آدنوکاسینوم معده



الف) بیان مساله
از نظر تاریخی آدنوکاسینوم معده یکی از علل عمده مرگ و میر ناشی از سرطان درجهان بوده است. در سال 1930 سرطان معده علت عمده مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده درمیان مردان و سومین علت در زنان بود. خوشبختانه از زمان پایان جنگ جهانی دوم و بدنبال یک روند جهانی بویژه در کشورهای توسعه یافته بروز سرطان معده بطور مداوم در حال کاهش است و شاید بتوان گفت که هیچ بیماری بدخیمی را نمی توان یافت که چنین سیر روبه کاهشی را طی کرده باشد.تا سال 1980، این سرطان هنوز هم علت عمده مرگ و میر ناشی از سرطان در جهان به شمار می رفت.
در سال 1996 سرطان معده بعنوان دومین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان- با 62800 مرگ در سال- باقی بود. در سال 1997 سرطان معده هشتمین علت مرگ ومیر ناشی از سرطان در ایالات متحده محسوب شد. چرا که در این سال 22800 مورد جدید سرطان تشخیص داده شد که باعث مرگ 14000 نفر گشت و حدود 8/1 بیلیون دلار هزینه برای مراقبتهای بهداشتی در پی داشت.3
سوالی که در اینجا مطرح است آنست که چرا علیرغم روند روبه کاهش جهانی در برروز سرطان معده این سرطان همچنان بیرحمانه مبتلایان خود را از میان برمیدارد؟ پاسخ آنست که متاسفانه سرطان معده در زمان تشخیص، اغلب پیشرفته است و میزان بقای 5 ساله بیماران کمتر از 10 درصد است.(7.6)
لذا آشکارا درمی یابیم که با شناخت عوامل خطرساز( Risk factors ) و ضایعات پیش سرطانی (precancerous lesions ) و غربالگری مناسب بیماران می توان این سرطان کشنده را بسیار زودتر تشخیص داده و همچنانکه میزان بروز این سرطان روبه کاهش است میزان کشندگی آن را نیز کاهش دهیم.
یکی ازعوامل خطرزایی که در ایجاد سرطان معده مطرح است، باکتری مارپیچی به نام هلیکوباکترپیلوری (Helicobacter pylori ) است که از سوی سازمان بهداشت جهانی(WHO ) بعنوان یک سرطانزای کلاس 1 دسته بندی شده است. مطالعات فراوانی انجام شده است و مطالعات بسیار دیگری در دست انجامند تا نشان دهند این باکتری عامل ایجاد ضایعات پیش سرطانی است و با ریشه کن ساختن این عفونت، می توان گامی اساسی در پیشگیری از وقوع سرطان معده برداشت. در ادامه بیان مساله، با سرطان معده و ضایعات پیش سرطانی معده و باکتری هلیکوباکتر پیلوری بیشتر آشنا خواهیم شد.
* ادنوکارسینوم معده؛ اپیدمیولوژی*
سرطان معده تنوع جغرافیایی مشخصی دارد . بطوریکه بالاترین میزان شیوع در شرق
دور مشاهده شده است. از نظر میزان بروز سرطان معده در جهان، ژاپن در رده نخست قرار دارد و از نظر میزان مرگ و میر ناشی از سرطان معده، کشورهای کره جنوبی، کاستاریکا، جمهوریهای شوروی سابق و ژاپن به ترتیب در رده های اول تا چهارم جهان قرارگرفته اند. آمریکای شمالی. استرالیا، اروپای غربی و آفریقا مناطق با بروز کم به شمار میآیند.(3)
در ایالات متحده اغلب بیماران از نظر سنی بین 65 تا 74 سال سن داشته اند. متوسط سنی در زمان تشخیص در مردان 70 سالگی و در زنان 74 سالگی است. میزان مرگ و میر سرطان معده برای مردان 1/6 در هر100000 نفر و در زنان 8/2 در هر 100000 نفر بود ( بین سالهای 92 تا 1996). درکشورهای بامیزان بروز بالای سرطان معده، سن زمان تشخیص حدود یک دهه زودتراست. این مساله شاید به خاطر غربالگری بهتر در این کشورهاست. همانند میزان سرطان معده زودرس ( Early Gastric cancer ) که درشرق دور بطور مشخصی بالاتر از کشورهای غربی است. وقتی سرطان معده افراد جوان را درگیر می کند نسبت مرد به زن نزدیک به یک است. همچنین در این حالت درگیری افراد با گروه خونی A برتری داشته، یک تاریخچه خانوادگی سرطان نیز وجود دارد و نسبت سرطان معده از نوع منتشر(Diffuse ) بالاتر از نوع روده ای(Intestinal ) است.(2)
از دهه 1960 میزان مزگ و میر ناشی از سرطان معده در جمعیت سیاهان آمریکا نزدیک به دو برابر سفید پوستان شده است. همچنین خطر ابتلا به سرطان معده در آمریکایی های بومی و هیسپانیک ( Hispanic) دو برابر سفیدپوستان است. بر طبق مطالعات متعددی این تفاوت در میزانهای مرگ و میر ممکن است بیانگر این نکته باشد که میزانهای مرگ و میر سرطان معده با کاهش سطح اجتماعی- اقتصادی افزایش می یابند. اما با آماری که اخیراً مرکز ملی مطالعات سرطان ایالات متحده منتشر نمود، وادار می شویم کمی پیرامون این نظریه بیشتر تامل و تحلیل نمائیم. چرا که این مرکز اعلام کرد که پراکندگی قومی بیماران سرطان معده از پراکندگی قومی مندرج در سرشماری ملی، انحراف چندانی ندارد. بطور مثال آمریکایی های آفریقایی تبار، 5/12 درصد بیماران سرطان معده را تشکیل می دهند و همچنین در سرشماری ملی، 5/12 درصد جمعیت ملی، آمریکایی های آفریقایی تبار می باشند!!(3)
از نظر جنسیت، میزان سرطان معده در مردان سیاهپوست وسفیدپوست نزدیک به دو برابر زنان است و این واقعیت در سرتاسر جهان دیده می شود.
در ایالات متحده، پراکندگی سرطان معده در داخل معده بدین صورت است: 39 درصد در یک سوم پروگزیمال ، 17 درصد در یک سوم میانی ، 32 درصد در یک سوم دیستال و 12 درصد درگیری تمام معده. 3 و 6کاهشی که در چند دهه اخیر در میزان بروز سرطان معده بوقوع پیوسته است، ابتدائاً تا روی کاهش سرطان معده در دسیتال موثر بوده است؛ مطالعات احیر مطرخ می کنند که میزانهای سرطان معده در ناحیه کاردیا ثابت باقی مانده است و میزانهای سرطان در محل اتصال معده به مری( e.g. junction ) از سال 1970 در حال افزایش بوده است. (3)

* آدنوکارسینوم معده ؛ اتیولوژی*
سرطان معده را می توان به دو زیر گروه پاتولوژیک کاملاً جدا از هم تقسیم کرد که نماهای اپیدمیولوژیک و پیش آگهی متفاوتی از هم دارند. در نوع منتشر سرطان معده (Diffuse type )، تمایز (Differentiation ) بسیار اندک است و باعث محو ساختمان غددی معده می شود. این نوع سرطان معده در سراسر جهان شیوع مشابهی دارد و در سنین پائین تر روی می دهد و با پیش آگهی بدتری همراه است. نوع روده ای سرطان معده(Intestinal type ) باعث تشکیل ساختمان های لوله ای شبیه به غده(gland like tubular structures) می شوند که مشابه غدد روده ای است. این شکل از سرطان ارتباط بیشتری با عوامل خطرساز غذایی و محیطی دارد و بیشتر در مناطق با بروز بالای سرطان معده اتفاق می افتد و این نوع سرطان معده است که در حال حاضر در تمام جهان روبه کاهش است. درحال حاضر تصور بر این است که ابتلا به شکل روده ای سرطان معده، یک روند چند پله ای (multistep process ) است. همانطوریکه در پاتوژنر سرطان روده بزرگ(colon cancer )، مخاط طبیعی کولون بطور متوالی به اپی تلیوم هیپرپرولیفراتیو تغییر شکل می یابد و بدنبال آن، آدنوم زودرس، ادنوم دیررس و کارسینوم بوجود می آید. در سرطان کولون، هر پله از تغییرات، با جهش در یک ژن
اختصاصی همراهی دارد.
بحث بر روی اینکه پاتوژنر نوع روده ای سرطان معده یک روند چند پله ای است، با مشاهده" گاستریت آتروفیک" و" متاپلازی روده ای" (Atrophic gastritis& Intestinal Metaplasia ) تقویت شد. چرا که اینها هر دو با بروز بالایی در بیماران مبتلا به نوع روده ای سرطان معده و نیز در کشورهای با میزان بروز بالای سرطان معده یافت شدند3.( جداول 3-67 و 4-67 )4 مدل چند پله ای پاتوژنز سرطان معده بطور وسیعی توسط "کورا " ( Correa ) و همکارانش بسط و توسعه داده شد و این اصل مورد قبول قرار گرفت که" مراحل گذرایی از تغییرات پیش سرطانی وجود دارند که نهایتاً منجر به ایجاد سرطان معده می شوند" 2(3)( شکل 3-44 )2 (2) نخست عواملی مانند عفونت هلیکوباکترپیلوری و یا تماس با سموم( رژیم پرنمک غذایی، غذای مانده، نمکهای صفراوی) می توانند سبب ایجاد گاستریت فعال مزمن می شوند. در برخی از این بیماران این روند التهابی منجر یه ایجاد گاستریت آتروفیک می شود (گاستریت آتروفیک یعنی گاستریت همراه با فقدان بافت غده ای).( بدنبال آن، متاپلازی روده ای، دیسپلازی، سرطان معده زودرس(EGC ) و عاقبت سرطان معده پیشرفته ایجاد خواهد شد.تصور بر این است که تمام مراحل پیش از دیسپلازی بادرجه بالا(High-grade Dysplasia ) بالقوه قابل برگشت هستند.

با این حال هنوز برخی مسائل مورد اختلاف هستند. برخلاف سرطان کولون، ژنهایی که
هر مرحله از این پیشرفت را کد می کنند، هنوز بطور دقیق مشخص نشده اند. مراحل پیش از بدخیمی در سرطان معده در مقایسه با سرطان کولون به آسانی و از طریق اندوسکوپی برای مطالعات آینده نگر قابل شناخت نیستند و بسیاری از سرطانهای معده بسیار نامتجانس هستند. بطوریکه از درصد بالایی سلولهای استرومایی طبیعی تشکیل شده اند که ممکن است آنالیز ژنتیکی را مغشوش نماید. این مسائل باعث می شوند که توصیف زمان بندی جهش های ژن اختصاصی در سرطان معده با دشواری بیشتری مواجه گردد. در ضمن، درحال حاضر این مساله نامشخص باقی مانده است که آیا شکل منتشر سرطان معده از یک روند مشابه پیشرفت هیستوپاتولوژیکی تبعیت می کند3.

نقش ژنتیک دراتیولوژی آدنوکارسینوم معده
پیشرفتهایی در فهم ما از تغییرات ژنتیکی مورد وقوع درسرطان معده ایجادشده است که بیشتر در نوع روده ای است .ژنی که بیشترین توجه به آن معطوف است ژن سرکوبگرتومور p53 (p53 tumor suppressor Gene) است.جهش در این ژن در سرطان معده شیوع بالایی دارد( 38 تا 71 درصد). به علاوه، بر جهش در p53 به میزان 38درصد در متاپلازی روده ای و 58 درصد در دیسپلازی معده وجود دارند و شاید جهش در ژن p53 اتفاقی زودرس در پاتوژنز سرطان معده باشد. در مطالعاتی که برروی موشهای دارای ژن p53 همی زیگوس انجام شد، مشاهده گردید که این موشها در مقایسه با موشهای وحشی پاسخ فزاینده تکثیری دربرابر عفونت هلیکوباکترپیلوری نشان می دهند. عموماَ این تکثیر فزاینده با خطر فزاینده ابتلا به سرطان معده همراهی و هماهنگی دارد. البته فقدان p53 نشان نمی دهد که پیش آگهی بدتری در بیماران مبتلا به سرطان معده( نوع روده ای) بوجود بیاید. بانگاه به همه این مسائل پیش بینی می شود که غیر فعال شدن ژن p53 در پاتوژنز زودرس سرطان معده مهم باشد.
ژن دیگری که در پاتوژنز آدنوکارسینوم معده مطرح است، ژن APC است. جهش در این ژن با پولیپوز آدنوماتوس خانوادگی(FAP ) همراهی دارد و از اتفاقات زودرسی است که در پاتوژنز سرطان کولورکتال رخ می دهد. واقعیت این است که بیماران مبتلا به FAP حدود ده برابر بیشتر از جمعیت عمومی در معرض خطر ابتلا به سرطان معده می باشند و این نکته از نقش ژن APC در پاتوژنز برخی اشکال سرطان معده حمایت می کند. جهش ژن APC در حداکثر 20 درصد از سرطانهای معده تک گیر(sporadic ) و آدنومهای معده ای بوقوع می پیوندد. بویژه در سرطانهای روده ای با تمایز خوب تا حد 60 درصد هم از این جهش وجود دارد.
ژنهایی که ورود به چرخه سلولی را مهار می کنند(p27,p16 ) مشخصاً در حدود نیمی از سرطانهای معده کاهش بروز داشته اند. فقدان بروز p27 با یک پیش آگهی خیلی بد در سرطان معده همراه است. فقدان بروز p16 با کارسینوم بسیار کم تمایز یافته (poorly differentiated ) همراهی دارد؛ ولی با پیش آگهی بیمار هماهنگی ندارد. مشکل است که بتوان اهمیت کلی p27 وp16 را در پاتوژنز سرطان معده در زمان فقدان جهش های واضح معلوم کرد.
شماری از ژنهای دیگر گزارش شده اند که در سرطان معده، جهش یافته یا سرکوب می شوند. با اینحال چون اهمیت نسبی آنها در پاتوژنز سرطان معده چندان معین نیست از ذکر آنها خودداری میگردد.
از سوی دیگر، بروز بیش از حد عوامل مشهور رشد در سرطان معده مشاهده شده است. VEGF عامل رگساز شناخته شده ایست که باعث رگسازی جدید(neovascularization) در تومور می شود و عمدتاَ خطر تهاجم و متاستاز را بالا می برد. VEGF در نزدیک به 54درصد سرطانهای معده، بروز بیش از حد دارد و با خطر فزاینده متاستاز به غدد لنفاوی و کبد و نیز عود بیماری همراهی دارد. میزان سرمی افزایش یافته VEGF بطور مشخصی با نتایج وخیم همراهی داشته است. بنابراین به نظر می آید که ممکن است VEGF در ایجاد سرطان معده ایفای نقش کند. همانطور که نقش آن در شماری از سرطانهای دیگر بر ما مسلم است.
اطلاعات راجع به نقش ژنتیک در ایجاد نوع منتشر سرطان معده کامل نیستو جهش در ژن E-cadherin مرتبط با ایجاد این نوع از سرطان معده برآورده شده است. مطالعات نشان می دهند که سرکوب این ژن سرکوبگر تومور در 51 درصد از موارد سرطان به وقوع می پیوندد که درصد بالایی از این موارد نوع منتشر سرطان معده هستند بعلاوه بروز کم این ژن با میزان فزاینده متاستاز به غده لنفاوی همراهی دارد ومیزان زنده ماندن را می کاهد تصور می شود که کاهش بروز این ژن باعث جداشدن سلولهای سرطانی از زمینه سلولیشان می شود و مهاجرت و تهاجم سلولهای سرطانی معده را ازدیاد می بخشد.
بطور خلاصه غیر فعال شدن یا سرکوب شدن چندین ژن سرکوبگر تومور و فعالیت چندین ژن راه انداز رشد پاتوژنز سرطان معده دخیل و مهم هستند. درحال حاضر، زمان بندی دقیقی از تغییرات ژنی در رابطه با پیشروی سرطان معده وجود ندارد و بر ما ناشناخته مانده است.3

* عوامل خطرساز آدنوکارسینوم معده*
همچنانکه درمورد اغلب بدخیمی ها نیز مطرح است، هر دو عامل ژنتیک و محیط نقش مهمی را در پاتوژنز سرطان معده بازی می کنند. اخیراً مطالعه ای برروی دوقلوها در اسکاندیناوی به این نتیجه رسیده است که خطر نسبی ایجاد سرطان معده در دوقلوهای تک تخمکی برابر 9/9 و در دوقلوهای دو تخمکی برابر 6/6 بوده است و این مساله را مطرح می سازد که هر دو عامل ژنتیک و محیط در پاتوژنز سرطان معده دخیلند . این مطالعه بعداً حساب کرد که عوامل قابل توارث در 28 درصد سرطانهای معده شرکت داشته اند؛ درحالیکه عوامل محیطی تسهیم شده(shared ) در 10 درصد و عوامل محیطی تسهیم نشده در 62 درصد سرطانهای معده شرکت داشته اند.( جدول 4-44)3
الف) تاریخچه خانوادگی
گفته می شود که عوامل قابل توارث در حدود یک سوم سرطانهای معده شرکت دارند. پس عجیب نیست که در بستگان درجه اول مبتلایان به سرطان معده، دو تا سه برابر افزایش در خطر نسبی ایجاد سرطان معده وجود دارد. در بستگان درجه اول یک بیمار سرطان معده، بیشتر شکل منتشر این سرطان دیده می شود و ایجاد سرطان در سنین پائین تری رخ می دهد. بطورکلی 10 درصد بیماران سرطان معده دسته بندی خانوادگی را نشان می دهند. تاریخچه خانوادگی یک خطر مستقل برای سرطان معده محسوب می شود.
افرادی که تاریخچه خانوادگی، سرطان معده را دارند، بیشتر مبتلا به گاستریت آتروفیک( 34 درصد در برابر 5درصد حالت عمومی) در محیط آلوده به هلیکوباکترپیلوری می شوند. همچنین سندرمهای مشخص سرطان خانوادگی، خطر ایجاد سرطان معده را می افزایند. بیماران مبتلا به FAP دارای طیف شیوع آدنوم معده از 35 تا 100 درصد هستند و FAP عامل خطرسازی است که خطر ابتلای بیماران آن به سرطان معده حدود ده برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. و به خاطر خطر فزاینده ابتلا به سرطان معده که همراه با این بیماری دیده می شود، در حال حاضر توصیه می شود، که این بیماران هر سه تا پنج سال با اندوسکوپی غربالگری شوند. قابل توجه اینکه گزارش شده است که بیماران FAP می توانند متبلا به سرطان معده برخاسته از پولیپها پایه دار شوند.
Table 44-4
Risk factors for Gastric admenocarcinoma
Definite /Surviellance Suggested
– Familial adenomatous polyposis(FAP)
– Gastric adenoma
– Dysplasia
Definite
– Helicobacter pylori infection
– Chronic Atrophic gastritis
– Intestinal Metaplasia
– Hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC)
– Postgastrectomy
– First degree relative with gastric cancer
Probable
– Peutz-Jeghers Syndrome
– Smoking
– Low Aspirin intake
– High Salt intake
– Low intake of fresh fruits and vegetables
– Pernicious Anemia
– Low ascorbate intake
Possible
– Low socioenomic status
– Menetrie's disease
– Gastric Ulcer
Questionable
– High intake alcohol
– Hyperplastic/fundic polyps

بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال غیر پولیپوزی ارثی(HNPCC ) تقریباً 11 درصد شانس ابتلا به سرطان معده را دارند و غالباً سرطان معده در اینها از نوع روده ایست و متوسط سنی در زمان تشخیص، 56 سالگی است و میزان بقای 5 ساله اینها، 15 درصد می باشد. بیماران مبتلا به " پولیپوز جوانان" بین 12 تا 20 درصد بروز سرطان معده درخانواده های آمریکایی متعددی دارند.3
ب) علل محیطی
1) هلیکوباکترپیلوری: در قسمت آشنایی با هلیکوباکترپیلوری بطور مفصل راجع به این عفونت صحبت خواهد شد.
2) رژیم غذایی: عوامل غذایی متعددی بعنوان عوامل خطرساز سرطان معده در نظر گرفته شده اند. قطعاً یکی از دلایل کاهش میزانهای مربوط به سرطان معده، افزایش استفاده از سیستمهای انجماد نظیر یخچال و فریزر است. در نتیجه، استفاده از میوه ها و سبزیجات تازه، افزایش یافته و استفاده از غذاهای نمک سود و مانده کاسته شده است. دماهای پایین میزان آلودگی های میکروبی، قارچی و غیره را در غذاهای تازه می کاهد و تشکیل نیتریت توسط میکروبها را کم می کند.
توجهات فراوانی به تاثیرات دریافت بالای نیترات معطوف شده است. وقتی نیتراتها بوسیله باکتریها یا ماکروفاژها به نیتریت احیا می شوند، می توانند با سایر مواد نیتروژندار واکنش داده و ترکیبات N – نیتروز را ایجاد کنند که این ترکیبات بعنوان میتوژن و سرطانزا شناخته شده اند. اگر چه مطالعاتی که سعی در یافتن ارتباط میان مواجهه با N – نیتروز خطر سرطان معده داشتند، قطعیتی نشان نداده اند. شاید بدین خاطر که دریافت نیترات الزاماً با نیتروزاسیون همراه نیست. اخیراً یک مطالعه کوهورت گسترده برروی 120852 مرد از نژاد داچ(Dutch )در مدت 3/6 سال نتوانست ارتباط خطر افزایش یافته سرطان معده با دریافت نیترات را نشان دهد. علیرغم اینکه از نظر تئوری، نیترات ها برای معده سرطانزا محسوب می شوند، اهمیت کلی دریافت غذایی نیترات در پاتوژنز سرطان معده انسانی، نامعلوم باقی است.
عامل غذایی دیگری که در ایجاد سرطان معده مد نظر است، غذای پرنمک است
( غذاهای نمک سود یا دودی، برخی سس ها، ماهی و گوشت خشک شده یا نمک سود شده). دریافت نمک زیاد با افزایش میزانهای گاستریت آتروفیک در انسانها و حیوانات و در حضور عفونت هلیکوباکترپیلوری همراهی دارد. همچنین سرطانزایی غذاهای نیتروزدار را در مدلهای حیوانی افزایش می دهد .درمطالعات مورد- شاهدی انسانی، در جمعیتهایی که دریافت غذایی نسبتاً بالای نمک داشتند، 50 تا 80 درصد افزایش خطر سرطان معده مشاهده گردید. بعداً معلوم شد که خطر نسبی ایجاد سرطان معده در این گروه از بیماران حدود دو برابر است. پس غذاهای پرنمک زمینه ساز ایجاد سرطان معده به نظر می آیند.
به کرات بیان شده است که مصرف فراوان میوه های تازه وسبزیجات خام، با یک کاهش 30 تا 50 درصدی درخطر سرطان معده، از وقوع این سرطان جلوگیری می کنند. در یک مطالعه کوهورت برروی 11907 ژاپنی مقیم هاوایی معلوم شد که نسبت خطر(Risk ratio ) در کسانی که هفت بار یا بیشتر در هفته میوه مصرف می کنند، برابر با 6/0 است. تصور بر این است ک اثر محافظتی میوه ها و سبزیجات ممکن است ثانویه به افزایش مصرف ویتامین های آنتی اکسیدان باشد. این آنتی اکسیدانها باعث امحاء رادیکالهای آزاد شده و آسیب DNA ناشی از رادیکالهای آزاد فعال را می کاهند. آکسوربات به میزان 30 تا 60 درصد باعث کاهش خطر ابتلا به سرطان معده می شود. البته اثرات محافطتی این ماده کمتر از میزانی است که میوه های تازه دارند. مصرف نیترات و امپرازول، هر دو باعث کاهش میزان آسکوربات می شوند. داده ها در مورد سایر ویتامین ها مثل انواع کاروتن، آلفاتوکوفرول و سلنیوم قطعی نیست.
افزایش مصرف غذاهای سرخ شده و پرچربی و مصرف فراوان گوشت قرمز و آفلاتوکسین به عنوان سایر عوامل خطرساز مطرحند. بالعکس رژیم غذایی حاوی ماهی تازه بعنوان عامل محافطتی در برابر سرطان معده گزارش شده است. ولی داده ها جهت اینکه درباره این غذاها با قطعیت اظهار نظر کنیم، ناکافی است.(3)
3- سیگار: درمطالعات مورد – شاهدی، پیوسته استعمال سیگار بعنوان عامل خطرساز سرطان معده یافت شده است. در سیگاریهای شدید(Heavy smokers ) و کسانی که بطور مداوم سیگار می کشند و نیز در کسانی که استعمال سیگار را از دوران جوانی شروع کرده اند، نسبت خطر(Risk ratio ) حدود 2 بدست آمده است.(3)
4- الکل: سابقاً تصور می شد که الکل یک عامل خطرساز ایجاد سرطان معده است. ولی بیشتر مطالعات اخیر دریافته اند که الکل عامل خطرساز مستقل برای سرطان معده
نیست.(3)
5- آسپیرین: مصرف آسپیرین با کاهش مرگ و میر سرطان معده همراه است وتصور می شود که این مساله ثانویه به مهار سیکلوکسیژنازها- بویژه سلیکوکسیژناز2
(cox-2 )- باشد که در سنتز پروستاگلاندین ها دخیلند. یک مطالعه مرگ و میر آینده نگر برروی 635031 مرد وزن، نشان می دهد که مصرف منظم آسپیرین در برابر سرطان معده اثر محافظتی دارد. بطوریکه نسبت خطر را در مردان به 54/0 ودر زنان 42/0 می رساند. مطالعه مورد- شاهدی در آمریکا، بریتانیا و روسیه نیز یک فایده حفاظتی مشابه بدست آورد. تاکنون مطالعه ای درباره اثر مهار کننده های اختصاصی cox-2 برروی بروز سرطان معده انجام نشده است.3
6- وضعیت اجتماعی- اقتصادی پایین:عوامل بالقوه فراوانی با این مضمون همراهی دارند. از قبیل رسیدگی بهداشتی اندک، شیوع فراوان هلیکوباکترپیلوری، فقدان یخچال و نوع شغلی که فرد به آن مشغول است، همگی می توانند نشانگر وضعیت
اجتماعی- اقتصادی پایین باشند از قدیم تصور بر این بود که وضعیت اجتماعی – اقتصادی پایین تر با میزانهای افزایش یافته سرطان معده مرتبط است. در کشورهای غربی در مطالعات گسترده اخیر با بهبود رسیدگی بهداشتی پایه، استفاده گسترده از یخچال و کاهش در ابتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری در تمام رده های
اجتماعی- اقتصادی از تاثیر این عامل خطرساز در ابتلا به سرطان معده کاسته شده است در یک مطالعه کوهورت که برروی 58279 مرد داچ(Dutch) با پیگیری 3/4ساله صورت گرفت، همراهی واضحی میان سرطان معده و سطح اجتماعی -اقتصادی یافت نشد. البته سطوح بالای آموزش و تحصیلات، اثر پیشگیری کننده از سرطان معده دارند. ( بانسبت خطر 6/0) اخیراً در یک مطالعه گذشته نگر برروی 5645 مرد بریتانیایی نیز معلوم شد که سطح اجتماعی- اقتصادی عامل خطرساز مستقل در ایجاد سرطان معده نیست با این ملاحظات می توان دریافت که درمناطقی که وضعیت رسیدگی بهداشتی و یا استفاده از سیستم های انجمادی هنوز مطلوب نیست و یا عفونت هلکوباکترپیلوری همچنان شایع است، وضعیت اجتماعی- اقتصادی پایین همچنان عامل خطرساز قدرتمندی در ایجاد سرطان معده محسوب می شود.(3)

* ضایعات پیش سرطانی آدنوکارسیوم معده*
1-گاستریت آتروفیک مزمن: یعنی فقدان بافت غده ای اختصاصی در محل مناسب خود در معده این حالت باعث می شود خطر نسبی ایجاد سرطان معده از نوع روده ای 6 برابر افزایش یابد. افزایش شدت گاستریت آتروفیک نیز با افزایش بروز سرطان معده هماهنگ است. گاستریت آتروفیک بر دو نوع است:شایعترین شکل آن، گاستریت آتروفیک چند کانونی(MAG ) است که معمولاً ثانویه به عفونت هلیکوباکترپیلوری است. MAG به میزان بیشتری با متاپلازی همراه است. آتروفی معده منجر به کاهش برون ده اسید می شود و در نتیجه زمینه جهت افرایش، رشد بیش از حد باکتریها( بجز هلیکوباکتر) فراهم شده ، تشکیل ترکیبات N – نیتروز افزایش یافته و ترشح آسکوربات در لومن معده کاهش می یابد. بعلاوه برون، ده اندک اسید که در گاستریت آتروفیک دیده می شود، باعث افزایش میزان گاسترین می شود که این خود عامل رشد شناخته شده معده و یک عامل خطرساز احتمالی برای سرطان معده بشمار می رود3
( جدول 4-67)4 شکل کمتر شایع گاستریت آتروفیک، گاستریت آتروفیک ناحیه کورپوس(corpus ) است که با سلول ضد پاریتال و آنتی بادیهای ضد فاکتور داخلی همراهی داشته، منحصربه مناطقی از معده است که سلولهای پاریتال بیشتر هستند( کورپوس و فوندوس) این حالت با کم خونی کشنده (pernicious Anemia ) و افزایش خطر سرطان معده همراه است. با اینحال، این شکل کمتراز MAG تحت القای هلیکوباکتر دیده می شود.3
2- متاپلازی روده ای: بر طبق دسته بندی فیلیپه و جاس(Filipe and Jass )، متاپلازی روده ای به سه دسته تقسیم می شود: تیپ I ،شکل کامل متاپلازی روده ای است که حاوی سلولهای پانت(panth cells )، سلولهای گابلت که سیالوموسین ترشح می کنند و اپی تلیوم جذبی است. این نوع از متاپلازی روده ای، خطر سرطان معده را افزایش نمی دهد. تیپ II بیانگر متاپلازی ناکامل با سلولهای جذبی اندک، سلولهای بینابینی استوانه ای کم و سلولهای گابلت است که دراین نوع سلولهای گابلت سولفوموسین ترشح می کنند.
تیپ III مابین تیپ II,I می باشد. تیپIIو III متاپلازی روده ای در حدود 80 درصد سرطانهای نوع روده ای بوقوع می پیوندد و این در حالیست که میزان بروز متاپلازی روده ای در بیماران مبتلا به سرطان معده از نوع منتشر همانند جمعیت عمومی است. در بیماران با متاپلازی روده ای تیپ II یا III خطر نسبی ابتلا به سرطان معده برابر با 20 است. بعلاوه 42 درصد بیماران دارای متاپلازی تیپ III در عرض 5 سال، مبتلا به سرطان معده می شوند. به همین خاطر، متاپلازی روده ای را یک ضایعه پیش ساز سرطان معده از نوع روده ای می دانند3 .( جدول 3-67)4 سوالی که هنوز بی پاسخ مانده است آنست که آیا سرطان از مناطق دارای متاپلازی روده ای سر برمی آورد؟ یا اینکه آیا می توان متاپلازی روده ای را بعنوان یک نشانگر(marker ) افزایش خطر سرطان معده در نظر گرفت؟ غربالگری بیماران دارای متاپلازی روده ای هم دشوار است. چرا که با اندوسکوپی به سختی می توان مناطق دارای متاپلازی را معلوم کرد. پس بیوپسی های اتفاقی فراوانی مورد نیاز است. حساسیت اندک و هزینه بسیار، کار غربالگری را مشکل ساخته است.3
3- دیسپلازی معده ای: درسال 1971 ،انجن تحقیقات سرطان معده ژاپن یک سیستم دسته بندی برای دیسپلازی معده تهیه کرد که اخیراً و در کنفرانس بین المللی پاتولوژیست های گوارش و در جهت تسهیل در مقایسات مطالعات تحقیقی، مورد اجماع عموم قرار گرفت. مطالعات آینده نگر نشان داده اند که دیسپلازی خفیف در حدود 60 درصد از افراد می تواند پسرفت کند و در 10 تا 20 درصد افراد به دیسپلازی درجه بالا(High – grade displasia) تبدیل شود(3)( شکل 4-44)2 بیماران مبتلا به نوع متوسط دیسپلازی می توانند به احتمال 20 تا 40 درصد به دیسپلازی شدید تبدیل شوند و بیماران دارای دیسپلازی درجه بالا به ندرت پسرفت نموده و در حدود75 تا 100 درصد موارد، در عرض 2 سال پیگیری به سرطان مبتلا می شوند.( شکل 4-44) دیسپلازی با درجه بالا همواره با سرطان بصورت همزمان همراه است وموقت و کانونی است. سرطان معده زودرس(EGC) بصورت کانونهای همجوار با دیسپلازی درجه بالا در 40 تا 100 درصد موارد یافت شده است و سرطانهای پیشرفته نیز در 5 تا 80 درصد موارد، مناطق همجوار دارای دیسپلازی درجه بالا داشته اند.
بخاطر این یافته ها توصیه شده است که در بیماران مبتلا به نوع III دیسپلازی اندک تا متوسط، غربالگری مراقبتی از طریق اندوسکوپی(surveillance endoscopic screening ) صورت پذیرد و بیماران مبتلا به نوع III دیسپلازی با درجه بالا و نوع IV دیسپلازی بوسیله روشهای اندوسکوپی یا جراحی تحت رزکسیون قرار گیرند.(3)

4- پولیپ های معده: پولیپ های معده در کمتر از یک درصد جمعیت عمومی وجود دارند. حدود 90 در صد اینها، پولیپ هیپرپلاستیک هستند. آنها عموماً کوچک باقی می مانند( به ندرت به بیش از5/1 سانتی متر می رسند) و میزان بدخیم شدن آنها عموماً بسیار پایین است( کمتر از 1 درصد) واین هم منحصر به پولیپ های بزرگتر از 1 سانتیمتر می شود. پولیپ های نادری که دچار بدخیمی می شوند، همواره نقاطی از دیسپلازی یا متاپلازی روده ای دارند و بطور تیپیک باعث ایجاد سرطان معده از نوع روده ای و با تمایز خوب(well differerntiated ) می شوند. اغلب پولیپ های معده که بدخیم می شوند، آدنوم هستند. ثابت شده است که در آدنومهای معده که بدنبال آن اندوسکوپی و بیوپسی صورت گرفته است، توانایی تبدیل به دیسپلازی و سپس کارسینوم درجا (carcinoma insitu ) وجود دارد، و حدود 11 درصد آدمونهای معده در عرض 4 سال پیگیری به کارسینوم درجا تبدیل شده اند. به همین خاظر مطرح شده است که در بیماران با آدنوم معده اثبات شده، اقدامات غربالگری مراقبتی با اندوسکوپی (surveillance endoscopic screening)صورت گیرد و در صورت یافتن آدنوم با اندوسکوپ، پولیپکتومی انجام شود. یک مطالعه غیر اتفاقی که اخیراً انجام شد، مطرح ساخت که ریشه کن سازی هلیکوباکترپیلوری شاید از تبدیل آدنوم معده به سرطان معده جلوگیری نماید.3
5- پس از گاسترکتومی: توسط گروههای متعددی گزارش شده است که جراحی معده در موارد خوش خیم می تواند زمینه ساز افزایش خطر ابتلا به سرطان معده از 20 سال بعد از جراحی باشد. بیشترین خطر، متوجه افرادی است که پیش از 50 سالگی تحت عمل جراحی معده قرار گرفته اند . شاید بدین خاطر که جهت ابتلا به سرطان پس از جراحی، مدتی طولانی لازم است. سرطانها معمولاً درمحل آناستوموز جراحی یا نزدیک به آن رخ می دهند و به ندرت می توانند در سمت روده ای محل آناستوموز واقع شوند. سرطانهای پس از گاسترکتومی بطور معمول در مردان بالای 50 سال دیده می شود. شاید بنابراین واقعیت که مردان بیشتر تحت جراحی زخم پتپیک قرار می گیرند. موارد پس از گاستر کتومی، 5 درصد کل سرطانهای معده را تشکیل می دهند و معمولاً در زمان تشخیص پیشرفته می باشند و در نتیجه کمتر از ده درصد، طول عمر 2 ساله دارند.3
جراحی بیلروثII (Billroth II operation ) چهار برابر بیشتر از بیلروث I زمینه ساز وقوع سرطان است و نتیجه می گیریم که رفلاکس صفرا ممکن است یک عامل زمینه ساز مشخص باشد. البته اینکه در مناطق با بروز اندک سرطان معده، انجام غربالگری سرطان معده در این افراد صرفه موثر دارد یا نه هنوز معلوم نیست.(3)
6- بیماری منتریه(Menetriers Disease): بیماری نادری است که با هیپرتروفی سلولهای مخاطی سطحی و آتروفی سلولهای اصلی(chief cells ) و پارتیال همراه است و باعث افزایش ضخامت مخاط فوندوس ، انتروپاتی با از دست رفتن پروتئین و هیپوکلریدری می شود. اخیراً معلوم شده است که این وضعیت با ظهور فزاینده گروهی از عوامل رشد اپیدرمال(EGF ) همراه است که به طرز قابل توجهی عامل رشد آلفا را منتقل می کنند. اخیراً گزارش شده است که تجویز یک آنتی بادی که گیرنده EGF را مسدود می کند، می تواند هیپرتروفی مخاطی معده را در بیماری منتریه معکوس نماید. در مروری که بر گزارشات موارد بیماری منتریه صورت گرفت، 15 درصد همراهی با سرطان معده اشاره شده است. این عده افرادی هستند که بطور مستند و به مرور زمان از حالت دیسپلازی به سرطان پیشرفت کرده بودند. بخاطر نادر بودن این بیماری در مورد ارتباط بیماری، متنریه و سرطان معده با استفاده از کلیه منتریه مشکل بوده است
و توصیه ای راجع به مراقبت اندوسکوپیک نمی توان نمود.2
7- زخم معده: در گذشت این باور وجود داشت که 10 درصد زخمهای معده عاقبت به سرطان معده مبدل می گردند و این باور از آنجا نشات می گرفت که کارسینوم همیشه در لبه زخم یافت می شود و در کف زخم وجود نداشت. بر طبق نتایج حاصل از اندسکوپی انعطاف پذیر(felxible endoscopy ) و تایید با تکنیکهای رادیولوژیک، به زودی معلوم شد که بسیاری از زخمهایی که تصور می شد به سرطان تبدیل شوند، عاقبت سرطان معده همراه با زخم(Gastric cancer with Ulceration ) را نشان می دهند. مطالعات کوهورت که به تازگی در سطح عظیمی صورت گرفته است هنوز برای بیمارانی که زخم معده تشخیص داده شده دارند، نسبت خطر(Risk ratio ) برابر با 8/1 در تبدیل به سرطان معده گزارش می کنند که این اتفاق بطور متوسط در پیگیری حدوداً 9 ساله صورت گرفته است. این همراهی در صورتی که واقعاً وجود داشته باشد می تواند در نتیجه همراهی عفونت هلیکوباکترپیلوری با زخم خوش خیم معده و نیز سرطان معده باشد.

*آدنوکارسینوم معده ؛ غربالگری*
در ژاپن سرطان معده بسیار شایع است. مهمتر اینکه سرطان معده زودرس(EGC (
بامیزان بهبودی 95 درصد همراه است. از سال 1962 ژاپنی ها اقدام به غربالگری جمعیت خود بااستفاده از فتوفلوروگرافی(photo fluorography ) نمودند و در صورتی که ضایعه ای مشکوک یافت می شد با اندوسکوپی پیگیری می کردند. برای انجام فتوفلوروگرافی واحدهای متحرک مخصوصی طراحی شده بود که از هر فرد تصاویری برروی فیلم 100 میلی متری در وضیعتهای خاص تهیه می کردد ( وضعیت خوابیده به سینه، خوابیده به پشت، مایل قدامی راست نیمه ایستاده و ایستاده). همچنین درمناطق شهری پیشرفته تر، غربالگری با یک سیستم تلویزیونی کنترل از راه دور در برخی کلینیکها صورت می گرفت که دراین مکانها علاوه بر وضعیت های ذکر شده، تصاویر دیگری در وضعیت مایل قدامی چپ تهیه می شد. ژاپنی ها برای این روش غربالگری حساسیت 66 تا 90 درصد و ویژگی 77 تا 90درصد را گزارش کرده اند. در ژاپن- در سال -1996 غربالگری برروی 4/6 میلیون نفر صورت گرفت و در6903 موردمبتلا به سرطان معده مشخص گردید. میزان شیوع بالایی از سرطان معده زودرس(EGC ) ( 50درصد) در گروه غربالگری شده یافت گردید و این موفقیتی بزرگ محسوب می شد. چرا که EGC وضعیتی قابل درمان است و از مرگ و میر شمار زیادی از افراد پیشگیری شد. در قسمتهای قبل گفتیم که میزان بروز و مرگ و میر ناشی از سرطان معده در سراسر جهان روند روبه کاهش دارد. ولی در مطالعات مورد – شاهدی یک کاهش در حدود 50 درصد در میزان مرگ و میر ناشی از سرطان معده در جمعیت غربالگری شده مطرح شده است. یک مطالعه مورد- شاهدی آینده نگر برروی 24135 بیمار ژاپنی که مورد پیگیری 40 ماهه قرار گرفتند نشان داد که نسبت خطر72/0 برای مرگ ناشی از سرطان معده در بیماران غربالگری شده وجود دارد. پس، غربالگری روتین درجمعیتهای
در معرض خطر بالا، فواید حیاتی کاملاً مشخصی در پی دارد.
تاکنون هیچ آنالیز مفیدی صورت نگرفته است که برآورد کند غربالگری بازای هر سالی که به عمر بیمار می افزاید چه مقدار هزینه خواهد داشت؟ درکشورهای غربی شیوع سرطان معده بسیار کمتر از ژاپن است و میزان یافتن موارد EGC از 20 درصد کمتر است واین مساله انجام غربالگری روتین برروی بیماران بدون علامت را زیر سوال می برد. در بیماران درمعرض خطر بالای سرطان معده- نظیر افرادی که دیسپلازی اندک تا متوسط و یا آدنوم یا تاریخچه FAP دارند -عموماً غربالگری با اندوسکوپی توصیه می شود ولی هیچ تجربه اتفاقی شده آینده نگری از این نوع برخورد حمایت نمی کند.(3)

* تظاهرات بالینی آدنوکارسینوم معده*
در نزدیک به 80 درصد مبتلایان بهEGC، که هنوز سرطان به لایه عضلانی مخاط نفوذ نکرده است، علامتی وجود ندارد نخستین علایم معمولاً علایمی شبیه به بیمای زخم پیپتیک هستند. یکی از مسائلی که پیش آگهی بدی را برای سرطان معده بوجود می آورد این است که بطور معمول این سرطان بدون هیچگونه علامتی پیشرفت می کند و به مرور زمان علایم آشکار می گردند. در زمان تشخیص( سرطان معده پیشرفته) علامت عمده عبارت است از: کاهش وزن که در 62 درصد بیماران رخ می دهد و بدنبال آن، درد شکم در 52درصد بوجود می آید. سایر علایم با فراوانی کمتر عبارتند از: حالت تهوع،استفراغ، بی اشتهایی، دیس فاژی، ملنا، سیری زودرس و علایمی شبیه زخم. در زمان وقوع تومور در ناحیه آنتروم ممکن است انسداد خروجی معده بوجود آید و علایمی نظیر سیری زودرس و استفراغ را نشان می دهد. همچنانکه تومورهای ناحیه کاردیا می توانند باعث دیس فاژی شوند استفراغ آغشته به مدفوع یا وجود غذای هضم نشده در مدفوع، شاید نشاندهنده فیستول معده به کولون، ثانویه به تهاجم سرطان معده به دیواره مجاور کولون باشد.
به ندرت سندرمهای پارانئوپلاستیک رخ می دهند. مواردی از قبیل ترومبوفلبیت( نشانه تروسو)، نوروپاتی ها، سندرم نفروتیک و انعقاد منتشر داخل عروقی( DIC ) گزارش شده اند. سندرمهای پارانئوپلاستیک پوستی نظیر مناطق هیپرپیگمانته در آگزیلا(Acanthosis Nigricans )، شروع ناگهانی در ماتوزسبوره(senile warts ) و خارش (sign of leser- Trelat) دیده شده اند. ولی این یافته ها بسیار ناشایع هستند.
معاینه بالینی معمولاً طبیعی است: کاشکسی و نشانه های انسداد روده شایعترین یافته ها هستند. در برخی موارد، ممکن است توده در ناحیه اپی گاستر، هپاتومگالی، آسیت وادم اندام تحتانی یافت شود. مناطق انتشار متاستاتیک عبارتند از: ارتشاح به ناف
(sister Joseph,s nedule ) متاستاز به تخمدان( krukenberg's Tumer)و توده در بن بست داگلاس(Rectal shelf of Blumer).
درزمان تشخیص، سرطان معده پیشرفته معمولاً متاستاز داده است که شایعترین اندامهای هدف عبارتند از: کبد( 40 درصد)، ریه، صفاق، مغز استخوان. همچنین گزارشهایی از متاستاز سرطان معده به کلیه، مثانه، مغز، استخوان، قلب، تیروئید، آدرنال وپوست وجود دارد.3
( در زمان جمع آوری نمونه جهت این تحقیق و در بخش اندوسکوپی بیمارستان 501، شاهد موردی از آدنوکارسینوم معده در ناحیه آنتر بودم که تنها یافته بیمار، فقط و فقط، آنمی فقر آهن بود-مولف)

*** آشنایی با هلیکوباکترپیلوری ***
همچنانکه در بخش قبل گفته شد، یکی از مهمترین عوامل خطرساز(Risk factor ) که در ایجاد سرطان معده مطرح شده است، باکتری هلیکوباکترپیلوری
(Helicobacter Pylori ) است. نقش این عامل، به جائی رسیده است که سازمان بهداشت جهانی(WHO ) این باکتری را بعنوان سرطانزای کلاس 1 دسته بندی نموده است. لذا ضروری است که در ادامه مقدمه و بیان مساله با این باکتری بیشتر آشنا شویم.
در سال 1983 دو محقق استرالیایی به نامهای وارن(Warren ) و مارشال(Marshal ) از بیوپسیهای مخاط معده بیمار مبتلا به گاستریت فعال مزمن ارگانیسمهای مارپیچی را جداسازی وگزارش کردند. نخست این ارگانیسم ها را کمپیلوباکترپیلوریدیس (campylobacter pyloridis ) نامگذاری کردند. ولی خصوصیات بیوشیمایی و ژنتیک این باکتری نشان داد که نمی تواند عضوی از خانواده کمپیلوباکتر باشد. لذا نام آن به
" هلیکوباکترپیلوری" تغییر یافت. در مواجهه با این چالش، میکروبیولوژیست ها بسرعت مقالاتی ارائه دادند که مشاهدات اولیه راجع به این میکروب را تایید نموده و گسترش می داد. مدتی بعد جامعه متخصصین گوارش این نظریه را پذیرفت که شاید یک باکتری، عامل بیماری زخم پیپتیک(Peptic Ulcer disease ) باشد. گواه این امر نیز عاقبت یافت شد و در حال حاضر بر ما مسجل است که" گاستریت هلیکوباکترپیلوری" یکی از شایعترین بیماریهای عفونی باکتریال انسانی است و با گاستریت، بیماری زخم پیپتیک، آدنوکارسینوم معده و لنفوم معده از نوع سلول B ارتباط علتی دارد.
هلیکوباکترپیلوری میکروارگانیسمی با رشد آهسته، ریزهوایی، شدیداَ متحرک، گرم منفی و مارپیچی که برجسته ترین ویژگی بیوشیمیایی آن تولید فراوان" اوره آز" است. این آنزیم یکی از چند فاکتور مهم جهت کولونیزاسیون باکتری می باشد و بطور غیر مستقیم نشانگر(Marker ) مهمی برای حضور ارگانیسم است و به همین دلیل، اساس آزمونهای اوره آز سریع بیوپسی( Biopsy rapid Urease tests )و آزمون تنفسی اوره آز به شمار می رود و در تستهای سرولوژیک بعنوان آنتی ژن محسوب می شود. این میکروب، بومی اپی تلیوم معده است معده و هر جائی که متاپلازی معده ای در خارج از معده وجود داشته باشد). این عفونت، پاسخ هایی ایمنی و التهابی نیرومندی را بوجود می آورد که در تمام عمر باقی خواهند ماند مگر اینکه عفونت بهبودی می یابد.1

* اپیدمیولوژی*
شیوع در افراد سالم
شیوع هلیکوباکترپیلوری بر اساس سطح اجتماعی- اقتصادی و سرزمین مادری متفاوت است( شکل 1-39)(1) این عفونت بطور معمول در کودکان، اکتسابی است. در کشورهای در حال توسعه عموماً کودکان در 10 سالگی به این عفونت آلوده اند.

در حالیکه درکشورهای توسعه یافته افزایش شیوع مرتبط با سن می باشد. این مساله بازگوکننده نزول یکنواخت میزان ابتلا به عفونت در دوران کودکی و نیز کاهش عفونت، احتمالاً بواسطه استفاده گسترده از آنتی بیوتیک ها می باشد. شیوع هلیکوباکترپیلوری در ایالات متحده در میان طبقه متوسط سفید پوستها و کلاسهای بالاتر اجتماعی در سنین 50 سالگی و پائین تر به 10 درصد کاهش یافته است، ولی عفونت همچنان در میان گروههای اجتماعی غیر توسعه یافته و جمعیتهای بزرگ مهاجر شایع است. در کشورهای توسعه نیافته ممکن است شیوع این میکروب میان گروههای قومی مختلف که وضعیت اجتماعی – اقتصادی مشابه دارند متفاوت باشد. این مساله نشان می دهد که علاوه بر وضعیت اجتماعی- اقتصادی، هر دو جزء محیطی و ژنتیک میزبان در میزان شیوع موثرند.1
فاکتورهای محیطی
اکتساب عفونت هلیکوباکترپیلوری ابتدا در دوران کودکی اتفاق می افتد و میزان اکتساب این عفونت در دوران بزرگسالی فقط در حد 3/0 تا5/0 درصد در سال می باشد. در کشورهای توسعه نیافته میزان کاهش عفونت در هر گروه سنی با میزان اکتساب عفونت برابر و یابیشتر است و این به سبب یک کاهش عمومی در شیوع می باشد. عامل خطراصلی در اکتساب این عفونت وضعیت اجتماعی- اقتصادی خانواده در دوران کودکی است.( شکل 3-39) تعداد افراد خانوادهو تعداد افراد هم اتاق و فقدان یک آبگرمکن ثابت همگی می توانند نشانگر سطح اقدامات بهداشتی و بهداشت خانگی و بیانگر سطح اجتماعی – اقتصادی یک خانواده باشند. همچنانکه وضعیت اجتماعی – اقتصادی افراد و کشورها بالا رفته است، شیوع در نسلهای جوانتر کاهش یافته است.(1)
افزایش آشکار وابسته به سن در شیوع عفونت در کشورهای توسعه یافته به بهترین وجه توسط " اثرکوهورت تولد" (birth cohort effect ) قابل توضیح است.( شکل 1-39) همچنانکه نسلهای متوالی تمایل کمتری به آلودگی در دوران کودکی دارند، این اثر کوهورت نشان می دهد که فراوانی عفونت در بزرگسالان نیز کمتر شده است. بهبود در وضعیت اجتماعی – اقتصادی سیاهان و هیسپانیک ها (Hispanics ) در ایالات متحده و متعاقب آن کاهش در شیوع هلکوباکترپیلوری در این گروه برای ما معلوم می سازد که چرا در گروههای دیگر، شیوع کلی هلیکوباکترپیلوری بالاتر است؟ درکشورهای در حال توسعه شرایط اجتماعی- اقتصادی و بهداشتی بسیار آهسته تر در حال بهبود است، بطوریکه میزان بالای عفونت در جوانان در این کشورها تداوم دارد.1
فاکتورهای ژنیتک
استعداد ژنتیک در اکتساب این عفونت در مطالعات روی دوقلوها تائید شده است، بطوریکه در دوقلوهای مونوزیگوت- چه جدا از هم زندگی کنند و چه با هم در یک محیط تربیت شوند- میزان آلودگی همزمان، بالاتر از دو قلوهای دی زیگوت است. این مطتلعه، م،ید اطلاعات نشاندهنده وجود یک اثر ژنتیک در بیماریهای وابسته به هلیکوباکتر- مانند بیماریهای زخم پتپیک بود.(1)
انتقال عفونت 1
الف- مخزن عفونت:
1- آب : با استفاده از واکنش زنجیره پلیمر از (PCR) ‏، هلیکوباکترپیلوری در آب یافت شده است. همچنین شواهد قدرتمند اپیدمیولوژیک دال بر انتقال هلیکوباکتر بوسیله آب در پرو و کلمبیا وجود دارد. در کشورهای دارای امکانات پیشرفته تصفیه آب، هلیکوباکتر در آب یافت نشده است. در حالیکه مطالعات، وجود هلیکوباکتر پیلوری را در آبهای سطحی، آب آشامیدنی یا فاضلاب تصفیه نشده در ایالات متحده‏ ، کانادا ، ژاپن یا سوئد مطرح می کنند.
2- مخزن حیوانی : درباره احتمال وجود یک مخزن حیوانی، تحقیقاتی صورت گرفته است و در این راستا، ارگانیسم از یک تعداد گربه های آزمایشگاهی کشت شده است. ولی در گربه های ولگرد یافت نشده است. در چوپانهای ساردینی نسبت به اطرافیانشان -با وجود اینکه با هم در یک جا زندگی می کردند- میزان شیوع بالاتری بدست آمد.
بعدها هلیکوباکتر پیلوری از شیر و معده گوسفندان ساردینی کشت شد.
ب- راه انتقال :
هلیکوباکتر پیلوری از راه فرد به فرد (Person to Person) انتقال می یابد. پشتیبان این نظر، مطالعاتی هستند که در خانواده هایی صورت گرفت که حداقل یک کودک آلوده وجود داشت. در چنین خانواده هایی، سایر اعضای خانواده- در مقایسه با اعضای خانواده هایی که فرد آلوده ندارند- تمایل بیشتری به کسب عفونت دارند. راههایی که هلیکوباکتر میان افراد منتقل می شود نامعلوم است. ولی احتمالات ذیل مطرح است و بحثهایی له یا علیه هر احتمال وجود دارد:
1- انتقال دهانی – مدفوعی (Oral-Fecal) :امکان این نوع انتقال با جداسازی هلیکوباکترپیلوری از مدفوع با کشت و PCR تقویت شد. ریزش باکتریها در مدفوع با اسهال و یا مصرف داروهای بالابرنده PH معده تشدید می شود. متاسفانه کشت هلیکوباکتر از مدفوع به سختی ممکن است.
2- انتفال دهانی – دهانی (Oral-Oral) : هلیکوباکترپیلوری بوسیله کشت و PCR در پلاکهای دندانی و بزاق یافت شده است. شواهدی برخلاف این امکان وجود دارند. از جمله اینکه در زوجهای فاقد فرزند، شیوع همزمان هلیکوباکترپیلوری پایین است و نیز در دندانپزشکان و گروههای شغلی وابسته، افزایش خطر عفونت وجود ندارد.
3- انتقال معده ای – دهانی (Gastro-Oral) : شواهدی موید این مطلب وجود دارند. از جمله ایجاد گاستریت هلیکوباکترپیلوری در افراد داوطلبی که تحت لوله گذاری معده قرار گرفتند و یا انتقال عفونت از یک بیمار به دیگران بوسیله آند.سکوپهایی که بطور کافی گندزدایی نشده بودند و یا امکان شیوع بالاتر از حد انتظار عفونت هلیکوباکترپیلوری در متخصصان گوارش، بویژه آنهایی که در گذشته از دستکش استفاده نمی کردند. یک راه انتقال معده ای – دهانی که می تواند از کودک به کودک یا از کودک به والدین در حالت طبیعی اتفاق بیفتد از طریق تماس با استفراغ یا آب دهان کودک آلوده است. کار بیشتری جهت سروسامان بخشیدن به این جنبه از اپیدمیولوژی هلیکوباکترپیلوری نیاز است. ولی واضح است که هلیکوباکتر پیلوری در وهله اول، یک فرصت طلب است همچنانکه هر روشی که این میکروب جهت دسترسی به معده بکار گیرد بالقوه یک راه انتقال محسوب می شود.

* فاکتورهای بیماری زای هلیکوباکترپیلوری*
این فاکتورها به دو دسته تقسیم می شوند : فاکتورهای کولینوزاسیون (Colonization.f) و فاکتورهای مسوول آسیب بافتی . (جدول 1-39)1

الف : فاکتورهای کولونیزاسیون :
این عوامل اجازه می دهند که میکروب، علیرغم تلاشی که بدن در جهت خلاصی از آن صورت می دهد، بتواند پایه های حضور و بقای خود را در معده محکم کند. این فاکتورها به هلیکوباکترپیلوری اجازه می دهند در مکانی مناسب ، که هیچ ارگانسیم روده ای دیگری را یارای زیست در آنجا نباشد، به رشد بپردازد. این فاکتورها عبارتند از:

1-حرکت از طریق فلاژلها : هلیکوباکترپیلوری دارای فلاژلهای غلافدار تک قطبی است که با شکل مارپیچی خود، به ارگانیسم این اجازه را می دهند که از درون معده که دارای PH پایینی است، به سرعت از مخاط گذشته و خو د را به مناطقی با ‍PH نزدیک به PH طبیعی بدن برساند تا بتواند به رشد مطلوب خود دست یابد. دسته های جهش یافته هلیکوباکترپیلوری که قادر به حرکت نیستند، نمی توانند در حالت مطلوب جهت عفونت زائی کولونیزه شوند.
2-اوره آز : هلیکوباکترپیلوری، بسیار قوی تر از تمام گونه های باکتریال، اوره آز تولید می کند. این آنزیم جهت کولونیزاسیون، ضروری نیست. زیرا هلیکوباکترهای اوره آز منفی از بیماران مبتلا به زخم دوازدهه کشت شده است و بطور موفقیت آمیزی در آلوده ساختن حیوانات آزمایشگاهی بکار رفته است. این باکتری می تواند بدون اوره آز هم در محیطهای اسیدی زنده بماند. چون پیش بینی می شود، مکانیسم های متعددی جهت زنده ماندن در اسید بکار می برد و تولید آمونیا از طریق اوره آز فقط یکی از این روشهاست. اوره آز از طریق هیدرولیز اوره، منبع نیتروژن ضروری جهت سنتز پروتئین هلیکوباکترپیلوری بوجود می آورد. همچنین هنگامیکه PH مطلوب باکتری کاهش می یابد، فاکتور "Ure1" که به عنوان "کانال اوره همراه با پروتون" عمل می کند، اوره زیادی را در دسترس باکتری قرار می دهد. لذا فعالیت اوره آز افزایش می یابد، تا زمانی که PH محیطش به حدمطلوب برسد.
3-فاکتورهای چسبندگی:توانایی هلیکوباکترپیلوری در اتصال به اپی تلیوم معده را "تروپیسم بافتی" میگویند که این خاصیت، ارگانیسم را از ریزش هنگام از بین رفتن سلول و موکوس باز می دارد. N- استیل نورامینیل لاکتوز به عنوان گیرنده گلیسرولیپیدی خاص معده جهت اتصال هلیکوباکتر به سلولهای مخاطی معده شناخته شده است. ناکامی در چسبندگی، منجر به آسیب کمتر به سلولهای اپی تلیوم می شود. اما چون مواد چسبنده زیادی در این پدیده دخیلند، امکان استفاده از مواد ضد چسبندگی جهت درمان موفق وجود ندارد. احتمالاً یکراه توضیح تفاوتهای ژنتیک در استعداد افراد به ابتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری، تفاوت در رسپتورهای خاص در افراد مختلف می باشد.
ب)فاکتورهای واسطه آسیب بافتی:
1- لیپو پلی ساکارید:خانواده ای از گلیکولیپیدها هستند که در دیواره سلولی باکتریهای گرم منفی از جمله هلیکوباکترپیلوری یافت شده اند. نام دیگر این عوامل "اندوتوکسین" است. این مواد،ابتدا از طریق جزء لیپید A، رهاسازی سیتوکین هارا تحریک کرده وخواص اندوتوکسیک می یابند. آنها همچنین با تداخل در واکنش میان لامینین و سلول اپی تلیوم معده،باعث کاهش یکپارچکی مخاطی می شوند. از فعالیتهای دیگر لیپوپلی ساکارید می توان به مهار سنتز موسین و تحریک ترشح پپسینوژن اشاره کرد. علیرغم سمیت عمومی اندوکسین ها، لیپید A مربوط به هلیکوباکترپیلوری، اساساً ضعیفتر از لیپید A متعلق به اشریشیاکولی (E.coli) است و این خودباعث سازگاری ارگانیسم جهت اقامت طولانی مدت در معده به شمار میرود.
2-فاکتورهای به کار گیرنده و فعال کننده لوکوسیتی (leukocyte recruitment and
activating .F ) :هلیکوباکترپیلوری، با مهارت فوق العاده ای،شماری از پروتئین های سطحی محلول وابسته به لیپوپلی ساکارید را با خواص کموتاکتیک می سازد تا مونوسیت ها و نوتروفیل ها را به حرکت به سوی لامیناپروپریا(لایه اتصال مخاط به سطوح زیرین) واداشته، این سلولهای التهابی را فعال گرداند. این مواد از جمله"پروتئین فعالگر نوتروفیل" بوسیله ژن "nap A" ظهور یافته و از نظر ایمونولوژیک، پورین ها را
فعال می کنند.
3-سیتوکسین واکوئل زا (vac A):تقریباً نیمی از هلیکوباکترپیلوری ها: ماده ای را می سازند که تشکیل واکوئل در سلولهای یوکاریوتیک را القا می کند. پروتئین مسوول واکوئولاسیون (Vac A) فرآوری شده است ژنی که سم Vac aرا کد می کند، شناسایی گشته است. تمام هلیکوباکترها این ژن را دارند. ولی فقط حدود 50 درصد آنها سم نهایی را می سازند. مطالعات در موشها نشان داده اند آن دسته از هلیکوباکترها که سم را می سازند باعث آسیب مخاطی سطحی حاد می شوند. هنوز شواهد کلینیکی دال بر این مشاهدات به دست نیامده است.
4-آنتی ژن همراه با با سیتوتوکسین (cag A): cag A یک پروتئین با وزن مولکولی 140-120 کلیو دالتون وبا خاصیت آنتی ژنی بالا، بوسیله ژن Cag A شناسایی شد که این ژن نیز جزئی از جزیره بیماریزایی (cag pathogercity island) به شمار می رود. در کشورهای غربی، 80-60 درصد هلیکوباکترها، این جزیره را به طور کامل دارند و این در حالیست که در آسیا، بیش از 90 درصد موارد، cag A را داشتهاند.ظهور این جزیره بیماری زا، همراهست با پاسخ بافتی التهابی واضحتر از مواردی که ارگانیسم فاقد این فاکتور بیماری زا می باشد. افزایش التهاب نیز با افزایش خطر عفونت و در نهایت مواردی از قبیل بیماری زخم پیتیک و آدنوکارسینوم معده همراه است. با این وجود، هلیکوپاکترپیلوری فاقد این جزیره بیماریزا نیز از بیماران مبتلا به زخم پتیک و سرطان معده جداسازی شده است. در ژاپن، تقریباً 95 درصد ارگانیسم ها، مسلح به Cag A هستند- خواه منجر به گاستریت بی علامت شده باشند و خواه یک بیماری علامتدار ایجادکرده باشند.-
5-پروتئین التهابی غشای خارجی (oip A): این پروتئین 34 کیلو دالتونی مربوط به غشای خارجی بوده که همراه با جزیره بیماریزایی cag، باعث پاسخ التهابی تشدید یافته در مخاط می شود. ظهور cag A و Oip A با هم، منجر به پاسخ التهابی واضحتر نسبت به زمانی می شود که یکی از آنها به تنهایی وارد عمل شود. مکانیسم مولکولی این فرایند هنوز ناشناخته است. در ژاپن، oip Aتقریباً بطور فراگیری همراه با cag A دیده می شود. در حالیکه در ارگانیسم های غربی،بویژه در بیماران با گاستریت نهفته یا بی علامت، در کمتر از نیمی از موارد وجود دارد.
6-پروتئینهای با شوک حرارتی (Heat chock proteins): در هلیکوباکتریپلوری،دو نوع پروتئین شوک حرارتی وجود دارد: HSPA، HSPB، این ها خاصیت آنتی ژنیک بسیار بالایی دارند ولی نقش اینها در پاتوژنر عفونت،ناشناخته باقی مانده است.
به طور خلاصه، هرگاه هلیوباکتریپلوری وجود داشته باشد، التهاب معده نیز وجود
خواهد دشت. حقیقت این است که در جمعیت ها، شیوع موارد علامتدار عفونت مثل سرطان معده کاهش یافته است. در حالیکه شیوع جزیره بیماریزایی cag کاهش نیافته است و پیش بینی میشودکه میزبان، محیط و باکتری، همگی در ایجاد بیماری بالینی نقش دارند و با قاطعیت نمی توان گفت که کدام فاکتور بیماریزا، باعث کدام علامت یا بیماری میگردد. تحقیقات پیرامون هلیکوباکترپیلوری هنوز در مرحله کسب اطلاعات و ارائه نظریه می باشد. علیرغم اینکه موانع و مشکلات همچنان باقی هستند،اما مبرهن است که بهبود عفونت باعث بهبود گاستریت وبیماری، زخم پپتیک می شود.

* عفونت حاد ناشی از هلیکوباکترپیلوری*
عفونت حاد هلیکوباکترپیلوری در شماری از افراد دیده شده است.در دو مورد، محققین عمداً در طی یک بیوپسی با اندوسکوپ- در افرادی که ثابت شده بود قبلاً عفونتی نداشتند- یک تعداد هلیکوباکتر در معده این افراد وارد نمودند. هردو مورد، به گاستریت نوتروفیلیک مبتلا شدند و PH ناشتای معده شان از روز هشتم تا روز 39، بالای 7بود. فرد دیگری که در زمینه شیره معده تحقیقات بالینی انجام می داد، دچار بیماری شد که با درد اپی گاستر وحالت تهوع بروزیافته بود. در روز پنجم بیماری، بیوپسی با اندوسکوپ، از یک گاستریت نوتروفیلیک پرده برداشت ودر کشت نیز هلیکوباکترپیلوری رشد کرد. با اینکه اندوسکوپی قبلی روی این فرد صورت نگرفته بود، تغییرات سرولوژیک بین روزهای 14 و 74 رخ داد. PH ناشنای معده در روزهای 14 و ،37 بالای 7بود. ولی روز 74 به 2 کاهش یافت. زودرس ترین اثر عفونت بصورت افزایش در ترشح پایه اسید بروز می یابد که متعاقباً ترشح اسیدکاهش می یابد.این کاهش در ترشح اسید با میزان التهاب در کورپوس معده همراهی دارد. شاید خوب باشد که شدت واکنش التهابی ویا هیپوکلریدری منجر به سرکوب موقت ارگانیسم ها شوند. همچنانکه میزبان و ارگانیسم بر حالتی از تعادل دست می یابند که شدت التهاب کاهش یافته و
ترشح اسید به حالت اولیه باز می گردد.1

* عفونت مزمن ناشی از هلیکوباکترپیلوری*
هنوز بر ما پوشیده است که چطور همیشه عفونت حادبا هلیکوپاکترپیلوری، خود بخود محو می شود.مطالعات در اطفال مطرح می سازند که از بین رفتن خودبخودی عفونت،شایع است. عفونت در بالغین بطور تیپیک طولانی مدت است و احتمالاً در تمام عمر باقی است. فراوانترین نوع ضایعه، گاستریت سطحی غیر آتروفیک فعال مزمن می باشد(شکل 5-39). این نوع از گاستریت هلیکوباکترپیلوری، معمولاً فاقد علامت است. ولی شاید همراه با بیماری زخم دوازدهه و شماری از ضایعات مشهور دیگر باشد. گاستریت اتروفیک مزمن، آدنوکارسینوم معده یا لنفوم معده، نتایج کمتر شایع این عفونت می باشند.1

پاتوژنر التهاب
هلیکوباکترپیلوری، رهاسازی واسطه های التهابی متنوعی را از دو راه تحریک می کند: از راه مستقیم بوسیله تولیدات باکتریال مانند سیتوتوکسین واکوئول زا، لیپوپلی ساکارید،فاکتور فعالگر نوتروفیل وپورین ها.
2-راه غیر مستقیم در نتیجه تعامل با سلولهای اپی تلیوم معده.عموماًپاسخ التهابی نیازمند اتصال باکتریها به اپی تلیوم میزبان است.بیشترین تحقیقات اخیر بر روی رهاسازی اینترلوکین 8 (IL-8) و به کارگیری و فعال سازی نوتروفیل ها متمرکز شده است. با چسبیدن نوتروفیل ها، تغییراتی در نفوذ پذیری عروق ریز و دگرانولاسیون ماست سل ها بوقوع می پیوندد. این فرایند ها در نهایت باعث خودتنطیمی منفی سوماتوستاتین می شود و منجر به کاهش آزادسازی گاسترین خواهد شد. عفونت هلیکوباکترپیلوری یک عفونت باکتریال مزمن در سطح مخاطی است.

* هلیکوباکترپیلوری ؛ عامل خطرساز مهم ایجاد آدنوکارسینوم معده *
در بخشهای قبلی و در بیان علل محیطی خطرساز آدنوکارسینوم معده ، نام هلیکوباکترپیلوری نیز به عنوان نخستین عامل خطرساز مطرح شد که در این قسمت به توضیح این مساله می پردازم .
هلیکوباکترپیلوری عامل بیماریزایی است که حتی در خارج از دستگاه گوارش نیز متهم به بیماریزایی می باشد . (جدو ل 2-39)1 این عفونت در معده در بیماری زخم پپتیک شرکت دارد . اساساً همانطور که قبلاً گفته شد ، تمام بیماران مبتلا به این عفونت ، به گاستریت فعال مزمن مبتلا خواهند شد . گروهی از این بیماران که بسیاری از آنها برون ده اسید معده بالایی دارند ، مبتلا به بیماری زخم دوازدهه خواهند شد که نشان داده شده است ، عاملی دفاعی در برابر سرطان معده است . گروه مشخص دیگری از بیماران آلوده به هلیکوباکترپیلوری که بسیاری از آنها برون ده اسید معده اندکی دارند ، مبتلا به گاستریت آتروفیک مزمن (CAG) خواهند شد (به میزان 1 تا 3 درصد در سال) و گفته شد که گاستریت آتروفیک ، خود یک عامل خطرساز ابتلا به سرطان معده است . بنابراین بیمارانی که بصورت ژنتیک زمینه تشکیل گاستریت آتروفیک در پاسخ به عفونت هلیکوباکترپیلوری را دارند ، زمینه ایجاد سرطان معده را نیز دارند . 3
شماری از مکانیسم های بالقوه سرطانزایی در معده تحت القای هلیکوباکترپیلوری بدست آمده است. یک مکانیسم اصلی ، القای التهاب مزمن بوسیله عفونت هلیکو باکترپیلوری است . التهاب مزمن نتایج متعددی دارد و التهاب به عنوان یک عامل خطرساز برای شماری از بدخیمی های نواحی خاص در نظر گرفته شده است . التهاب مزمن منجر به استرس اکسیداتیو فزاینده ای می شود که باعث ایجاد رادیکالهای آزاد اکسیژن شده و می تواند به DNA آسیب برساند و تولید سیتوکین را افزایش دهد و در نتیجه، زایش و ریزش (Turnover) سلولی افزایش یافته و ترمیم DNA مختل می گردد . عموماً به نظر می رسد که القای پاسخ سیتوکین Th-1 ، قویترین عامل در افزایش میزانهای سرطان معده است .
ترکیب عفونت هلیکوباکترپیلوری و پاسخ التهابی ناشی از آن، منجر به افزایش پرولیفراسیون سلول اپی تلیوم معده و میزان مرگ برنامه ریزی شده (Apoptosis) می شود . افزایش آپوپتوز ممکن است به التهاب و یا واکنشهای باکتریال مستقیم مربوط باشد . همچنانکه افزایش در پرولیفراسیون ممکن است ثانویه به هیپرگاسترینمی تحت القای هلیکوباکترپیلوری و القای مسیر پروتئین کیناز فعالگر میتوژن باشد . (mitogen-activated proteinkinase pathway)پرولیفراسیون افزایش یافته معده با میزان فزاینده متاستاز به گره های لنفی همراهی داشته است و پیش آگهی سرطان معده را بدتر می کند .
توجهات فراوانی به عوامل بیماریزای ژنوم هلیکوباکترپیلوری بویژه "جزیره بیماریزایی CagA" شده است . هلیکوباکترهایی که از نظر CagA مثبت هستند ، با خطر فزاینده ایجاد گاستریت آتروفیک و متاپلازی روده ای همراهند . هنوز معلوم نیست که هلیکوباکترپیلوری روند سرطانزایی را بطور مستقیم با واکنشهایی با میزبان صورت می دهد و یا اینکه بطور غیر مستقیم از طریق القای التهاب این کار را انجام می دهد .

هلیکوباکترپیلوری ، بخصوص در انواع دارای CagA ، بطور مشخصی با کاهش سطح اسید آسکوربیک شیره معده همراهی دارد و باعث افزایش زمینه تشکیل ترکیبات N-نیتروزدار می گردد . عفونتهای حاد باعث مهار ترشح آسکوربات می شوند ، همچنانکه گاستریت مزمن با فراوانی در آنتر ، باعث کاهش ترشح آسکوربات می شود . اثر بالقوه دیگر هلیکوباکترپیلوری ، این است که باعث ایجاد سرطان معده از طریق خودتنظیمی منفی E-Cadherin می شود .
اخیراً مطالعه ای بر روی بیمارانی از اسکاتلند و لهستان مطرح نموده است که ژنوتیپ های اختصاصی IL-1 ، خطر ایجاد گاستریت آتروفیک و سرطان معده را در افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری افزایش می دهد . اعتقاد بر این است که این ژنوتیپ ها ، تولید IL-1B را افزایش می دهند . IL-1B یک سیتوکین پیش التهابی مهم و مهار کننده ترشح اسید به شمار می رود . گروهی از بیماران آلوده به هلیکوباکترپیلوری که دچار گاستریت آتروفیک شده اند ، بیشتر تمایل به آلودگی با نوع دارای CagA داشته اند . به علاوه ، افرادیکه در پاسخ به هلیکوباکترپیلوری ، برون ده اسید پایینی دارند ، ممکن است مستعد ابتلا به این عفونت فراتر از آنترو در منطقه فوندوس شوند که بعدها می تواند منجر به گاستریت آتروفیک شود . به همین صورت ، سرکوب طولانی مدت اسید با استفاده از مهار کننده های پمپ پروتون (PPIs) در افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری ، میزان عفونت کورپوس معده و آتروفی مخاطی را افزایش می دهد .
تاثیر ریشه کنی هیلکوباکترپیلوری روی خطر ایجاد سرطان معده ، نامعلوم است . در حدود 50 درصد بیماران بعد از ریشه کنی عفونت هلیکوباکترپیلوری ، گاستریت آتروفیک مزمنشان نیز بهبودی خواهد یافت . ریشه کنی باعث کم شدن میزان پرولیفراسیون می شود . داده های اخیر پیرامون تاثیر احتمالی ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری بر خطر ایجاد بیماری رفلاکس معده ای – مروی (GERD) و یا سرطان مری ، سوالاتی را برانگیخته است . مطالعات کنترل شده اتفاقی و گسترده و آینده نگر لازم است که بتوان گفت که آیا ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری از ایجاد سرطان معده پیشگیری خواهد کرد و اگر پاسخ مثبت باشد ، چه زمانی این ریشه کنی موثر خواهد بود و آیا این کار با توجه به هزینه هایش ، از تاثیر چندانی برخوردار خواهد بود؟ تا زمان روشن شدن این حقایق ، باید از ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری در جهت پیشگیری از سرطان معده فقط در بیماران در معرض خطر بالا سود جست . بیماران در معرض خطر بالا (High Risk) عبارتند از : بیماران با تاریخچه خانوادگی مثبت ، تاریخچه قبلی سرطان معده ، گاستریت آتروفیک ، متاپلازی روده ای ، بیماران پس از آنترکتومی و افرادی از این دست . 3

* هلیکوباکترپیلوری ؛ تشخیص *
آزمایشات تشخیصی برای هلیکوباکترپیلوری به دو گروه تقسیم می شوند : گروهی که نیاز به نمونه هایی از مخاط معده دارند و گروهی که نیاز به این نمونه ها ندارند . عموماً نمونه بافتی بوسیله بیوپسی با اندوسکوپ تهیه می شود . ولی روشهای با تهاجم نه چندان کمتری نیز وجود دارند . از جمله استفاده از یک لوله یا کپسول بیوپسی روده باریک ، یا یک فورسپس بیوپسی که بتواند از طریق یک "لوله نازوگاستریک اصلاح شده" در کورپوس یا آنتروم معده جای گیرد و نمونه را تهیه کند . عموماً بیوپسی لازم نیست . مگر اینکه بخواهیم ارگانیسم را جهت انجام آزمایش حساسیت آنتی بیوتیکی جداسازی کنیم . کشت موفق ، نیازمند یک آزمایشگاه با تجربه می باشد .
روش تشخیصی انتخابی ، بیوپسی مخاطی و بررسی بافت شناختی نمونه تهیه شده برای اثبات وجود هلیکوباکترپیلوری و یاگاستریت است . توصیه هایی جهت به حداکثر رساندن بار تشخیصی شده است که مشتمل است بر : استفاده از فورسپس بیوپسی با جام بزرگ (Large – cup)، تهیه حداقل سه نمونه (از انگولاریس انحنای کوچک ، آنترپره پیلوریک انحنای بزرگ و کورپوس انحنای بزرگ) ، بالا آوردن و تهیه صحیح لامها و رنگ آمیزی مناسب، رنگ آمیزی استاندارد هماتوکسیلین و ائوزین (H&E) جهت نمایاندن بافت شناختی التهاب مزمن یا التهاب فعال مزمن (گاستریت) عالی است و در صورتی که شمار زیادی از ارگانیسم موجود باشند ، هلیکوباکترپیلوری را مشخص می کند . رنگ آمیزی اختصاصی مثل رنگ آمیزی نقره ، برای مشخص کردن ارگانیسم در مواقعی که شمار اندکی از باکتری موجود باشد، بهتر است . ولی بافت شناسی نمونه را نشان نمی دهد . رنگ آمیزی سه گانه جنتا و الزمایتی (Genta & EL-Zimaity triple stains) متشکل است از رنگ آمیزی H&E ، رنگ آمیزی انتخابی هلیکوباکترپیلوری آابی آلکیان (Alcian blue) . رنگ آمیزی الزمایتی و اصلاحات الزمایتی بر روی رنگ آمیزی جنتا را می توان بر روی دستگاه رنگ آمیزی (auto stainer) تعبیه نمود و بنابراین ، جهت آزمایشگاه روتین نیز عملی هستند . توصیه
می شود از یکی از این انواع رنگ آمیزی سه گانه در موارد ذیل استفاده گردد :
1-هنگامی که تراکم اندکی از باکتریها وجود داشته باشند .
2-نمونه های بیوپسی کوچک باشند .
3-وجود نخاله یا مخاط فراوان روی سطوح یا حفرات معده .
4-متاپلازی روده ای گسترده .
استفاده از ترکیب H&E و دیف کویک (Diff-Quik) احتمالاً بهترین جایگزین برای رنگ آمیزی های سه گانه محسوب می شوند . همچنین ممکن است نمونه های مخاطی را بخواهیم از لحاظ وجود اوره آز مورد آزمایش قرار دهیم . آزمایشات موجود برای این منظور عبارتند از :
1-agar gel slide tests : نظیر آزمایش CLO یا hpfast
2-membrane test : آزمایش Pylori Tek
3-آزمایشات سریع اوره آز : (RUT)Rapid urease tests
RUT مشتمل است بر واسطه غنی از اوره به همراه یک ماده حاجب حساس به PH . اگر در بیوپسی مخاطی ، اوره آز موجود باشد ، باعث تسریع هیدرولیز اوره در آمونیا و دی اکسید کربن می شود . در نتیجه آمونیای زیادی تولید شده و PH ماده واسطه را بالا برده ، رنگ شاخص را تغییر می دهد . در آزمایش Pylori Tek ، باید نمونه بعد از قرار دادن روی غشای مخصوصی در کمتر از 2 ساعت خوانده شود . در حالیکه در agar
gel sliede tests شاید 24 ساعت طول بکشد تا نتیجه مثبت بدست آید . بویژه زمانی که تراکم کمی از باکتریها وجود داشته باشند . استفاده اخیر از آنتی بیوتیکها ، بیسموت یا PPIs ممکن است باعث منفی کاذب شدن RUT شود . دقت نسبی بافت شناسی در تعیین التهاب حاد یا مزمن و رنگ آمیزی نقره وارتین – استاری و آزمایشات CLO در تشخیص هلیکوباکترپیلوری در جدول 3-39 مورد مقایسه قرار گرفته اند . رنگ آمیزی نقره از نظر داشتن توامان ویژگی و حساسیت بهترین است . RUT ، ارزانترین آزمایش و یک آزمایش غربالگری عالی به شمار می رود و هنگامی که یک زخم وجود داشته باشد ، اولین آزمایش انتخابی تشخیصی است . بیوپسی های مخاطی را می توان نگاه داشته ، در صورتیکه RUT منفی باشد ، روز بعد آنرا مورد ارزیابی بافت شناختی قرار داد . به خاطر نتایج عالی RUT ، می توان آنرا راهنمای تقریبی جهت پی بردن به دقت پاتولوژیست دانست . اگر اختلاف ها میان RUT و پاتولوژی زیاد باشند، شایسته است با پاتولوژیست ملاقات نموده و علت را جویا شویم .

برخی اندوسکوپیست ها اشتباهاً معتقدند که با دیدن نمای واضح مخاط معده در اندوسکوپی می توانند تشخیص هلیکوباکترپیلوری را مطرح سازند . نتایج مطالعه ای که بر روی این عقیده صورت گرفت بطور فاحشی مطرح ساخت که ندولاریتی آنتر دارای میزان پیشگویی (predicitive value) مثبت 90 درصد ولی حساسیت فقط 32 درصد می باشد . بهترین پیشگویی اندوسکوپیک ، وجود زخم است . ولی با توجه به اینکه دلایل دیگری نیز برای بیماری زخم وجود دارند ، همیشه باید یک تست تشخیصی جهت هلیکوباکترپیلوری مورد استفاده قرار گیرد.
آزمایشاتی که نیاز به بیوپسی مخاطی ندارند ، عبارتند از : تست های سرولوژیک ، تست های تنفسی اوره (UBT) و تست آنتی ژن مدفوعی . عفونت مزمن هلیکوباکترپیلوری باعث ایجاد IgG می شود که می توان بطورکمی و از طریق ELISA، این آنتی بادی را اندازه گیری نمود . آزمایشات برای آنتی بادیهای IgM و IgA قابل اطمینان نیستند . لذا فقط باید آنتی بادیهای IgG را تعیین نمود . تست های سرولوژیک از نظر حساسیت و ویژگی با روشهای بر پایه بیوپسی برابری کرده (جدول 3-39) و جهت استفاده سریع در محل کار نیز سازگار شده اند . به طوریکه در محل کار می توان به جای سرم از خون کامل استفاده کرد . علیرغم اینکه امکان جداسازی آنتی بادیهای ضدهلیکوباکترپیلوری از بزاق ، ترشحات لثه و ادرار وجود دارد ، هنوز آزمایشات مطمئنی که از نظر تجاری در دسترس باشند ، در ایالات متحده وجود ندارد .
آزمایشات سرولوژیک برای تشخیص آغازین عفونت مفیدند . ولی برای تائید بهبودی
پس از درمان ضد میکروبی بی فایده اند . گزارش شده است که 6 ماه پس از اتمام درمان ، تیتر آنتی بادی به میزان 20 درصد یا بیشتر افت می کند . ممکن است این مساله در تایید بهبود عفونت حساس باشد، ولی روشی عملی به شمار نمی رود . اگر آزمایش ELISA حداقل 18 ماه بعد از درمان ریشه کن کننده صورت گرفته و منفی شود ، دارای 60 درصد حساسیت و 100 درصد ویژگی برای موفقیت ریشه کنی است . مورد استفاده این حالت زمانی است که بیمار بیان می کند که در گذشته دور ، دوره ای از درمان ضدمیکروبی داشته است و پزشک می خواهد تعیین کند که عفونت هلیکوباکتر ریشه کن شده است یا نه .
آزمایشات تنفسی اوره (UBT) از اوره نشاندار شده با کربن 13 یا کربن 14 که توسط خود بیمار خورده می شود ، استفاده می کند . در صورتی که در نتیجه وجود هلیکوباکترپیلوری ، اوره آز در معده باشد ، دی اکسید کربن از ترکیب جدا خواهد شد و جذب گردش خون بدن می شود و در آنالیز هوای بازدمی می توان آنرا مشخص کرد . این تست کاملاً دقیق است . البته تعدادی از ارگانیسم ها ممکن است مقدار کافی اوره آز جهت تشخیص با UBT تولید نکنند و باعث نتیجه منفی کاذب شوند . اوره نشاندار با کربن 13 عواقب آلودگی رادیواکتیو ندارد ولی اوره نشاندار با کربن 14 ، فرد را با یک دوز رادیواکتیو کم مواجه می کند که مدت زیادی باقی می ماند . این تست ها ، ترجیحاً ، برای ارزیابی موفقیت درمان ضدمیکروبی به کار می روند . البته این امر مستلزم آنست که بیمار حداقل 7 روز بعد از قطع PPIs مورد این آزمایشات قرار گیرد . در غیر این صورت ، بیماران آلوده به هلیکوباکترپیلوری ، منفی کاذب خواهند شد . یک تست خونی اوره نشاندار با کربن 13 ، دقت تشخیصی برابر با یک تست تنفسی اوره نشاندار با کربن 13 دارد .
تست جدید دیگر که تشخیصی و غیرتهاجمی می باشد ، آزمایش آنتی ژن مدفوعی
است (HpSA test). در مجموع ، مطالعاتی که بر روی آنتی ژن مدفوعی هلیکوباکترپیلوری پیش از درمان صورت گرفته است ، نشان داده است که حساسیت و ویژگی این تست با بافت شناسی یا تست تنفسی اوره قابل مقایسه است . ثابت شده است که تست آنتی ژن مدفوعی هنگامی که مدت کوتاهی پس از پایان درمان صورت گیرد، قابل اعتماد نیست و در حال حاضر عموماً توصیه می شود که باید جهت انجام این تست ، مدت طولانی تری (تا حدود 12 هفته) صبر کرد تا ریشه کنی ارگانیسم بطور قابل اعتمادی تایید گردد . تصور عمومی خوبی از تست آنتی ژن مدفوعی وجود دارد و شرکتهای بسیاری شروع به آزمایش روی آنتی بادیهای مونوکلونال کرده اند . این آزمایش در حین درمان با PPIs ، دارای دقت ضعیفی خواهد شد .

* هلیکوباکترپیلوری ؛ تدبیر تشخیصی *
انتخاب آزمایش مناسب برای بیماری که مراجعه کرده است ، وابسته به وضعیت بالینی وی است . مقدمه اساسی آنست که تشخیص هلیکوباکترپیلوری فعال باید با درمان پیگیری شود . برای بیمارانی که از نظر بالینی جهت تشخیص و درمان یک زخم پپتیک باید اندوسکوپی شوند ، معقولانه است که در همان زمان ، بیوپسی های مخاطی برای RUT و در صورت لزوم بافت شناسی برداشته شود . RUT ارزانترین آزمایش بر روی بیوپسی ها به شمار می رود و باید در وهله اول انجام پذیرد . بیوپسی های اضافی از مخاطات به ظاهر طبیعی باید گرفته شود و می توان آنها را نگهداری نموده و در صورتی که RUT منفی شد ، جهت مطالعات بافت شناختی آنها را به کار برد . کشت جهت آزمایش حساسیت آنتی بیوتیکی به طور رایج و گسترده در دسترس نیست . ولی زمانیکه مقاومت به مترونید ازول با کلاریترومایسین افزایش یابد ، ضروری است و برای انتخاب درمان مناسب در کسانی که درمان آنها به شکست انجامیده است ، به کار می رود .
برای بیمارانی که از نظر بالینی کاندید اندوسکوپی نباشند ، نباید فقط برای تشخیص عفونت هلیکوباکترپیلوری آنها را اندوسکوپی کرد . آزمایشات سرولوژیک ، سریع ، ارزان و قابل اعتماد هستند ؛ و آزمایش انتخابی آغازین جهت غربالگری به شمار می روند . اگر این نگرانی وجود دارد که شاید تست سرولوژی مثبت ، باز مانده ای از یک عفونت قبلی است و وضعیت حال حاضر را با دقت منعکس نمی کند ، یک تست تنفسی اوره یا تست آنتی ژن مدفوعی می توانند وجود عفونت فعال را استناد کنند . در حال حاضر ، صاحب نظران امر ، غربالگری افراد بی علامت را فقط در مورد بستگان درجه اول بیماران سرطان معده یا بیماری زخم پپتیک توصیه می کنند . اگر احتمال وجود هلیکوباکترپیلوری پیش از آزمایش بالا باشد (مانند یک بیمار مبتلا به زخم پپتیک) ، تست مثبت کاذب نادر است . ولی اگر احتمال وجود هلیکوباکترپیلوری پیش از آزمایش کم باشد (مانند جمعیت بی علامت ساکن در یک کشور توسعه یافته) تست مثبت کاذب محتمل تر است . نتیجه منفی کاذب نادر است . با این وجود ، هنگامی که غربالگری در یک جمعیت بی علامت از نظر عفونت نهفته هلیکوباکتر صورت پذیرد ، باید آزمایشات مثبت را پیش از شروع درمان تایید کرد . (با تست تنفسی اوره یا آنتی ژن مدفوعی)

*هلیکوباکترپیلوری ؛ درمان1 *
بهبودی عفونت هلیکوباکترپیلوری آسان نیست و همیشه نیازمند ترکیب آنتی بیوتیکها با عوامل اضافی غیرآنتی بیوتیکی است ؛ عوامل به تنهایی موثر نیستند . در بعضی جاها ، میزان بهبودی حدود 95 تا 100 درصد بوده است . با این وجود ، عفونت هلیکوباکترپیلوری را باید در عین سادگی، همچون عفونتهای باکتریال جدی ولی قابل درمان مثل سل در نظر داشت . تحقیق بر روی درمان آنتی بیوتیکی عفونت هلیکوباکترپیلوری بطور گسترده ای توسط متخصصین گوارش انجام شده است . میزان مورد انتظار بهبودی بسیار کمتر از حد دلخواه بوده است و این باعث ایجاد مشکل یافتن رژیم درمانی موفق علیه هلیکوباکترپیلوری شده است . به عنوان مثال ، شماری از متاآنالیزهای اخیر نشان داده اند که شایع ترین درمانهای مورد استفاده ، میزان بهبودی در حد 80 درصد داشته اند . یکی از مشکلات این بوده است که آزمایش حساسیت آنتی بیوتیکی پیش از درمان بطور رایج صورت نمی گیرد و با اینحال نسبت شکست درمان به خاطر وجود ارگانیسم های مقاوم نیز نامعلوم است . مشاهداتی که از آزمایشات درمانی بدست آمده است ، عبارتند از :
1-نتایج مطالعات مختلفی که به ظاهر روی ترکیب دارویی مشابهی باشند ، می توانند بسیار با ارزش باشند . فقط رژیم هایی که نتایج سازگار در کشورهای مختلف و مطالعات مختلف داشته اند ، باید مورد استفاده قرار گیرند .
2-بهبود موفقیت آمیز عفونت ، نیازمند حداقل 2 عامل ضد میکروبی است .
3-زمان مورد نیاز درمان که بتواند میزان بهبودی بالایی داشته باشد ، ناشناخته است . عموماً یک هفته درمان ، اثر کمتری از زمانهای طولانی تر دارد .
4-مقاومت به آنتی بیوتیک باعث می شود اثر و خاصیت آن کاهش یابد .
5-پذیرش درمان در بهبود موفق عفونت اهمیت دارد . پس رژیم های درمانی باید طوری برنامه ریزی شوند که عوارض جانبی باعث کاهش پذیرش نشوند .
در جدول 4-39 ، رژیم های توصیه شده جهت درمان هلیکوباکترپیلوری ذکر شده اند . موثرترین رژیم در بهبود عفونت هلیکوباکترپیلوری ، ترکیب دو+++- آنتی بیوتیک و یک یا دو عامل اضافی است که به مدت 7 تا 14 روز تجویز شوند . علیرغم اینکه رژیم های مرکب از دو آنتی بیوتیک و یک داروی PPI گران هستند ، اما دستور مصرف آسانی دارند و از عوارض جانبی کمتری برخوردارند . به طور کلی ، تجارب بالینی نشان داده اند که مدت طولانی تر درمان ، باعث نتایج بهتری می شود . حداقل زمان درمان 7 روز است ، ولی صاحبنظران ، توصیه می کنند که درمان برای 10 تا 14 روز ادامه یابد . تعریف بهبود عفونت عبارتست از :" عدم وجود ارگانیسم" که بوسیله تست هایی تایید می شود که پس از 4 هفته از قطع درمان میکروبی انجام شوند . چون داروهای خانواده PPIs به تنهایی قادر به سرکوب عفونت می باشند ، لذا درمان با PPI باید حداقل یک هفته قبل از ارزیابی تاثیر درمان قطع شده باشند . لازم به ذکر است که بر اساس مطالعات فراوانی که صورت گرفته است ، عفونت مجدد (Reinfection) در صورتی که درمان (Cure) واقعاً حاصل شده باشد ، نادر است .

1-همانگونه که در جدول 4-67 (در بخش ضایعات پیش سرطانی آدنوکارسینوم معده) مشهود است، در پیگیری 15 ساله ای که سیورالا (Siurala) بر روی 116 بیمار مبتلا به گاستریت آتروفیک انجام داد ، 8 درصد این افراد به کانسر معده مبتلا شدند . در حالیکه افراد با مخاط طبیعی ، این مقدار 6/0 درصد می باشد . اقدامات مشابهی نیز توسط واکر (walker) و چلی (Cheli) صورت گرفت که نتایج کار آنها در جدول مذکور آورده شده است.4
2-در مطالعه ای که ساییو (Satio) و همکارانش در سال 2000 انجام دادند ، تاثیرات ریشه کنی عفونت هلیکوباکترپیلوری بر روی بدخیم شدن آدنوم معده مورد بررسی قرار گرفت . در پایان این مطالعه ، نتیجه گرفته شد که ممکن است ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری از تبدیل آدنوم معده به سرطان معده جلوگیری نماید . 8
3-در چند مطالعه مورد – شاهدی آیند نگر در ایالات متحده و انگلستان ، به این نتیجه رسیدند که افراد آلوده به هلیکوباکترپیلوری در مقایسه با گروه شاهد هم سن و غیرآلوده ، 3 تا 8 برابر افزایش میزان سرطان معده دارند . اگرچه درد و متا آنالیز که به تازگی بر روی 19 و 34 کار تجربی صورت گرفت ، یک خطر نسبی سرطان معده در حدود 2 را در مقایسه با بیماران غیرآلوده نشان داد .
4-در یک مطالعه غیراتفاقی که بر روی 132 بیمار مبتلا به سرطان زودرس معده (EGC) انجام شد ، در 65 بیمار، عفونت هلیکوباکترپیلوری ریشه کن شد. ولی در 67 بیمار دیگر این عفونت ریشه کن نشد و مشاهده گردید که هیچیک از 65 بیمار عاری از عفونت ، در دو سال بعد دچار عود EGC نشدند . در حالیکه در 62 نفر از 67 نفر بیمار مبتلا به هلیکوباکترپیلوری ، عود EGC مشاهده شد .13
5-عده ای از پژوهشگران تایوانی به سرپرستی دکتر چانگ (Chang) در سال 2002 و در یک مطالعه مقطعی بر روی مردم منطقه ماتزو (Matzu) که از مناطق شایع کانسر معده می باشد ، به این نتیجه رسیدند که سن بالا و وجود عفونت هلیکوباکترپیلوری از عوامل خطرزای متاپلازی روده ای (یکی از ضایعات مهم پیش سرطانی معده) به شمار می آیند . این مطالعه بر روی 274 بیمار بالای 30 سال صورت گرفت .14
6-در پژوهشی که در سال 2002 توسط مرکز پزشکی بین المللی ژاپن صورت گرفت ، 1603 بیمار اندوسکوپی شدند و از نظر هلیکوباکترپیلوری نیز تحت بررسی قرار گرفتند . از این عده ، 1246 نفر از نظر عفونت مثبت و 280 نفر منفی شدند . این عده به مدت هفت سال تحت پیگیری قرار گرفتند. در نهایت ، کانسر معده از هر دو نوع منتشر و روده ای در 36 بیمار مبتلا به عفونت هلیکوباکترپیلوری دیده شد . در حالیکه هیچیک از بیماران هلیکوباکترپیلوری منفی به سرطان معده مبتلا نشدند . این گروه نتیجه گرفتند که هر دو نوع سرطان معده بوسیله هلیکوباکترپیلوری به همراهی گاستریت ایجاد می شود و خطر ایجاد سرطان معده در افراد هلیکوباکترپیلوری منفی بسیار پایین است . 15
7-عده ای پژوهشگر چینی در سال 2003 ، 209 بیمار مبتلا به ضایعات پیش سرطانی را از نظر عفونت هلیکوباکترپیلوری بررسی کردند . این تحقیق در نهایت به این نتیجه انجامید که عفونت هلیکوباکترپیلوری ، یک عامل خطرزای اصلی و در جهت روند پیشرفت ضایعات پیش سرطانی (از آتروفی و متاپلازی روده ای به سمت دیسپلازی مخاط معده) است . این تحقیق ، تایید دیگری بود بر ارتباط هلیکوباکترپیلوری با ضایعات پیش سرطانی معده .16
8-در تحقیقی که در سال 2002 توسط محققین مکزیکی بر روی 281 نفر از جمعیت منطقه چیاپاس – که از مناطق با میزان شیوع بالای کانسر معده می باشد – انجام شد ، همراهی شدیدی بین عفونت مزمن هلیکوباکترپیلوری و ضایعات پیش سرطانی و نیز سرطان معده آشکار گردید و در نهایت ، پیشنهاد شد که ریشه کنی هلیکوباکترپیلوری به عنوان یکی از روشهای پیشگیری از سرطان معده در نظر گرفته شود .17
9-در سال 2002 ، وجود ضایعات پیش سرطانی شامل گاستریت آتروفیک ، متاپلازی روده ای و دیسپلازی و آدنوم ، قبل از وقوع کانسر معده ، توسط پژوهشگران فنلاندی مورد تایید قرار گرفت و گاستریت آتروفیک به عنوان محصول مستقیم عفونت هلیکوباکترپیلوری اعلام شد . 18
10-در مقاله ای به قلم دکتر کیکوچی (kikuchi) ، هلیکوباکترپیلوری به عنوان یکی از علل ایجاد کننده سرطان معده در نظر گرفته شد و این فرضیه نیز مطرح شد که شاید این عفونت از دوران کودکی شروع به ایجاد ضایعات پیش سرطانی می کند . 19
11-بر طبق متاآنالیزی که بر روی 21 مطالعه مورد – شاهدی در مورد ضایعات پیش سرطانی و سرطان معده و لنفوم معده صورت گرفت، نتیجه گیری شد که هلیکوباکترپیلوری قبل از ایجاد ضایعات پیش سرطانی و سرطان معده ، در معده وجود دارد و این عفونت ، عامل خطرساز کانسر معده است . 20
12-در مطالعه ای گسترده در کشور کلمبیا ، جهت بررسی میزان سرطان معده و ضایعات پیش ساز این کانسر ، از پنج ناحیه کاملاً متفاوت جغرافیائی با میزانهای متفاوت سرطان معده ، ارزیابی به عمل آمد و مشاهده گردید که در مناطق با میزان بروز بالا (150 نفر در هر صد هزار نفر سالیانه) حدود 25 درصد کانسرها برخاسته از مخاط طبیعی بودند و در 75 درصد باقیمانده ، ضایعات پیش ساز از قبیل گاستریت مزمن و متاپلازی روده ای وجود داشت . اما در مناطق با میزان بروز سالیانه اندک (6 نفر در هر صد هزار نفر) ، 70 درصد کانسرها فاقد ضایعات پیش سرطانی قبلی بودند . نتایج کاملی از این پژوهش در جدول 3-67 (بخش ضایعات پیش سرطانی آدنوکارسینوم معده) آورده شده است .4

References :
1)Walter L.Peterson and David Y.Graham . Helicobacterpylori . In Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal; and Liver disease , Vol . One , 7th edition , W.B.Saunders ; 2002 .
2)Gordon D.Luk.Tumors of the stomach . In Sleisenger and fordtran's Gastrointstinaland Liver disease , Vol . one , 6th edition , W.B.Saunders ; 1998
3)Theodore J.koh and Timothy C.Wang . Tumors of the stomach . In sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and liver disease , Vol . one , 7th edition , W.B.Saunders ; 2002 .
4)C.Richard Boland and Thomas J.Savides . Tumors of the stomach . In Tadataka Yamada , David H.Alpers , Loren Laine ,Chung Owyang and Don W.Powell . Text book of Gastroentrology , Vol . 2 , 3rd edition , Lippincott Williams and wilkins; 1999 .
5)Carpenter SJ.GI tract neoplasms . In Andreoli Thomas E,et al , Cesil Essentials of Medicine . 5th edition . W.B.Saunder ; 2001 .
6)Vinay kumar . Gastrointestinal tract . In Robbins stanley L,et al . Basic Pathology . 6th edition . W.B.Saunder's ; 1999 .
7)Robert J.Mayer.GI Tract Cancer . In Braunwald Eugene , et al . Harrison's Principles of Internal Medicine . 15th edition . McGrawHill , 2001 .
8)Saito k , Arai k , Mori M , et al . effect of H.pylori eradication on malignant transformation of gastric adenoma . Gastrointestinal endoscopy , 52 : 27 , 2000 . Abstract
9)Forman D , Eurogast study group . An International Association between Helicobacter Pylori infection and gastric cancer . Lancet 341 : 1359 , 1993 . Abstract
10)Brenner H,Arndt V,Sturmert m et al. Individual and Joint contribution of Family History and HP to the risk of gastric carcinoma . Cancer 88 : 274 , 2000 . Abstract
11)Parsonnet J,Friedman G , Vanderstein D,et al . HP infection and risk of gastric cancer . N Engl J Med 325 : 1127 , 1991 . Abstract .
12)Nomura A,Stemmerman G,chyoup , et al , HP infection and gastric carcinoma In a population of Jappeness – Americans In Hawaii . N Engl J Med 325 : 1132 , 1991 . Abstract
13)Umeura N,Mukai T,Okamoto S,et al : Effect of HP eradiaction on Subsequent Development of Cancer after endoscopic Resection of early gasteric cancer . Cancer Epidemiol Biomarkers prev , 6:639 , 1997 . Abstract
14)Chang CH , Wu Ms , Chang YT , Chang MC , et al . Risk factors for Intestinal Metaplasia in adult residents of Matzu : Cross -Sectional study . J Formis Med Assoc 2002 Dec ; 101(12) : 835 – 40
15)Uemura N , Okamoto S,Yamamoto S.H.Pylori infection and the development of gastric cancer . keio . J.Med . 2002 Dec ; 51 suppl 2:63-8
16)Li S , Lu AP , Zhang L,Li YD . Anti – Helicobacter pylori immunoglobulinG (IgG) and IgA antibody responses and the Value of clinical presentations in Diagnosis of H.Pylori infection in patients with precancerous lesions . World J.Gastroentrol . 2003 Apr ; 9(4) : 755-8 . Abstract
17)Mohar A,Ley C , Guarner J, Parsonnet J , etal . High frequency of precancerous lesions of gastric cancer associated with H.pylori and response to tx , in chiapas , Mexico . Gac . Med . Mex . 2002 Sep-oct ; 138(5) : 405-10 . Abstract (Article in Spanish)
18)Siponen P.Gastric Cancer : Pathogenesis , risks , and Prevention . J.Gastroentrol 2002 ; 37 supple 13:39-44 . Abstract
19)kikuchi S.Epidmiology of H.pylori and gastric cancer . Gastric Cancer 2002 ; 5(1): 6-15 . Abstract
20)Xue FB , Xu YY,Wan Y , Pan BR,etal . Association of H.pylori with gastric carcinoma : a meta analysis . World J Gastroentrol 2001 Dec ; 7(6) : 801-4 . Abstract

فهرست مطالب
عنوان صفحه
فصل اول : مقدمه 1
نقش ژنتیک در اتیولوژی آدنوکارسینوم معده 8
عوامل خطرساز آدنوکارسینوم معده 11
ضایعات پیش سرطانی آدنوکارسینوم معده 19
آدنوکارسینوم معده ؛ غربالگری 25
آشنایی با هلیکوباکترپیلوری 29
اپیدمیولوژی 31
انتقال عفونت 33
فاکتورهای بیماری زای هلیکوباکترپیلوری 35
عفونت حاد ناشی از هلیکوباکترپیلوری 40
پاتوژنر التهاب 42
هلیکوباکترپیلوری ؛ تشخیص 47
هلیکوباکترپیلوری ؛ تدبیر شخصی 53
هلیکوباکترپیلوری ؛ درمان 55
فصل دوم : زمینه و پیشینه تحقیق 58
فهرست منابع 63

68