Pharmacology
مطالعه موادی که از طریق فرآیند های بیو شیمیایی به ویژه با اتصال به مولکول های تنظیم کننده و فعال کردن یا مهار کردن روند های طبیعی بدن ، با سیستم های زنده تعامل می کنند.
تاریخچه:
با اینکه مردم ماقبل تاریخ آثار مفید و سمی خیلی از مواد گیاهی و حیوانی را می دانستند ولی خیلی از درمانها بر پایه علمی نبود مثلاً تصور می کردند بیماری نتیجه افزایش خون و صفرا در بدن می باشد و یا زخم ها را می توان با گذاشتن مرحم بر روی سلاحی که آن را به وجود آورده درمان کرد.
در حدود اواخر قرن هفدهم تکیه بر مشاهده و تجربه کم کم جایگزین فرضیه پنداری شد .
در اواخر قرن هجدهم فرانسوا ماژندی و بعد شاگردش کلود برنارد روش های فارماکولوژی و فیزیولوژی حیوانی را به صورت تجربی ابداع کردند
بیشترین اطلاعات درباره داروها ، تکنیک های جدید و… در 60 سال اخیر گردآوری شده است .
دارو:
به طور کلی دارو ماده ای است که از طریق اعمال شیمیایی موجب تغییر در یک عملکرد بیولوژیک می شود.
منابع دارو
منابع دارو
فراورده های دارویی و بیولوژی را از چهار راه اصلی به دست می اورند:
منابع گیاهی: از برگ، ریشه، دانه و یا قسمت های دیگر گیاهان بعد از خشک کردن و یا انجام اعمالی روی آنها در درمان استفاده می شود، که از آنها تحت عنوان داروهای خام یاد می گردد.با جدا کردن ترکیب فعال فارماکولوژیک از گیاهان داروئی، موادی قوی و موثرتر به دست می آید. از جمله ترکیبات فارماکولوژیک فعال که در گیاهان یافت می شوند، شامل آلکالوئیدها، صمغ ها رزین ها و روغن ها هستند. از نمونه ی این داروها می توان دیژیتال، افدرین، کلشسین و مورفین را نام برد.
منابع حیوانی: داروهای حیوانی را اغلب از غدد و اعضای مختلف حیوانات به دست می آورند. از این داروها می توان اپی نفرین، انسولین، تیروکسین ,ACTHنام برد
منابع معدنی : این داروها شامل فلزات و شبه فلزات هستند که به صورت اسید و باز و املاح به کار می روند.
از نمونه ی این داروها می توان آهن، ید، سولفات سدیم و سولفات منیزیوم را نام برد.
داروهای صناعی: این داروها در ازمایشگاه تهیه می شوند
. از نمونه ی این داروها سولفانامیدها، آدرنوکورتیکوستروئیدها و داروهای ضد انعقاد را می توان تام برد.
مراحل توسعه یک داروی جدید
مسیر تولید یک داروی جدید، مسیری طولانی، پیچیده و هزینه بر است. در حقیقت از میان ده هزار ترکیب دارویی جدیدی که کشف می شوند به طور متوسط فقط یک ترکیب در نهایت برای ورود به بازار از سوی نهادهای نظارتی پذیرفته می شوند.
برای اطمینان از سلامت و ایمنی و اثربخشی یک داروی جدید همه این ترکیبات می بایست تحت یک دوره مطالعات سنگین و طولانی ارزیابی پیش بالینی و بالینی قرار گیرند. بعد از گذراندن هر مرحله از این مطالعات، تولید کننده محصول جدید با FDA ملاقات می کند تا ضمن تایید نتایج مرحله قبلی، مرحله بعدی مطالعه تعیین شده و نقطه هدف برای ارزیابی های آینده مشخص شود.
مراحل توسعه دارو از تحقیق تا تولید و بازار:
1- مطالعات پیش بالینی (Preclinical)
قبل از انجام مطالعات داروی جدید بر روی انسان، مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی برای تعیین ایمنی و اثربخشی زیستی دارو بر روی حیوانات انجام می شود. این مطالعات تامین کننده اطلاعاتی درباره سمیت بالقوه و اثرات جانبی دارو می باشد. همچنین با استفاده از نتایج این مطالعات می توان به مقداری از ماده دارویی که توسط بافت هدف دریافت می شود و مدت زمانی که ماده دارویی در بدن باقی می ماند و اثرات درمانی ماده دارویی پی برد. (مطالعات فارماکودینامیک و فارماکوکنتیک)
2- مطالعات بالینیClinical)
بعد از تکمیل مطالعات پیش بالینی، شرکت سازنده از FDA درخواست انجام تستهای بالینی بر روی افراد داوطلب می کند. به همراه این درخواست، اطلاعاتی تحت عنوان IND یا Investigational New Drug برای FDA فرستاده می شود.
الف) ارزیابی بالینی فاز یک: Clinical trials phase I)
این فاز اولین مرحله ارزیابی بالینی داروهای جدید بر روی افراد داوطلب سالم می باشد. این ارزیابی برای یافتن دوز ایمن داروی جدید است. مطالعات فاز یک معمولا در بین گروههای 20 تا 80 نفری افراد سالم داوطلب انجام می شود و بین شش ماه تا یک سال بطول می انجامد. تعداد و طول مدت مطالعه به نظر FDA بستگی دارد و برای همه داروها ثابت نیست. هرگونه اثرات جانبی شدیدی ناخواسته ای باید بلافاصله گزارش شوند.
ب) ارزیابی بالینی فاز دو: Clinical trials phase II)
مطالعات فاز دو به منظور تعیین اثربخشی و دوز دارویی در درمان بیماری هدف صورت می گیرد. برخلاف فاز یک، در این فاز مطالعه بر روی بیماران داوطلب برای آزمودن اثرات درمانی انجام می گیرد. این فاز معمولا طولانی تر است و بین 40 تا 300 نفر را در برمیگیرد که این تعداد هم کاملا به نوع بیماری و و نوع محصول بستگی دارد. اگر که یک دارو برای چند نوع بیماری قابل کاربرد است، مطالعه بالینی در این فاز به صورت چند گانه انجام می شود . حتی در بعضی موارد این مطالعه در کشورهای مختلف انجام می پذیرد تا نقش تنوع نژادی هم در اثربخشی دارو مطالعه شود.
ج) ارزیابی بالینی فاز سه: Clinical trials phase III)
مطالعات فاز سه برای تایید اثربخشی دارو در تعداد وسیعتری از بیماران طراحی می شود و بیماران برای پیدا کردن اثرات جانبی نادر و قابل توجه تحت کنترل قرار می گیرند. این مطالعه صدها تا 3000 نفر را شامل می شودکه به مانند فازهای قبل به نوع دارو و بیماری هدف بستگی دارد. این فاز می تواند شاخه های متعددی داشته باشد که در آنها محصول دارویی با سایر روشهای درمانی مشابه مقایسه می شود
-تکمیل پرونده:
وقتی شرکت سازنده جمع آوری و آنالیز اطلاعات آزمونهای بالینی را به اتمام رساند، درخواست خود را برای ثبت یک داروی جدید به FDA برای دریافت مجوز ورود به بازار ارائه می کند..
د) ارزیابی بالینی پس از تایید: ( Post-Approval Monitoring
از این فاز به عنوان فاز چهارم مطالعات نیز نام برده می شود. پس از تایید دارو توسط FDA، پزشکان این دارو را برای بیماران تجویز می کنند و در این زمان شرکت سازنده نیز هرگونه اثرات جانبی را بر روی بیماران دنبال می کند و به FDA گزارش می نماید. این مطالعه اطلاعات بسیار خوبی در ارتباط با اثرات طولانی مدت درمان با داروهای جدید در اختیار سازنده قرار می دهد.
الف) ماهیت فیزیکی دارها:
دردمای اتاق بعضی دارو ها
به صورت جامد : مثل آسپرین و آترپین
به صورت مایع : مثل نیکوتین
به صورت گازی : مثل اکسید نیترو
حالت دارو معمولاً بهترین را تجویز دارو را مشخص می کند
همچنین بعضی داروها عناصر غیر آلی هستند مثل : لیتیم ، آهن و فلزات سنگین
بسیاری از دارو ها اسید ها یا باز های ضعف هستند :
ب) اندازه دارو
اندازه دارو ها از خیلی کوچک ( یون لیتیم با وزن مولکولی 7 ) تا بسیار بزرگ ( دارو های پروتینی نوترکیب با وزن مولکولی چند هزار) متغییر است . ولی اکثر دارو ها وزن مولکولی بین 100 تا 1000 دارند .
ج) شکل دارو:
شکل یک دارو باید به گونه باشد که اجازه اتصال آن را به گیرنده اش بدهد به همین دلیل ممکن است یک ایزومر فضایی کاملا به گیرنده متصل شود ولی ایزومر دیگر همان دارو میلی به گیرنده نداشته باشد.
همچنین آنزیم های متابولیسم کننده آن دارو به صورت انتخابی عمل کرده و ایزومر های مختلف دارو را با سرعت های متفاوت متابولیسم می کنند.
د ) انواع پیوند دارو گیرنده
1- پیوند کووالان : پیوند خیلی قوی و معمولاً برگشت ناپذیر می باشند : مثلاً پیوند گروه استیل آسپرین و آنزیم هدف آن ( سیکلواکسیژناز ) درپلاکت ها
2 – پیوند الکترواستاتیک : این پیوند در واکنش های دارو- گیرنده بسیار شایعتر از پیوند کووالان می باشد. که شامل:
پیوند نسبتاً قوی بین یون های دایماً باردار
پیوند های هیدروژنی
واکنش های دو قطبی خیلی ضعیف مثل نیرو های واندروالس
پیوند های هیدرو فوبیک :
معمولاً خیلی ضعیف و در واکنش دارو های بسیار محلول در چربی با چربی های غشای سلولی نقش دارد .
نکته: دارو هایی که از طریق پیوند های ضعیف به گیرنده شان متصل می شوند عموماً نسبت به دارو هایی که پیوند قویتری ایجاد می کنند بسیار انتخابی تر عمل می کنند.
گیرنده ها و جایگاه های اتصال خنثی:
– برای اینکه یک مولکول درونزاد (endogenous) بتواند به عنوان یک گیرنده عمل کند باید
اولاً برای اتصال به لیگاند مورد نظر ( مولکول دارو ) به صورت انتخابی عمل کند .
ثانیاً بعد از اتصال دارو عملکرد آن به گونه ای تغییر کند که عملکرد سیستم بیولوژیک( سلول و.. ) را دستخوش تغییر نمایید.
اتصال یک دارو به یک مولکول غیر تنظیمی از قبیل آلبومین پلاسما منجر به تغییر قابل جستجو در عملکرد سیستم بیولوژیک نمی شود ، این مولکول های درونزاد را جایگاه های اتصال خنثی می نامند
ماهیت ماکرو مولکولی گیرنده ها:
اکثر گیرنده ها پروتئینی هستند
در مجموع شناخته شده ترین گیرنده های دارویی شامل :
الف) پروتیئن های تنظیم کننده
ب) آنزیم ها
ج)پروتئین های انتقالی
د) و پروتئین های ساختمانی می باشند
نفوذ و انتشار داروها
از طریق چند مکانیسم صورت می گیرد
1- انتشار غیر فعال در محیط آبی : این نوع انتشار در فضاهای آبی بزرگ بدن ( فضای روده ، سیتوزول ) و از میان اتصالات محکم غشاهای مخاطی و از میان آندوتلیوم فرش کننده عروق صورت می گیرد
2- انتشار در چربی : با توجه به اینکه تعداد زیادی از موانع در بدن از جنس چربی هستند بنابراین انتشار در چربی مهترین عامل مهاری در برابر نفوذ دارو هاست
در مورد اسید های ضعیف و باز های ضعیف توانایی حرکت مولکولها از محیط آبی به سمت محیط چربی یا برعکس با تغییر ph محیط تغییر می کند .
نسبت شکل حلال در چربی به شکل حلال در آب یک اسید ضعیف یا باز ضعیف توسط معادله هندرسن هاسلباخ نشان داده می شود.
3- حامل های ویژه :
این حامل ها از راه انتقال فعال یا انتشار تسهیل شده مواد موجب جابجایی می شوند و بر خلاف انتشار ساده ،
اشباع پذیر و
مهار شدنی هستند و
به صورت انتخابی عمل می کنند.
4- آندو سیتوز و اگزوسیتوز
در این فرآیند ماده به گیرنده ای در سطح سلول متصل می شود ، سپس توسط غشای سلول احاطه شده و وزیکول تازه تشکیل شده از سمت داخل غشای سلول جدا شده و به درون سلول کشیده می شود . سپس با پاره شدن غشای وزیکول ماده فوق الذکر به درون سیتوزول آزاد می شود . اگزوستوز ، معکوس فرایند فوق می باشد و مسئول ترشح بسیاری از مواد از سلول است .
یونیزاسیون اسید ها و باز های ضعیف
بار الکترواستاتیک یک مولکول یونیزه شده موجب جذب مولکول های دو قطبی آب شده و به این ترتیب یک مجموعه نسبتاً محلول در آب و غیر محلول در چربی به وجود می آید . از آنجا که انتشار در چربی به حلالیت نسبتاً بالای مولکول در چربی بستگی دارد ، یونیزاسیون دارو ها توانایی آنها را برای نفوذ در غشا ها را به طور چشمگیر کاهش می دهد .
اسید ضعیف HA H+ +A-
باز ضعیف NA + H+ NAH+
– شکل پروتون دار یک اسید ضعیف خنثی است
در چربی محلولتر می باشد
– شکل پروتون دار یک باز ضعیف باردار است
غیر محلول در چربی می باشد
در مورد اسید ضعیف هر چه PH در مقایسه با pka اسید بیشتر باشد ، شکل پروتون دار دارو بیشتر خواهد بود.
در مورد باز ضعیف هر چه PH در مقایسه با pkb باز کمتر باشد ، شکل پروتون دار دارو بیشتر خواهد بود
کاربرد بالینی معادله یونیزاسیون اسید و باز
تقریباً تمام دارو ها در گلومرول های کلیوی تصفیه می شوند ، در صورتی که این دارو ها به شکل محلول در چربی باشند قسمت زیادی از آنها باز جذب می شوند . اگر هدف تسریع دفع دارو باشد ( مثلاً در مسمومیت ها )
باید به گونه ای PH ادرار را تغییر داد که قسمت عمده دارو به شکل یونیزه در بیاید در نتیجه دارو در ادرار به دام می افتد
بنابراین اسید های ضعیف معمولاً در ادرار قلیایی و باز های ضعیف معمولاً در ادرار اسیدی دفع می شوند .
ارتباط بین غلظت دارو و پاسخ
پاسخ هایی که از مقدار اندک یک دارو مشاهده می شود معمولاً با دوز نسبت مستقیم دارد. وقتی مقدار مصرف بیشتر شود ، میزان پاسخ به همان اندازه افزایش پیدا نمی کند و در نهایت به جایی می رسد که با مصرف بیشتر دارو دیگر هیچ افزایشی در پاسخ دیده نمی شود
استفاده از محور لگاریتمی برای نشان دادن منحنی مقدار- پاسخ شایع می باشد در اینجا اعداد مربوط به اثر دارو روی محور عمودی و لگاریتم غلظت دارو روی محور افقی نشان داده می شود.
آگونیست و آنتاگونیست
آگونیست : داروهایی که پس از اتصال به گیرنده باعث فعال شدن آن می شوند و منجر به ظهور اثر مربوطه میگردند
انواع آگونیست ها:
آگونیست های نسبی: این دارو ها با وجود اشغال تمام گیرنده ها پاسخ کمتری نسبت به آگونیست های کامل ایجاد می کنند
آگونیست های کامل : پس از اتصال به گیرنده حداکثر پاسخ ممکن را ایجاد می کنند.
آنتاگونیست ها:
این دارو ها به گیرنده متصل شده اما آن را فعال نمی کنند بلکه از اتصال آگونیست ها به گیرنده و یا ایجاد پاسخ توسط آگونیست جلوگیری میکنند
انواع آنتاگونیست ها :
آنتاگونیست های رقابتی برگشت پذیر: این آنتاگونیست ها برای اتصال به گیرنده با آگونیست رقابت می کنند و در صورتی که غلظت این نوع انتا گونیست ها ثابت باشد می توان با افزایش غلظت آگونیست بر اثر آنها غلبه کرد
وجود آنتاگونیست های رقابتی برگشت پذیر غلظتی از آگونیست که برای رسیدن به میزان مشخص پاسخ مورد نیاز است افزایش میدهد بنابراین منحنی دوز- پاسخ آگونیست را به سمت راست منحرف می کند
-آنتا گونیست برگشت ناپذیر : این دارو ها به صورت برگشت ناپذیر به گیرنده متصل می گردند ، این اتصال معمولاً به صورت تشکیل پیوند کووالانسی می باشد و معمولاً حتی با افزایش آگونیست هم نمی توان حداکثر پاسخ را ایجاد کرد.
– آنتاگونیست های غیر رقابتی : آنها به یک جایگاه بر روی پروتئین گیرنده ، جدا از جایگاه اتصال آگونیست متصل می شوند و از فعال شدن گیرنده جلوگیری میکنند
سایر مکانیسم های آنتاگونیسم:
آنتاگونیست شیمیایی: این داروها به گیرنده متصل نمی شوند بلکه با اتصال به دارو ی مورد نظر از فعالیت آن ممانعت می کنند مثلاً داروی پرو تامین با اتصال به هپارین از فعالیت آن جلوگیری می کند
آنتا گونیست های فیزیو لوژیک : این دارو ها اثرات فیزیولوژیک متضاد داروی دیگر ایجاد می کنند مثلاً دارو های گلوکوکورتیکوئید باعث افزایش قند خون می شود و انسولین قند خون را کاهش می دهد .
مکانیسم های مختلف تبادل پیام از عرض غشا:
1- لیگاند محلول در چربی:
از عرض غشا گذشته و بر روی یک گیرنده درون سلولی اعمال اثر می کند مثل دارو های کورتیکواستروئیدی
2- گیرنده که در عرض غشا قرار دارد و پس از اتصال لیگاند به قسمت خارج سلولی آن , قسمت داخل سلولی آن یک فعالیت انزیمی را شروع می کند
3- گیرنده داخل غشایی که به یک پروتیئن تیروزین کیناز متصل است و پس از اتصال لیگاند به این گیرنده باعث فعالیت تیروزین کینازی می شود
4- کانال یونی که در عرض غشا قرار دارد و پس از اتصال لیگاند به آن باز یا بسته می شود
5- گیرنده های متصل به G پروتئین : این گیرنده های پروتئینی که در عرض غشا وجود دارد و پس از اتصال لیگاند به آن باعث تحریک یک G پروتئین می شود و پس از آن G پروتئین فعال شده فعالیت یک عمل کننده که معمولاً یک کنال یونی و یا یک آنزیم هست تغییر می دهد.
راههای تجویز داروها:
خوراکی (بلعیدنی)
رایج ترین شکل مصرف دارو از راه دهان است . اکثر داروهایی که از راه دهان مصرف می شوند از طریق جدار روده وارد جریان خون می گردند .
وریدی (IV )
دارو مستقیماً داخل خون می گردد
دارو از این طریق سریعتر از سایر تزریق ها جذب می شود درنتیجه خطرناکترین راه دادن دارو
داخل عضلانی (IM )
عضله دلتوئید
عضله دورسوگلوتئال
عضله ونترو گلوتئال
زیر جلدی
دارو مستقیماً به زیرسطح پوست تزریق می شود .
هپارین-انسولین
زیر زبانی
بعضی قرصها را نباید بلعید بلکه زیر زبان قرار می گیرند تا سریعاً از طریق پوشش دهان که سرشار از رگهای خونی است وارد جریان خون بشوند
رکتال (شیاف)
یک سری داروها به شکل شیاف هستند و با قرار دادن آنها در رکتوم ( راست روده ) قابل استعمال می باشند . تا در آنجا وارد جریان خون شوند . این روش را می توان برای کودکان , عدم همکاری بیمار و داروهایی که ورود آنها به معده بر اثر اسید یا ترشحات معدی باعث تخریب می شود بکار برد .
استنشاقی
به منظور تاثیر عمومی یا موضعی ، می توان داروها را به طریقه استنشاق استعمال کرد . مثل گازهای بیهوش کننده و دارو های ضد آسم
ترانس درمال (Transdermal)
در مقایسه با سایر روش های تزریقی ،طولانی ترین زمان جذب دارد به همین دلیل در تست های تعیین حساسیت به باسیل سل
موضعی (topiocal)
دارو به صورت پمادو یا قطره روی سطح پوست ویا مخاط قرار می گیرد
Pharmacokinetic processes
Performance of body on drug
1) drug absorption
2) drug distribution
3) drug metabolism
4) drug excretion
pharmacodinamice
فارماکودینامیک: اثرات دارو بر روی بدن، شامل واکنش گیرنده ها، پدیده دوز-پاسخ، و مکانیسم عمل درمانی و سمی.
Drug-Receptor Interactions
Dose-Response Relationships
Signal Transduction
First Pass Metabolism Occurs Primarily in the Liver
هنگامی که یک دارو تجویز و وارد بدن می شود (به طور عمده از طریق گوارشی) پیش از ورود به جریان خون سیستمیک، از سیستم پورتال (ورید باب در کبد) گذر می کند. در گذار از کبد، بخشی از دارو توسط کبد متابولیز شده و در نتیجه به جریان خون سیستمیک نمی رسد. این پدیده اثر عبور اول نام دارد. باقی مانده مقدار دارویی که به جریان خون وارد می شود نیز فراهمی زیستی نام دارد.
پاسخ دهی افراد مختلف به داروها
افراد مختلف ممکن است در پاسخ دهی به یک دارو با هم تفاوت داشته باشند .
بعضی از افراد پاسخ کمتری نسبت به افراد نرمال به مقدار مشخصی از دارو نشان می دهند که این افراد را هیپو راکتیو گویند
بعضی از افراد پاسخ شدید تری به دارو نشان میدهند این افراد را هیپر راکتیو گویند