مشابه برای سایر نورون ها طولانی تر بوده و شباهت بسیاری به پدیده تجمع17 که در اثر مجموعه ای از پتانسیل های عمل بوجود می آیند دارد. مجموعاً نظریات فوق در مورد مکانیزم های تطابقی موجود در اعصاب مجروح می توانند در کنترل بالینی انواع زیادی از دردهای نوروپاتیک موثر باشد (شکل 2)
مدل نوروما و کانال های VSCC
تحقیقات روی نورون های آوران اولیه تخریب شده که در الگوهای حیوانی نوروما انجام می شوند اطلاعات بسیار ارزشمندی در اختیار ما می گذارند. به عنوان مثال مطالعات روی چنین مدل های حیوانی باعث تقویت، و مطالعات روی افرادی که اعصاب قطع شده18 دارند باعث اثبات این ادعا می شود که فعالیت های خود بخودی و یا القایی کانال های سدیمی مقاوم به تترودوتوکسین که به تازگی روی سلول ارایه شده و در جوانه آوران اولیه وجود دارند، منشا مهمی برای درک و احساس غیر طبیعی درد هستند. مطالعات حیوانی همچنین نشان داده اند که نه تنها زواید یک عصب آسیب دیده آوران، بلکه جسم سلولی آن در گالگلیون ریشه پشتی نیز منابعی برای فعالیت های اکتوپیک هستند.
سرکوب گذاری فعالیت های مربوط به درک درد توسط داروهای حس کننده موضعی اجازه می دهد که تحریک پذیری بیش از حد مرکزی به حالت طبیعی خود باز گردد. افزایش درک درد و پر دردی19 و نیز آکووینی20 می توانند مدتها پس از بین رفتن اثر بلوک مجدداً بوجود بیایند.
بررسی ها روی افرادی با نوروپاتی های محیطی دردناک نشان می دهند که تخلیه های خروجی عصبی در گیرنده های آوران اولیه دو اثر غیر دلخواه دارند. اول این که این تخلیه ها منشا برای درد خودبخودی در جریان21 می باشند. دوم باعث ایجاد حفظ یک حالت افزایش تحریک پذیری مرکزی می شوند که در واقع پیش زمینه ای مستعد برای اختلالاتی مثل پر دردی و یا آلودینی فراهم می کنند. سرکوب موقتی فعالیت عصبی ناشی از درد توسط بلوک های عصبی با داروی بی حسی موضعی باعث نرمال شدن حالت تحریک پذیری افزایشی شده، پردردی و آلودینی از بین رفته یا کاهش می یابند. این تغییرات می توانند حتی مدتی بعد از این که بلوک بی حسی از بین رفته است بوجود بیایند. در این نظریه چون بازگشت فعالیت عصبی ناشی از درد باعث ایجاد دوباره حالت تحریک پذیری افزایش یافته مرکزی می شود، درد، پر دردی و نیز آلودینی مجدداً بوجود می آیند. این توضیح در واقع بیان کننده آثار و فواید طولانی مدت سرکور گذرای تخلیه های خود بخودی مربوط به درد است. همچنین دلایلی وجود دارند مبنی بر این که کانال های VSCC خصوصاً نوع N- نقش مهمی در تولید و بوجود آمدن تخلیه های اکتوپیک خود بخودی و دردهای غیر طبیعی ای دارند که پس از آسیب عصبی دیده می شوند.
بر اساس اطلاعات موجود تا به حال این مساله که تخلیه های مداوم اکتوپیک خود بخودی، که تا حدی از کانال های VSCC موجود در رشته های عصبی آوران آسیب دیده منشا می گیرند، می توانند باعث کاهش تاثیر مخدرها در بلوک کانال های VSCC شوند مورد توجه قرار نگرفته است. با وجودی که این نظریه همچنان احتیاج به بررسی ها و آزمایشت جدی تر و رسمی تری دارد، پزشکان به این نکته واقف اند که گاهاً یک تک دز داروی بی حسی موضعی می تواند روزها و یا هفته ها درد بیمار را ساکت کند. این مساله با توجه به مدت زمان اثر فارماکولوژیکی داروها قابل توجیه نبوده و گاهاً به عنوان یک اثر ورای طبیعی دارو نماها و یا دلیلی مبنی بر اینکه بیمار نوروتیک بوده و یا تمارض می کند تلقی می شود. اما در موش های با آسیب های مزمن ناشی از فشار و تنگی نیز پس از یک تک دز داروی بی حسی موضعی و یا انفوزیون سیستمیک کوتاه مدت داروی بی حسی موضعی مشابهاً بلوک طولانی مدت و بی دردی زمان داری نشان داده شده است. به اعتقاد نگارنده یک نتیجه مستقیم این است که از بین بردن موقت تخلیه های اکتوپیک خودبخودی نه تنها باعث کاهش افزایش حساسیت پذیری مرکزی که بطور دینامیک حفظ می شود خواهد شد، بلکه باعث تشدید اثر مهاری GPCR اندوژن روی کانال های VSCC نوع N- نیز می شود. این دو مکانیزم ممکن است در کنار یکدیگر و احتمالاً بطور سنیرژسیتیک عمل کرده و اثر بلوک عصب توسط داروهای بی حسی موضعی را روی پر دردی و آلودینی ناشی از جراحت عصبی تشدید و طولانی نمایند.
ایجاد مکانیزم های اضطراری
سیستم عصبی تکامل نیافته در بچه موش هایی که 0 تا 3 روز از بدنیا آمدن آنها گذشته است. خصوصیات آناتومیک، رفتاری و عملی خاصی را نشان می دهد که با وجودی که واضحاً پاتولوژیک نمی باشند، بسیار شبیه به دردهای نورماتیک هستند. با وجودی که در چنین فرصت کوتاهی نمی توان بطور کامل این شباهت های چشم گیر را توصیف کرد، مجمل ترین توضیح برای چنین پدیده هایی این خواهد بود که جراحت محیطی عصبی به عنوان تحریک عمل کرده و فنوتیپ کل مجموعه به فنوتیپ نوزادی خود تغییر خواهد یافت. این نظریه در واقع بسط و شرح نظریات Anaguloy Genzale آنانومیت است که 70 سال قبل می زیسته است. وی در حین بررسی و پردازش یافته های خود در رابطه با تولید، شکل گیری و ایجاد رفلکس های حسی سوماتیک22 در موش ها به این نتیجه رسید که بوجود آمدن رفلکس های بزرگسالی احتیاج به ریشه کن شدن و از بین رفتن کامل رفلکس های غیر پیشرفته اولیه ندارد اما به جای آن این رفلکس ها با وجود مهار مراحل اولیه نیز تداوم می یابند. وی همچنین عقیده داشت که این رفلکسهای پیش نیازی اولیه تدریجاً در پس زمینه قرار گرفته و به صورت نهفته در خواهند آمد اما با تحریک مناسب مجدداً فعال خواهند شد. مطلعین از تاریخ و سابقه درد می توانند در این نظریات روی از عقاید و نظریات Sherrington را مشاهده نمایند مبنی بر این که سطوح عالی ترمیتم عصبی سطوح پست تر را در حالت کنترل و اداره نگه می دارند مانند فرماندهانی که زیردستان متمرد خود را تحت کنترل می گیرند.
جراحت محیطی اعصاب می تواند به عنوان تحریکی جهت تغییر فنوتیپ کل مجموعه به فنوتیپ نوزادی عمل نماید.
اگر آسیب محیطی اعصاب در بالغین باعث این شود که راههای انتقالی نهفته و پاسخ های رفتاری مجدداً شعله ور شوند آیا این نظریه درست خواهد بود که دردهای نوروپاتیک در واقع ظهور مجدد یک خاطره اولیه هستند؟ آسیب پذیری قابل توجه سیستم عصبی نوزادی توسط مطالعات انجام شده در طی دوره قبل از تولد یعنی زمانی که حتی حداقل جراحت های عصبی نیز می توانند آثار برجسته و ماندگاری در بزرگسالی داشته باشند، توجیه می شوند. علاوه بر این تحریک غیر مناسب در مراحل اولیه زندگی حداقل در موش ها بطور دایم پاسخ های رفتاری و هورمونی را به محرک ها در زندگی بزرگسالی تغییر می دهد.
PKC: یادگیری و حافظه
تحقیقات بسیاری انجام شده اند که نقش تطابقی گسترده ای برای ایزوفرم های PKC، خصوصاً در درد نوروماتیک قائل شده اند. چیزی بیشتر از یک مدیاتور درد و یا لیفارم رسان23 می باشند. Ambalavanar با تحقیقی، رابطه ای عملی بین فعال شدن و ارایه C-fos نشان داد که منجر به ارایه این نظریه شد که پروتئین های دخیل در انعطاف عصبی مربوط به پروسه یادگیری را فسفوریله می کند. این نظریه اخیراً توسط حجم بسیاری از مطالعات تایید و نقش در یادگیری مورد تاکید قرار گرفته است. در حال حاضر اثبات نقش اصلی تر و مهم تر برای در ایجاد فنوتیپ حسی جسمی در دوره های اولیه زندگی همچنان احتیاج به تحقیقات بیشتری دارد.
موش هایی که زیر مجموعه گامای پروتئین کیناز C را ندارند، با وجودی که ظاهری نرمال خواهند داشت، دارای اختلال در یادگیری و حافظه می باشند.
با وجود اطلاعات ناچیز ما از ارتباط بین و درد نوروپاتیک، ارتباط بین فعالیت در نوزادی با پاسخ نورون های بالغ به جراحت توسط سه مطالعه جالب توجه که اخیراً انجام شده اند توصیف شده است. بر خلاف نتایج تحقیقات قدیمی تر امروزه مشخص شده که میزان در سطح نخاع در دوران نوزادی بیشتر از مقدار آن در بزرگسالی است. نقش بسیار مهم و تعیین کننده در یادگیری و حافظه مربوط به پردازش اطلاعات تازه دارد. نهایتاً موش هایی که کمبود دارند پاسخی نرمال به دردهای حاد نشان می دهند ولی رفتارهای درد نوروپاتیک را پس از قطع غیر کامل عصب سیاتیک نشن نخواهند داد. این موش های فاقد با وجود ظاهری نرمال و طبیعی دچار اختلال در یادگیری و حافظه می باشند. در حالی که انتقال سیناپسی به نظر نرمال می رسد، تشدید دراز مدت24 مختل است.
نتیجه گیری
ماهیت اکثراً علاج ناپذیر دردهای نوروپاتیک باعث می شود که بر خلاف سایر دردهای ناشی از جراحات و اکیپ های بافتی، براحتی توسط داروهای مختلف مثل داروهای ضد التهاب، مخدرها و یا داروهای بی حسی موضعی تحت کنترل قرار نگیرند. این مساله با طبیعت سیستم انتقال درد در آسیب های عصبی که جزیی از برنامه بقاء عصبی است مطابقت دارد. مکانیزم های اضطراری پیچیده، ظریف و هوشمند درگیر در این رابطه احتمالاً در آینده هدف برخوردهای درمانی متعددی خواهند بود که بطور همزمان اهدافی متعدد و یا ذخیره ژنتیکی25 نورون مجروح را هدف قرار می دهند.
1 -Fail – safe mechanisms that perpetuate neunopathic pain
Pam clinical updates volume VII, No. 3, Fall 1999
2 – Nocieption
3 -Pain message
4 – Vottage sensitive culuium
5 – Detector
6 – Integrator
7 – Presistent pain
8 – Vanilloid receptors
9 – Dimeric
10 – Cal cium/cal modulin-regulated protein phosphatase
11 – Cal cineurin
12 – Iminuno philims
13 – Activity dependent disinhibition of VSCCs
14 – Fore brain
15 – Train of induced depolariztion
16 – Dorsal root ganlion
17 – Wind up
18 – Transected neurons
19 – hypenalgesia
20 – allodynia
21 – anoging
22 – somatosensory
23 – Messenger
24 – Long term potentiation
25 – Genome
—————
————————————————————
—————
————————————————————
1
15