پاورپوینت پیرازول ها، تری آزول ها و تترازول ها

بنام خدا

پیرازول ها، تری آزول ها و تترازول ها

مقدمه :
مشتقات این گروه از هتروسیکل ها ، ترکیبات آروماتیک پایداری می باشند. بسیاری از انها به صورت تجاری در تهیه محصولات تجاری ، افت کش ها و مواد رنگی به کار می روند .برای مثال می توان به نمک پیرازولیوم ،9، (دیفن زوکات) که یک علف کش است ، راکسیل ،10، که قارچ کش است وبرای محافظت گیاهان به کار می رود ، فنیل بوتازون ،11، که یک عامل ضد التهاب است و فلوکونازول ،12، که برای درمان عفونت های قارچی به کار می رود ، اشاره کرد . مشتقات 1 و2 و3- تری آزول به عنوان درخشان کننده نوری به کار می روند . تترازول ها در تحقیقات شیمی دارویی از اهمیت بسزاریی برخوردارند ، زیرا تترازول های بدون استخلاف روی نیتروژن را می توان به عنوان آنالوگ های اسیدهای کربوکسیلیک درنظر گرفت چون میزان pka آنها قابل مقایسه بوده مسطح هستند و سیستم های غیر مستقر آنها تقریبا دارای همان فواصل لازم می باشند . آنالوگهای اسید های آمینه و بسیاری از اسید های کربوکسیلیک طبیعی به کمک قرار دادن حلقه تترازول و به جای گروه کربوکسیل سنتز شده اند . مطالعات تفضیلی در مورد شیمی پیرازول ها ، 1 و 2 و 3- تری آزول ها و تترازول ها در دسترس می باشند .

سنتز حلقه
این هتروسیکل ها را می توان به دو روش حلقوی شدن و حلقه زایی سنتز کرد . مثال های متعددی در فصل 4 ارائه شده است . عمومی ترین روش برای تولید پیرازول ها واکنش ترکیبات 1 و 3- دی کربونیل یا ترکیبات مشابه (مانند انول استرها) با هیدرازین هاست . یک مثال ساده ، سنتر 3 و5- دی متیل پیرازول ، 13، از پنتان -2 و 4- دی اون و هیدرازین (شکل8-10) است . ضعف و ایراد این روش این است که ترکیبات کربونیل ناقرینه یا مشتقات انها ، اغلب ترکیبی از ایزومرهای پیرازول ها را تولید می کنند . یک روش مناسب برای تولید تعدادی از پیرازول های بدون استخلاف روی نیتروژن به کمک واکنش هیدرازیدها (nr یا X=SR) XCSNHNH2 با آلفا – هالوکتون ها فراهم می شود. این واکنش تیادیازین های ، 14، را به عنوان حدواسط تولید می کند که به صورت خودبه خود یا در اثر واکنش با اسیدها، گوگرد را بیرون انداخته و با بازده مناسب پیرازول ها را تولید می کنند.

پیرازول ها را از طریق حلقوی کردن هیدرازونهای استیلنی از طریق الکتروحلقوی کردن ترکیبات دی آزوی غیر اشباع و از طریق واکنش های 1و3- دوقطبی ترکیبات دی آزو و نیترل ایمیدها نیز می توان تهیه کرد .
روشهای بسیاری برای سنتر 1و2و4- تری ازول هادر دسترس می باشند که مهمترین آنها بر پایه ساختن و حلقوی شدن ساختمان هایی از نوع n-c-n-n-c و c-n-c-n-n استوار است .
یک مثال از نوع اول ، ادغام حرارتی یک آسیل هیدرازید با یک آمید یا بهتر از آن یک تیو آمید است (واکنش پلیزاری)؛ بدین ترتیب بنزوئیل هیدرازید و تیوبنزامید در دمای 140 درجه سانتی گراد واکنش داده و 3 و 5- دی فنیل -1و2و4- تری آزول ، 15، را تولید می کنند. واکنش آینهورن – برونر یک مثال از نوع دوم حلقوی شدن است که طی آن هیدرازین یا یک هدرازین تک استخلافی با یک دی آسین آمین در حضور یک اسید ضعیف ادغام می شود . فنیل هیدرازین و –n فورمیل بنزامید از این طریق ترکیب شده و 1و 5- دیفنیل -1 و 2 و 4- تری ازول ،16، را با بازده مناسب ایجاد می کنند.

H1- 1و2و3- تری ازول ها را می توان از طریق حلقه زایی 1و3- دو قطبی دسته وسیعی از آزیده های آلی xn3 (X=الکیل ، وینیل ، آریل،اسیل ، آرن، سولفونیل و غیره) . با استیلن ها به دست آورد .
بسیاری از ترکیبات دیگر با آزیدها واکنش داده و 1و2و3- تری ازول هارا ایجاد می کند .این ترکیبات شامل انیون های انولات ، انول اترها ، انامین ها و الفا-آسیل فسفر ایلیدها می باشند. برای مثال ایلید 17 با آزیدوبنزن در محلول با دمای 80 درجه سانتیگراد واکنش می دهد و 1 و 5- دی فنیل -1و2و3- تری آزول را با بازده مناسب تولید می کند. این واکنش ها برخلاف افزایش به استیلن ها، مکان گزین می باشند. H2- 1 و2و3- تری آزول ها، گاهی از واکنش افزایش آزید، برای مثال با تری متیل سیلیل آزید و یا آسیل آزیدها تشکیل می شوند . به ظاهر استخلاف پس از تشکیل سیستم حلقه به نیتروژن شماره 2 مهاجرت می کند . روش عمومی تر برای دستیابی به H2- 1 و 2و3- تری آزول ها، از 1و2- دیکتون هاست. یک مثال متداول از این نوع حلقوی شدن اکسایشی بیس-آریل هیدرازون های 1و2- دیکتون ها با نمک های مس (II) است. مکانیسم محتمل برای حلقوی شدن بیس-آریل هیدرآزون های آلفا-کتو آلدئیدها ،18، در شکل نشان داده شده است .توجه کنید که برای مثال دیگراز حلقوی شدن هترودی اِن در شکل نشان داده شده است . توجه کنید که یک مثال دیگر از حلقوی شدن هترودی اِن در شکل تشریح شده است .

بسیاری از روش های سنتز مهم برای تترازول ها شامل افزایش اسید هیدرازوئیک یا یون های آزیدبه ترکیبات دارای پیوندهای چندگانه کربن- نیتروژن می باشد . 5- فنیل تترازول از طریق حرارت دادن بنزونیترال وسدیم آزید در N و N- دی متیل فرمامید به دست آمده است . یک روش ملایم تر دیگر ، استفاده از تری میتل سیلیل آزید با دی متیل تین اکسید به عنوان کاتالیزور است.
تترازول های 1و5- دو استخلافی را می توان از آمید ها و سدیم آزید از طرق محتلف به دست آورد. یکی از ملایم ترین روش ها که سنتز داخل یک ظرف را فراهم می کند ، مخلوط کردن آمید با تری فلورومتان سولفونیک انیدرید (Tf2O) و سدیم آزید در دیکلرومتان در حرارت آزمایشگاه است . ایمیدوئیل تری فلات ،19، احتمالاٌ یکی از مواد حد واسط است. روش مرسوم برای تولید تترازول های 2 و5- دو استخلافی ، واکنش آمیدرازون ها ،20، با اسید نیترو است.

واکنش های جانشینی شیمی این آزول ها، با افزایش اتم های نیتروژن، اختلاف بیشتری نسبت به پیرول پیدا می کند. واکنش های جانشینی الکترون دوستی روی کربن درین سیستم های حلقوی تقریبا غیر معمول است، زیرا تعداد اتم های کربن کمتر است و الکترون ها دودست ها ترجیحاٌ به نیتروژن حمله می کنند . پیرازول می تواند در موقعیت 4، در شرایط ملایم دارای کلر و بروم شود. در شرایط قلیایی 3و4و5- تری بروموپیرازول تشکیل می گردد. نیتره کردن سنتی پیرازول با مخلوط اسید نیتریک – اسید سولفوریک، 4- نیتروپیرازول را ایجاد می کند. این نیتره کردن بر روی کاتیون پیرازولیوم به وقوع می پیوندد و 4- نیتروپیرازول را می توان به کمک یک راه غیر مستقیم از پیرازول نیز تهیه کرد . واکنش با نیترونیوم استات (NO2 +OAC-) ، 1- نیتروپیرازول ،21، را تولید می کند که بر اثر واکنش با اسید سولفوریک به 4- نیتروپیرازول تبدیل می شود . این واکنش احتمالا شامل انتقال یون NO2+ از طریق کاتیون 22 است، زیرا مشخص شده است که 1- نیتروپیرازول یک عامل نیتره کننده مناسب و موثر برای هیدروکربن های آروماتیک در حضوراسید هاست. 1و2و3-ترآزول می تواند از طریق واکنش با هیپوبرومیت سدیم در استیک اسید، به مشتق 4و5- دی برومو تبدیل شود و 1و2و4 – ترآزول ها از طریق ایجاد یک مشتق 1- کلروی قابل جداسازی ، از ناحیه کربن 3 ، کلره می گردد.بدین ترتیب ، حداقل برخی از واکنش های جانشینی روی کربن توسط الکترون دوست ها در این سیستم های حلقوی ، از طریق حد واسط هایی انجام می شود که از ناحیه نیتروژن مورد حمله اولیه واقع شده اند. پیرازول های 1- استخلاف دار می توانند از ناحیه کربن 5 توسط بوتیل لیتیوم ، لیتیوم دار شود و این واکنش روش دیگری برای اتصال الکترون دوست ها به حلقه فراهم کند. همین روش شناسی را می توان برای تری آزول ها و تترازول ها به کار برد . اگرچه برخی از مشتقات فلزدار ، از نظر حرارتی ناپایدارند (شکل 8-23 را ببینید) و باید در دماهای پایین جدا شوند.

آزول هابه کمک گروه وسیعی از عوامل آلکیله کننده ، N- آلکیله می شوند ، اما پیش بینی اینکه چه ایزومرهایی تولید می شوند، اغلب دشوار است . نسبت ایزومری معمولاً نسبت به طبیعت عامل آلکیله کننده و شرایط واکنش ، بسیار حساس است . برای مثال ،متیل 5- متیل پیرازول -2- کربوکسیلات ،23، در موقعیت نیتروژن 1 به وسیله دی آزومتان ،متیله می شود، اما به وسیله یدومتان در موقعیت نیتروژن 2 متیله می گردد(شکل 8-15). گاهی آثار فضایی تعیین کننده محصولات می باشند. برای مثال ،4- فنیل -1و2و3- تری آزول به وسیله دی متیل سولفات در موقعیت های نیتروژن 1و2 متیله می گردد اما روی نیتروژن 3 متیله نمی شود. برخی از N- تری متیل سیسیل آزول ها را می توان به صورت انتخابی آلکیله کرد. برای مثال ، 1- تری متیل سیسیل -1و2و4- تر آزول ،24، که براحتی از 1و2و4- تر آزول ها تهیه می گردد، از ناحیه نیتروژن 2 آلکیله می شود. گروه تری متیل سیسیل طی این فرایند حذف می شود.
مثال های متعددی از تشکیل املاح چهار ظرفیتی از آزول های N- استخلاف دار و عوامل آلکیله کننده وجود دارد. حتی امکان تشکیل املاح دو چهار ظرفیتی نیز وجد دارد . برای مثال ، 1- متیل – 1و2و4 – تری آزول براحتی از ناحیه نیتروژن 4 و نیتروژن 2 بوسیله مقادیر مازاد تری متیل اوکسونیوم تترافلوروبرات متیله شده و نمک 25 را می توان به صورت جامد بلوری جدا کرد.
واکنش های جانشین هسته دوستی استخلاف های کربن که گروه های ترک کننده خوبی هستند، با بسیاری از این آزول ها به وقوع می پیوندد. 5- برومو 5- کلروتتراآزول های 1- استخلاف دار ، می توانند با جایگزینی هسته دوستی به تترازول های 5- استخلاف دار دیگر تبدیل شوند. تترازول های 1و5- دو استخلافی نسبت به ایزومرهای 2 و 5- بسیار راحت تر واکنش می دهند زیرا احتمالاً

حد واسط های پایدارتری دارند(شکل 8-16) واکنش کاتالیز شده با باز 5- کلرو -1- فنیل تترازول با فنل ها منجر به تشکیل اترهای 26 می گردد که می توان از طریق احیا شدن با هیدروژن ، روی کاتالیزور پالادیوم ، باز شود. این یک روش مفید برای برداشتن اکسیژن فنل هاست.
مسلماً تعویض هالید در آزول ها ، با حضور گرو های الکترون کشنده اضافی روی اتم های کربن حلقه، یا با چهار ظرفیت کردن نیتروژن ، ساده تر خواهد بود . برای مثال در کانیون تری آزولیوم، 27، کلرید بسیار راحت با یون های آزید تعویض می گردد.

گسستن حلقه
این سیستم های حلقوی عموماً نسبت به واکنش های عمومی حلقه ، بسیار مقاوم هستند. کلیه این ترکیبات نسبت به گسستن اکسایشی و اغلب عوامل احیا کننده مقاومت نشان می دهند. برخی از 1و2و3- تری آزول ها و تترازول ها در اثر حرارت بسیار راحت باز می شوند. توتومری شدن حلقه – زنجیر در H 1- تترازول های 1و5- دو استخلافی ( شکل 8-17 (الف)) معمول است و در 1و2و3- تری آزول های 1- استخلافدار نیز کمی سخت تر انجام می شود. باز شدن حلقه در صورتی که گرو های الکترون کشنده در موقعیت 1 وجود داشته باشند، راحت تر انجام می شود. برای مثال 1- سیانور 1و2و3- تری آزول ها بر خلاف اغلب 1و2و3- تر آزول ها، در محلول ، به حال تعادل با توتومر دی آزوایمین خود وجود دارد.

توتو مر های زنجیره باز می توانند بصورت برگشت پذیر حلقوی شوند اما با توجه به طبیعت استخلاف ها و شرایط ممکن است دستخوش نوآرایی شده یا واکنش هایی انجام دهند که در آنها نیتروژن بیرون انداخته شود. نوآرایی دیمروت هنگامی که تترازول ها و1و2و3- تری آزول ها دارای استخلاف 5- آمینو حرارت داده شوند، به وقوع می پیوندد. این مسئله در مورد5- آمینو-1- فنیل 1و2و3- ترآزول ها در شکل 8-18 نمایش داده شده است.

نیتروژن ممکن است در اثر حرارت یا نور از 1و2و3- تری آزول ها بیرون انداخته شود. تجزیه نوری یا حرارتی تترازول های 2و5- دو استخلافی بعنوان راهی برای تولید نیتریل ایمیدها(شکل 4-30) که بعداً با توجه به طبیعت استخلاف ها می توانند دستخوش حلقه زایی 1و3- دوقطبی یا 1و5- الکتروحلقوی شدن گردند، به کار میرود. تجزیه نوری تترازول ها 1و5- دو استخلافی محصولات ایجاد می کنند که به طور منطقی از حد واسط های ایمیدوئیل نیترن مشتق می گیرند. برای مثال 1و5- دی فنیل تترازول، 2- فنیل بنزایمیدازول، 28 ، را تولید می کند(شکل 8-19).

1و2و3- تری آزول های 1- استخلاف دار نیز به طور مشابه از طریق تجزیه حرارتی یا نوری ، محصولاتی ایجاد می کند که از حد واسط های ایمیدوئیل کاربن ها مشتق شده اند. این محصولات به طبیعت استخلاف ها و شرایط واکنش وابستگی بسیاری دارند، اما شواهد قابل قبولی هم وجود دارند که نشان می دهند برخی از محصولات جدا شده از پیرولیز فاز بخار 1و2و3- تری آزول ها از طریق حد واسط های گذاری H1- آزیرین، 30، تشکیل می گردند(شکل 8-20).
احتمالاً مهم ترین کاربردهای واکنش بیرون انداختن نیتروژن ، استفاده از تترازول -5- دی آزونیوم کلرید ،31، به عنوان منبعی برای اتم های کربن است(شکل 8-21). نمک 31 در اثر حرارت و در حضور واکنشگرهای با دقت تجزیه شده و می توان کربن های تک اتمی تولید شده را جدا کرد.

اثر حرارت یا نور بر روی H1- پیرازول ها و 1و2و4- تری آزول ها که فاقد گروه –N=N- هستند، بندرت منجر به گسستن حلقه می شود. بسیاری از پیرازول ها دچار نوآرایی نوری شده و به ایمیدازول ها تبدیل می شوند(از راهی مشابه نوآرایی فتو شیمیایی فوران ها و تیو فن ها که در فصل 6 مورد بررسی قرار گرفت). برای مثال ، 1و3- دی متیل پیرازول،32، در اثر تشعشع به 1و2- دی متیل ایمیدازول ،33، تبدیل می گردد(شکل 8-22).

تلاش برای انجام واکنش های جانشینی از راه حد واسط های فلز دار روی کربن گاهی به شکست می انجامد، زیرا حد واسط ها برحتی باز می شوند. برای مثال ، هم 5- لیتیو -1- میتل تترازول ،34، (شکل 8-23) و هم 5- لیتیو – 1و4- دی فنیل -1و2و3- تری آزول در برابر حرارات نا پایدار بوده و در دمای بالاتر از 50 درجه سا نتیگراد نیتروژن را بیرون می اندازند.

بیرون انداختن حرارتی یا فتو شیمیایی نیتروژن از مشتقات دی هیدروی این حلقه ها (4و5- دی هیدرو – H3- پیرازول ها و 4و5- دی هیدرو -1و2و3- تری آزول ها) عموماً فرایند های ساده تری نسبت به این فرآیند ها در هتروسیکل های کاملاً آروماتیک هستند . بیرون انداختن نیتروژن از 4و5- دی هیدرو -1و2و3- تری آزول ها معمولاً منجر به تشکیل آزیریدین ها می گردد. اثبات شده است که تجزیه مشابه دی هیدرو پیرازول ها روش مفیدی برای تولید سیکلو پروپان ها است.
قطعه قطعه شدن منجر به تشکیل سیکلو پروپان ها با بازده بالا می گردد، اگرچه اثر فضا گزینی واکنش به استخلاف ها و نوع تجزیه وابستگی زیادی دارد. دو مثال مفید عملی واکنش در شکل 8-24 نشان داده شده اند.

آزول ها به عنوان گرو های هدایت کننده اورتو برای فلزدار شدن
استخلاف های آریل متصل به نیتروژن یا کربن برخی از آزول ها در موقعیت اورتو، لیتیوم دار می شوند. آزول می تواند واکنشگر لیتیوم دار آلی را از طریق یک نیتروژن همسایه، به موقعیت اورتو هدایت کند. دو مثال در شکل 8-25 نشان داده شده اند. لیتیوم دار شدن 5- فنیل -2- تری تیل تترازول از طریق تولید اسید بورونیک مربوط انجام می شود . بدین ترتیب از آن بعنوان یکی از اجزا در واکنش جفت شدن کاتالیز شده با پالادیوم (0) استفاده می شود تا واحد بی فنیل لوسارتان ،3، را ایجاد کند. استخلاف های الکیل متصل به آزول ها نیز می توانند از همین طریق لیتیوم دار شوند.

پایان