تحقیق سنتز مشتقات کینوکسالین



موضوع پایان نامه :
مشتقات کینوکسالین

فهرست مطالب
عنوان صفحه
فصل اول : مروری بر تحقیقات انجام شده
1-1- مروری بر شیمی هتروسیکل 1
1-1-2- هتروسیکل های آروماتیک دوحلقه ای 2
1-1-3- سیستم های حلقوی متصل به بنزن آروماتیک هستند 2
1-1-4- برخی از کاربردهای ترکیبات هتروسیکل 3
1-1-5- برخی از هتروسیکلهای مضر برای سلامتی انسان 4
1-1-6- ترکیبات هتروسیکل حاوی اتم نیتروژن 4
1-1-7- مروری کوتاه بر خواص شیمیایی وفیزیکی برخی از دیازین ها 5
1-2- کینوکسالین و کاربردهای آن 5
1-2-1- فنازین مشتقی از کینوکسالین 8
1-2-2- حلقه پیرازین بخش هتروسیکلی کینوکسالین 9
_Toc3133061111-3- روشهای سنتزی کینوکسالینها 10
_Toc3133061151-4- واکنشهای کینوکسالین و مشتقات آن 19
1-4-1- واکنش استخلافی الکتروفیلی روی حلقه کینوکسالین 19
1-4-2- واکنش کلردار شدن کینوکسالین N- اکساید 19
1-4-3- حضور کینوکسالین در واکنشهای حلقه زایی 3،1 دوقطبی 20
1-4-4- واکنش حلقه زایی کینوکسالین با سایلیل انول اتر 20
1-4-5- کینوکسالین ها به عنوان پیش ماده برای سنتز اکسیرن ها 21
1-4-6- تبدیل کینوکسالین N- اکسید به 3،2- دی فنیل کینوکسالین 21
1-4-7- نوآرایی در حلقه کینوکسالین 22
1-5- لوییس اسیدها 22
1-5-1- کاربرد تعدادی از لوئیس اسیدها در فرایند های شیمی آلی 23

فصل دوم : کارهای عملی و آزمایشگاهی
2-1- اطلاعات عمومی 29
2-2- دستگاههای مورد نیاز 29
2-3- حلالهای مورد نیاز 30
2-4- روش عمومی تهیه کینوکسالین هادر فاز محلول توسط لوئیس اسید 30
2-4-1- روش تهیه اسنفتو کینوکسالین 31
2-4-2- روش تهیه 6 متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین 32
2-4-3- روش تهیه دی بنزو فنازین 33

فصل سوم : بحث و نتیجه گیری
3-1- مقدمه 36
٣ـ2ـ سنتز مشتقات کینوکسالین 36
3-2-1 بهینه سازی مقدار کاتالیزورها 37
3-2-2- بهینه سازی حلال 40
3-2-3- جداول مربوط به نتایج بدست آمده از سنتز مشتقات کینوکسالین 44
3-3- بررسی اطلاعات طیفی تعدادی از مشتقات کینوکسالین سنتز شده 50
3-3-1- سنتز اسنفتو کینوکسالین 50
3-3-2- سنتز 6- متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین 51
3-3-3- تهیه دی بنزو فنازین 53
3-4- مکانیسم پیشنهادی برای سنتز کینوکسالین ها 54
3-5- نتایج 56
منابع ( References ) 57

فصل اول

مروری بر تحقیقات انجام شده

1-1- مروری بر شیمی هتروسیکل
بیش از نیمی از ترکیبات آلی شناخته شده در طبیعت در ساختار خود حاوی یک جزء هتروسیکل هستند. اگر سیستم حلقوی متشکل از اتمهای کربن و حداقل یک عنصر دیگر باشد ، این تر کیب در شاخه هتروسیکل ها طبقه بندی می شود .
امروزه قسمت اعظم تحقیقاتی که در رشته های مختلف شیمی آلی صورت می گیرد ، به نحوی به ترکیبات هتروسیکل مربوط می شود و طبق برآوردهای به عمل آمده حدود 65 درصد مقالات منتشر شده در شیمی آلی به این ترکیبات اختصاص دارد. با توجه به محدوده وسیع ترکیبات هتروسیکل ، آنها در میان انواع ترکیبات دارویی ، دامپزشکی و شیمی گیاهی سهم عمده ای دارند .
همچنین آنها به عنوان رنگدانه ها و افزودنی ها به کار می روند. بسیاری از داروها و عمده ترکیبات هتروسیکل از منابع طبیعی استخراج نشده بلکه سنتز می شوند. تقریباً بیشتر آلکالوئید ها که به عنوان دارو مصرف می شوند ، از مولکولهای هتروسیکل تشکیل می شوند. ظهور پدیده کمبود انرژی در سطح جهانی و درک معضل آلودگی هوا باعث شده است تا توجه بیشتری به شیمی ترکیبات هتروسیکل معطوف شود. در عین حال ترکیبات هتروسیکل در سوختهای فسیلی به وفور یافت می شوند ، که باعث نگرانی در زمینه آلودگی محیط زیست شده است. خاصیت سرطان زایی بسیاری از ترکیبات هتروسیکل آروماتیک باعث شده تا صنایع مختلف جهت حذف این مواد شیمیایی از مواد خروجی دودکش کارخانجات چاره اندیشی کنند .

1-1-2- هتروسیکل های آروماتیک دوحلقه ای
حلقه بنزن می تواند به یک ترکیب هتروسیکل متصل شده و یک ترکیب هتروسیکل دوحلقه ای ایجاد کند. به عنوان مثال حلقه بنزن در اثر متصل شدن به حلقه پیریدین ، دو آزا نفتالین به نامهای کینولین و ایزوکینولین ایجاد می کند که مایعاتی با نقطه جوش بالا هستند و بسیاری از ترکیبات آنها در طبیعت یافت می شوند .

1-1-3- سیستم های حلقوی متصل به بنزن آروماتیک هستند
شاخص خصوصیت آروماتیک که توسط قانون هوکل بیان می شود معمولاً برای ترکیبات تک حلقه ای می باشد. به عنوان مثال پیریدین با یک نیتروژن در حلقه مانند بنزن مسطح است ، اما سیستم حلقوی آن اندکی از حالت شش ضلعی منظم خارج شده زیرا طول پیوند کربن- نیتروژن کوتاه تر از کربن-کربن است. بنزن و پیریدین بر اساس قاعده هوکل ( 4n+2) آروماتیک هستند. دیر زمانی است که مشخص شده ترکیباتی که در ساختمان آنها یک حلقه بنزن با یک سیستم حلقوی آروماتیک ادغام شده است ، دارای خصوصیات آروماتیک می باشند ، اگر چه این خاصیت تعدیل شده است. برای مثال نفتالین ها به اندازه کافی خصوصیات نوعی سیستم شبه بنزن را دارند تا به عنوان یک آروماتیک پذیرفته شوند. در همین راستا هم خانواده های متصل شده به بنزن ناشی از هتروسیکل های آروماتیک پنج و شش عضوی به راحتی به عنوان سیستم های آروماتیک دسته بندی می شوند .
هترو آروماتیک های آزای شش عضوی متصل شده به بنزن نظیر کینوکسالین و دیگر ایزومرهای آن ، مطابق با نفتالین تغییراتی در طول پیوندها نشان می دهند. این نشان می دهد که پیوندها در حلقه ها تا حدودی مستقر هستند و طول پیوند در این ها حد واسط بین پیوندهای ساده و دوگانه است. بر این اساس می توان نتیجه گرفت که یک عدم استقرار حلقوی مهم در الکترون های این ترکیبات وجود دارد. البته قابل ذکر است که سیستم های حلقوی هتروسیکلی متصل شده به بنزن خاصیت آروماتیک کمتری از هتروسیکل های تک حلقه ای مربوط دارند. جا به جایی شیمیایی در طیف HNMR معیار مفیدی برای اثبات آروماتیک بودن این سیستم های هتروسیکلی می باشد. این معیارها وجود جریان دیامغناطیسی حلقه را آشکار می کنند که یکی از خصوصیات سیستم های حلقوی غیر مستقر است و در این حالت پروتون های خارج از حلقه ناپوشیده شده و در میدان ضعیف ظاهر می شوند .

1-1-4- برخی از کاربردهای ترکیبات هتروسیکل
بسیاری از ترکیبات هتروسیکل در طبیعت یافت می شوند و خاصیت دارویی دارند ، مانند فولیک اسید که برای درمان کم خونی بکار می رود ، ویتامین B12که هتروسیکلی با سه حلقه می باشد ، آنتی بیوتیکهایی مانند پنی سیلین که جزء ترکیبات هتروسیکل دوحلقه ای هستند ، رسرپین که یک آلکالوئید طبیعی با فعالیت آرام بخش و ضد فشار خون می باشد ، وارفارین که مشتقی از کومارین بوده که ضد انعقاد خون است ، ترکیب قوی ضد فشار خون پرازوسین که نیز متعلق به کینازولین هاست و کینین که به عنوان ماده ضد مالاریا شناخته شده است .

فولیک اسید B12

رسپین وارفارین
1-1-5- برخی از هتروسیکلهای مضر برای سلامتی انسان
گذشته از ترکیبات مفید ، ترکیبات دیگری مانند هروئین و مرفین که جزء ترکیبات هتروسیکل میباشند. این داروها به دلیل خاصیت زیان آور ، خطرناک می باشند. نیکوتین که در برگ توتون یافت می شود و کوکائین که محرک و تسکین دهنده موضعی می باشد ، نیز جزء ترکیبات هتروسیکل به شمار می روند .

هروئین و مرفین نیکوتین کوکائین

1-1-6- ترکیبات هتروسیکل حاوی اتم نیتروژن
ترکیبات هتروسیکل حاوی اتم نیتروژن ساختارهای پر اهمیتی در شیمی و بیوشیمی هستند. یکی از ساده ترین ترکیبات این گروه ، پیریدین است که جزء آزا بنزنها بوده و یکN ، جایگزین CH بنزن شده است. پیریدین ، یک باز ضعیف می باشد که در بسیاری از تبدیلات آلی کاربرد دارد. این ترکیب ، از قطران زغال سنگ تولید می شود و بطور مصنوعی هم سنتز می شود. دی آزین ها گروهی از ترکیبات مشتق شده از بنزن و نفتالین هستند که دو اتم کربن در آنها با دو اتم نیتروژن جایگزین شده است. یکی از این سیستمهای حلقوی ، کینوکسالین و مشتقاتش میباشد. سینولین ، کینازولین و فتالازین از دیگر ایزومرهای کینوکسالین هستند .

پیریدین کینوکسالین سینولین کینازولین فتالازین
1-1-7- مروری کوتاه بر خواص شیمیایی وفیزیکی برخی از دیازین ها
شیمی بنزودیازین ها شباهت زیادی به شیمی متشابه های تک حلقه ای خود دارد ، به ویژه استخلاف دیازین های بدون استخلاف جامدهای بلوری دارای نقاط ذوب پایین بوده و همگی بازهایی ضعیف هستند که کینوکسالین از بقیه خاصیت بازی کمتری نشان می دهد. مقادیرpKa کینوکسالین و دیگر ایزومر های آن در جدول (1-1) آمده است .

فتالازین
سینولین
کینازولین
کینوکسالین
ترکیب
47/3
29/2
95/1
56/0
pKa
جدول 1-1 مقادیر pka اسیدی کینوکسالین و ایزومرهای دیگر

1-2- کینوکسالین و کاربردهای آن
کینوکسالین و مشتقات آن که بنزوپیرازین ها نامیده میشوند ، از مهم ترین ترکیب های هتروسیکل نیتروژن دار میباشند. این ترکیب ها جزء خانواده ی بنزوهتروسیکل ها طبقه بندی شده و به عنوان واسطه های بسیار مهم در شیمی آلی به شمار میروند. کینوکسالین های عامل دار شده دسته ی مهمی از هتروسیکل های حاوی نیتروژن هستند که حد واسطه های مفیدی در سنتز آلی به شمار میروند و از این رو از دیدگاه تحقیقاتی و صنعتی بسیار مورد توجه شیمیدانها قرار گرفتهاند .
با توجه به تحقیقات گسترده ای که به تازگی بر روی آنها صورت گرفته است ، بر خلاف موارد ذکر شده در خصوص مضرات برخی هتروسیکل ها ، کینوکسالین و مشتقات آن در میان این ترکیبات به عنوان مواد فعال بیولوژیکی اهمیت ویژه ای دارند. هر چند این ترکیبات به ندرت در طبیعت یافت میشوند ، اما بسیاری از مشتقات کینوکسالین در صنایع دارویی شناخته شدهاند و طیف وسیعی از فعالیتهای بیولوژیکی از قبیل ضد ویروس ، ضد دیابت ، ضد HIV ، ضد قارچ ، ضد انگل ، ضد سرطان ، ضد میکروب و ضد افسردگی برای این ترکیبات در منابع گزارش شده است .
تهیه پیرازین آمید ( داروی ضد سل ) و مرفازین آمید از کینوکسالین ها طی چند مرحله صورت گرفته است .

در این سنتز از اکسایش کینوکسالین یک بیس کربوکسیلیک تولید می شود ، سپس از کربوکسیل زدایی آسان ، استری شدن و آمینو لیز ، پیرازین آمید بدست می آید و از واکنش مانیخ روی آن ، مرفازین آمید تولید می شود. حلقهی کینوکسالین بخشی از ساختار برخی از آنتی بیوتیکهای مختلف از قبیل لوومایسین ، اکینومایسین و اکتینولیوتین را تشکیل میدهد که بهعنوان عوامل بازدارندهی رشد باکتریهای گرام مثبت و نیز ترکیبهای فعال بر علیه تومورهای مهاجرت کننده مختلف شناخته شدهاند. همچنین کاربرد لوومایسین در دندانپزشکی گزارش شده است .
تعدادی از کینوکسالین های با خصوصیت الکترون دهندگی بالا در شیمی پلیمر با سیستم - مزدوج به کار رفته اند. بهعنوان مثال ، ساختار یک پلیمر پیشرفته و مقاوم در برابر حرارت که دارای واحدهای مونومری کینوکسالینی میباشد ، نشان داده شده است. معلوم شده است که اکسید شدن نیتروژن های حلقه کینوکسالین به طور چشمگیری سبب افزایش فعالیت بیولوژیکی این ترکیب می شود. ترکیبهای کینوکسالین 4،1- دی – N اکسید مانع از پیشرفت بیماری سل با کارایی %100- 99 میشوند . کینوکسالین ها همچنین به عنوان رنگدانه در تکنولوژی مواد رنگزای آلی به کار رفته اند .
نمونه ای از مواد رنگزا به عنوان مواد رنگزای راکتیو موجود هستند که در محلول سرد قلیایی پایداری خوبی از خود نشان می دهند و واکنش پذیری بالایی دارند که ماده رنگزای دی کلرو کینوکسالین قرمز نمونه ای از آنهاست .
در عین حال در این صنعت از کینوکسالین ها به عنوان کاتالیزور و عامل احیا کننده مواد رنگزای آزو استفاده شده است. این کاتالیزورها با نقره واکنش داده و رادیکال کاتیونی تولید می کنند که سپس به اشکال هتروسیکل اولیه و دی هیدروهتروسیکل در می آیند .

دی هیدرو هتروسیکل در واقع شکل فعال کاتالیزور است که مواد رنگزای آزو را ابتدا به هیدرازین و سپس به آمین احیا می کند .

در برخی منابع ، از کینوکسالین ها به عنوان واحدهای ساختمانی در سنتز دریافت کننده های آنیونی ، عوامل شکستDNA و سوئیچ های قابل کنترل شیمیایی سخن به میان آمده است .
از موارد دیگر می توان به کاربرد کینوکسالینها در مواد موثر الکترولومینسانس اشاره کرد . CPQ مثالی از مشتقات کینوکسالین کاربردی در این زمینه است .

CPQ

کینوکسالین ها همچنین به عنوان مواد الکتریکی و فتوشیمیایی بهکار رفتهاند. بهعلاوه ، این ترکیبات به عنوان عوامل بلوکه کنندهی ساختمانی در سنتز نیمه هادی های آلی وجود دارند .

1-2-1- فنازین مشتقی از کینوکسالین
مشتقی از کینوکسالین مرسوم به فنازین وجود دارد که می توان گفت مولکول آنتراسنی است که اتم های کربن شماره 9 و10 آن با اتم نیتروژن جایگزین شده است. پیوسیانین نمونه ای از فنازین است که از اجزای مواد رنگی سنتزی و رنگدانه های طبیعی مثل رنگدانه باکتریایی آبی رنگ است .
شمای سه بعدی دو مولکول از مشتقات کینوکسالین به نام های 3،2- دی فنیل کینوکسالین و دی بنزوفنازین نشان داده شده است .

3،2- دی فنیل کینوکسالین دی بنزوفنازین

1-2-2- حلقه پیرازین بخش هتروسیکلی کینوکسالین
پیرازین مشتقی از بنزن است که در آن اتمهای کربن شماره 1و4 با اتم نیتروژن جایگزین شده است .

پیرازین

با توجه به اینکه پیرازینهای استخلاف دار در طبیعت یافت می شوند ، بسیاری از روشهای سنتزی برای بدست آوردن آزمایشگاهی و صنعتی این ترکیبات مرور شده است .
باز شیف روشی کلاسیک در تهیه آلکیل و آریل پیرازین هاست که در این روش - دی کتون ها با 1و2 دی آمین ها متراکم می شوند. برای دی آمین های آلیفاتیک ، شرایط هیدروژن زدایی از ترکیب دی هیدرو حد واسط کاملاً متغیر است و از اکسیدان هایی نظیر مس کرومات درoC 300 تا اکسایش ساده در جو تغییر می یابد .

دی هیدرو

1-3- روشهای سنتزی کینوکسالینها
تاکنون روشهای مختلفی برای تهیهی مشتقات کینوکسالین در حلال ، تحت تابش ریز موج و در فاز جامد ارائه شده است. بسیاری از این روشها دارای معایبی از جمله بازدههای پایین ، استفاده از کاتالیزورهای گران قیمت و حساس ، مشکلات جداسازی محصولات ، تعدد مراحل واکنش و اعمال شرایط سخت میباشند .
عمومی ترین و ابتدایی ترین روش برای سنتز کینوکسالین ، تراکم o- فنیلن دی آمینها با گلی اکسال سدیم بی سولفات است که کینوکسالین مادر را به دست می دهد. با گزینش عاقلانه مواد اولیه ، سنتز تقریباً تمام کینوکسالین های استخلاف شده با این روش امکان پذیر است .

معادله (1-1) :

تا کنون ، رایج ترین روش برای تهیهی کینوکسالینهای استخلاف شده شامل واکنش تراکمی 2،1- دی آمینهای آروماتیک با ترکیبهای 2،1- دیکربونیل در اتانول یا استیک اسید تحت شرایط رفلاکس به مدت 2-12 ساعت بوده است که طی آن محصولات با بازده 34- 85 % به دست آمدهاند ، این روش به تراکم هینسبرگ مشهور است .
کینوکسالین های دارای استخلاف در موقعیتهای 2 و 3 عموماً از تراکم 2،1- دیآمینهای آروماتیک با α- دی کربونیلها یا ترکیبهای هم ارز آنها سنتز میشوند. به علاوه ، از آنجا که ترکیب های α- دی کربونیل به ویژه انواع نامتقارن آنها به صورت تجاری به سهولت در دسترس نیستند و یا طی چند مرحله می بایست تهیه شوند ، روش های دیگری برای سنتز کینوکسالینهای دارای استخلاف در موقعیت های 2 و 3 در منابع گزارش شدهاند که البته یکی از معایب این روش ها عدم دسترسی آسان به مواد اولیه میباشد. همچنین روش های بهبود یافته ای برای سنتز این ترکیب ها در منابع گزارش شده است. به عنوان مثال ، جفت شدن اکسیداسیونی اپوکسیدها و ان-2،1- دیآمین ها در حضور کاتالیزور بیسموت ، مشتق های کینوکسالین ها را با بازده 71-53 % ایجاد کرده است .

معادله (1-2) :

معادله (1-3) :

حلقه زایی α- آریل ایمینواکسیم های ترکیب های کربونیل تحت شرایط رفلاکس استیک انیدرید و تراکم o- فنیلن دی آمینها با 2،1- دی کربونیل ها در متانول/ استیک انیدرید تحت تابش ریز موج به تشکیل
مشتقات کینوکسالین منجر شده است. استفاده از مولکول ید به عنوان کاتالیزور در سنتز این دسته از ترکیب های هتروسیکل در حلال های استونیتریل و DMSO نیز گزارش شده است. در این روش ها ، کینوکسالین ها با بازده خوب در دمای اتاق به دست آمدهاند .

معادله (1-4) :

کینوکسالین های حاوی استخلاف در موقعیت 2 نیز به روش های مختلفی تهیه شدهاند. به عنوان مثال ، از واکنش α- هیدروکسی کتون ها با 2،1 دی آمین های آروماتیک در حضور دی اکسید منگنز طی یک فرآیند اکسیداسیون متوالی میتوان به محصولات مربوطه دست یافت. حد واسط فوق فعال این واکنش یک - کتوآلدهید است. در این روش - هیدروکسی کتون ها در حضور MnO2 ، اکسید شده و سپس با به دام انداختن حد واسط توسط 2،1- دی آمین های آروماتیک یا آلیفاتیک ، کینوکسالین ها را ایجاد میکنند .

کتوآلدهید

به منظور نشان دادن کارایی این فرایند با ترکیب های چند عاملی ، واکنش با هیدروکورتیزون ها انجام گرفته و کینوکسالین ها با بازده قابل قبول به دست آمدهاند .

معادله (1-5) :

روش مشابه دیگر استفاده از مقادیر کاتالیزوری جیوه یدید به عنوان عامل اکسید کننده - هیدروکسی کتون و سپس واکنش آن با -o فنیلن دی آمین برای تهیه کینوکسالین ها و مشتقات آنهاست. این واکنش در حلال اتانول در دمای oC60 صورت گرفته است .
در یکی از روشها کینوکسالین از تراکم 4- نیترو فنیلن دی آمین و 2،1- دی کتون تحت شرایط رفلاکس در حلال اتانول یا استیک اسید بدست آمده که متعاقب آن محصول را توسط قلع دی کلرید در حلال اتانول کاهش داده و کینوکسالین با استخلاف آمین تولید شده که طی واکنش با سوبستراهای متفاوت در حلال های مختلف ، مشتقات کینوکسالین کاربردی در مصارف دارویی سنتز می شوند. ترکیب زیر از نمونه های سنتز شده در این روش است که از خصوصیت ضد قارچ برخوردار است .

سولفامیک اسید/ متانول نیز به عنوان یک سیستم کاتالیزوری قابل بازیافت و موثر برای سنتز
کینوکسالین ها به کار رفته است .
یکی دیگر از روشهای سنتز این ترکیب ها ، واکنش جفت شدن سوزوکی- میاورا میباشد که طی آن کینوکسالین های متقارن و نامتقارن از واکنش جفت شدن 3،2- دی کلروکینوکسالین ها با بورونیک اسیدهای مختلف در حضورکاتالیزور Pd ( PPh3 )4 به دست آمدهاند .

معادله (1-6) :

سنتز کینوکسالین ها از طریق آمینو مرکوراسیون اکسایشی پروپارژیل الکل نیز گزارش شده است. در این روش از واکنش پروپارژیل الکل و o- دی آمین های آروماتیک در حضور جیوه استات ( II ) در دمای اتاق ، 2- متیل کینوکسالین ها حاصل شدهاند .

معادله (1-7) :

سنتز کینوکسالین های عامل دار تحت تابش ریز موج نیز گزارش شده است .

معادله (1-8) :

از روش های دیگر سنتز کینوکسالین ها می توان به فرایند تراکمی آریل 2،1- دی آمین ها با ترکیبات 2،1- دی کتون کاتالیز شده توسط کات کبود ( CuSO4.5H2O) در حلال اتانول و آب به صورت جداگانه تحت شرایط دمای اتاق ، اشاره نمود. بازده های این روش بالا بوده و کاتالیزور این واکنش تا پنج مرحله قابل بازیابی گزارش شده است. البته در این روش واکنش در حلال اتانول نسبت به حلال آب از بازده و سرعت اتمام بیشتری برخوردار است ، در واقع مزیت آب به عنوان حلال نسبت به اتانول از دیدگاه اقتصادی و محیط زیستی مد نظر قرار گرفته است. روش مشابه ، در سنتز کینوکسالین ها استفاده از مقادیر کاتالیزوری از پتاسیم هیدروژن سولفات و مقادیر کاتالیزوری از لوئیس اسید منگنز کلرید در حلال اتانول و در شرایط دمای اتاق گزارش شده است .
روش دیگری برای سنتز کینوکسالین و مشتقاتش طی فرایند کاتالیز شده توسط نمک قابل بازیافت پلی آنیلین سولفات است در حلال دی کلرو اتان و در شرایط دمای اتاق صورت گرفته است. تهیه کینوکسالین ها از طریق واکنش تراکمی مشتق های 2،1- دی کتون و o- فنیلن دی آمین در حضور کاتالیزورهای پرکلریک اسید ساپورت شده بر روی سیلیکاژل و سریک آمونیوم نیترات در حلال آب و در دمای محیط نیز گزارش شده است .
در منبع دیگری واکنش یک کتون به عنوان یک سینتون جدید با o- فنیلن دی آمین برای سنتز ترکیبات کینوکسالین گزارش شده است. این واکنش در حلال PEG-400 به مدت 60 ساعت و در دمای oC60 در حضور مقادیر نسبی از پتاسیم هیدروکسید صورت گرفته است. در این واکنش پتاسیم هیدروکسید برای تسهیل فرایند تاتومری شدن و تشکیل آسانتر محصول مورد استفاده قرار گرفته است. البته بازده های این روش در حد متوسط گزارش گردیده است .

معادله (1-9) :

همچنین در منابع دیگر روش سنتز این گونه ترکیبات از طریق فرایندهای تراکمی کاتالیستی با استفاده از مقادیر کاتالیزوری از هترو پلی اسید ولز- داوسون ( HPA ) ، مقادیر کاتالیزوری روی ال- پرولین و مقادیر کاتالیزوری از یدوکسی بنزوئیک اسید (IBX ) در حلال استیک اسید تحت شرایط دمای اتاق با بازده نسبتاً خوب و زمان کوتاه برای اتمام واکنش گزارش شده است. در این سه روش اخیر ، استخراج محصول مستلزم تبخیر حلال است .
یکی دیگر از روشهای جدید در سنتز کینوکسالین ، استفاده از نانو ذرات نیکل به عنوان کاتالیزور قابل بازیافت در واکنش گلی اکسال و o- فنیلن دی آمین در حلال استو نیتریل در دمای اتاق به مدت 10 ساعت گزارش گردیده و بازده این واکنش 30% بوده است. بقیه واکنشهای این روش در حدود 10 دقیقه تحت شرایط گاز نیتروژن گزارش شده است .
روش دیگر سنتز مشتقات کینوکسالین مستعد در شیمی درمانی ( ضد HIV ) با استفاده از بیوکاتالیست و یا تابش ریز موج است .
سنتز فاز جامد مشتقات کینوکسالین با استفاده از 6- آمینو-3،2- دی کلروکینوکسالین تثبیت شده بر روی رزین AMEBA نیز در منابع به چاپ رسیده است که محصولات این روش با بازده 36-89% به دست آمدهاند .
سنتز کاتالیز نشده مشتقات کینوکسالین طی فرایند تراکمی آریل 2،1 فنیلن دی آمین و دی اتیل برومو مالونات تحت شرایط خلاء به مدت 6 الی 8 ساعت در دمای محیط و بدون استفاده از حلال که منجر به تشکیل اتیل 3- هیدروکسی کینوکسالین 2- کربوکسیلات و مشتقات آن شده است نیز گزارش گردیده است .

معادله (1-10) :

معادله (1-11) :

در منبع دیگری سنتز کینوکسالین ها توسط کاتالیزور Montmorillonite K-10 در حلال آب و دمای محیط گزارش شده است .
همچنین سنتز کینوکسالین توسط واکنش o- فنیلن دی آمین و اگزالیک اسید نیز در منابع گزارش شده است .

سنتز مشتقات کینوکسالین توسط واکنش یک گلاکتوز با 2،1 فنیلن دی آمین های استخلاف شده گزارش شده است. در این روش مشتق گلاکتوز بدون هیچ اکسایشی طی گذر از چند حد واسط ناپایدار در مواجهه با دی آمین ، کینوکسالین استخلاف شده را به دست می دهد .

اخیراً نیز روشی برای سنتز برخی از مشتقات کینوکسالین ( اسنفتو کینوکسالین های نا متقارن ) تحت شرایط رفلاکس استیک اسید به مدت 1 ساعت گزارش شده است .

1-4- واکنشهای کینوکسالین و مشتقات آن
واکنش تبدیل کینوکسالین به پیرازین آمید و مرفازین آمید قبلاً ذکر شده است .

1-4-1- واکنش استخلافی الکتروفیلی روی حلقه کینوکسالین
حلقه کینوکسالین به دلیل حضور دو اتم نیتروژن در حلقه ، تا اندازه ای در واکنش های استخلافی الکتروفیلی شرکت می نماید. همچنین در این ترکیب ها ، موقعیت های β و  نسبت به نیتروژن در برابر واکنشگرهای الکتروفیلی فعال میباشند .

معادله (1-12) :

1-4-2- واکنش کلردار شدن کینوکسالین N- اکساید
کینوکسالین N- اکسیدها میتوانند در حضور فسفر اکسی کلرید ، پس از اکسیژن زدایی ، کلردار شوند .

معادله (1-13) :

1-4-3- حضور کینوکسالین در واکنشهای حلقه زایی 3،1 دوقطبی
یکی از واکنشهای مهم کینوکسالین شرکت در واکنش حلقه زایی 3،1- دو قطبی است. در این فرایند کینوکسالین با کلرو آریل هیدرازون در شرایط دمای محیط در حضور تری اتیل آمین و در حلال THF طی 48 ساعت واکنش داده که منجر به تشکیل محصولی با فعالیت بیولوژیکی بالا می شود .

1-4-4- واکنش حلقه زایی کینوکسالین با سایلیل انول اتر
کینوکسالین در واکنش حلقه زایی با سایلیل انول اتر شرکت کرده و محصولی با راندمان نسبتاً خوب به دست می دهد. این فرایند در حلال دی کلرو متان و دمای oC20 در حضور متیل کلرو فرومات به مدت 14 ساعت انجام گرفته است. لازم به ذکر است که فعالیت بیولوژیکی محصول این فرایند مشابه با ترکیبات کلوفازیمین ( داروی ضد خوره ) ، ریبوفلاوین ( ویتامین B12 ) و لیومیفلاوین است .

1-4-5- کینوکسالین ها به عنوان پیش ماده برای سنتز اکسیرن ها
کینوکسالین برای سنتز اکسیرن به عنوان پیش ماده در واکنش با آلدئیدهای آروماتیکی به کار رفته است. اکسیرن ها نیز به عنوان حد واسط های ساختگی در شیمی آلی به کار رفته اند .
این فرایند در حضور تترا کیس دی متیل آمینو اتیلن ( TDAE ) به عنوان عامل کاهنده مشتقات هالوژنه انجام گرفته و طی گذر از دو مرحله اکسیرن ها سنتز می شوند .

معادله (1-14) :

معادله (1-15) :

1-4-6- تبدیل کینوکسالین N- اکسید به 3،2- دی فنیل کینوکسالین
فرایند تبدیل کینوکسالین N- اکسید به 3،2- دی فنیل کینوکسالین در حضور معرف گرینیارد نیز صورت گرفته است .

معادله (1-16) :

1-4-7- نوآرایی در حلقه کینوکسالین
تبدیل کینوکسالین ها به بنزیمیدازولها و باز شدن غیر منتظره حلقهی 3،2- دی فنیل کینوکسالین N- اکسید در برابر تری متیل سیلیل سیانید و بنزوئیل کلرید در منابع گزارش شدهاند .

معادله (1-17) :

معادله (1-18) :

1-5- لوییس اسیدها
مولکول یا یونی که حداقل یک اوربیتال خالی برای پذیرش جفت الکترون ناپیوندی دارد به لوئیس اسید موسوم است. لوییس اسیدها به شکل بسیار وسیع در تحقیقات آزمایشگاهی و صنعت کار می روند. کاربرد لوئیس اسیدها به وفور در فرایند های شیمیایی مشاهده شده است. لوئیس اسید ها در فرایند های شیمی آلی به عنوان کاتالیزور ها یا عوامل اکسنده و کاهنده کاربرد های زیادی دارند .
لوییس اسیدها دارای مزایای بسیاری هستند از جمله اینکه اکثر این ترکیبات ماه ها در دمای اتاق بدون اینکه واکنشی از خود نشان بدهند نگهداری می شوند. از دیگر موارد می توان به قیمت مقرون به صرفه اکثریت آنها ، کاهش مشکلات ناشی از فساد تدریجی ، پایداری در دماهای بالا ، ایجاد محیط سالم در فرایند های شیمیایی و جداسازی آسان اشاره نمود .

1-5-1- کاربرد تعدادی از لوئیس اسیدها در فرایند های شیمی آلی
1-5-1-1- نمک های آهن دوظرفیتی (Fe2+)
آهن یکی از آشناترین عناصر برای بشر است که بعد از آلومینیوم فراوانترین عنصر فلزی محسوب می شود. کانی های این فلز هماتیت و مگنتیت می باشند که هر دو اکسید آهن هستند. در زیر به سه مورد از کاربرد نمکهای Fe2+ در واکنشهای آلی اشاره شده است .

الف)- استفاده از آهن دی کلرید چهارآبه به عنوان کاتالیست فلزی به همراه پودر روی
آهن دی کلرید چهار آبه با فرمول FeCl2.4H2O و جرم مولکولی g/mol 8/198در واکنشهای مختلف شیمیایی نقش مهمی دارد. از موارد کاربرد FeCl2.4H2O می توان به استفاده آنها به عنوان کاتالیست فلزی به همراه پودر روی ( برای تبادل الکترون ) و مقداری از ایمیدازول – 2- ایلیدن در فرایند تریمری شدن حلقوی درون مولکولی از تری انهای جوش خورده به حلقه ، اشاره نمود .

ب)- سنتز ترکیبات آزو به کمک آهن دی کلرید چهارآبه
مورد دیگر استفاده از آهن دی کلرید چهار آبه به همراه پودر لیتیم به عنوان سیستم کاهنده در سنتز ترکیبات آزو توسط جفت شدن ترکیبات آروماتیکی نیترو دار است. که این واکنش توسط 4،4- دی ترشیو بوتیل بای فنیل ( DTBB ) کاتالیز شده است .

معادله (1-19) :

ج)- تری فلوئورو متیلاسیون یورازیل به 5- تری فلورو متیل یورازیل
تری فلوئورو متیلاسیون یورازیل به 5- تری فلورو متیل یورازیل از واکنش تری فلوئورو یدو متان با یورازیل با استفاده از سیستم کاتالیزوری Fe+2، H2O2 و H2SO4 ، DMSO در منابع گزارش شده است و محصولات با بازده بالا بدست آمده اند. در این فرایند نمک FeSO4 بالاترین فعالیت را از خود نشان داده است .

معادله (1-20) :

1-5-1-2- نمک های سرب دوظرفیتی ( Pb2+ )
عنصر سرب فلزی نرم با رنگ سفید متمایل به آبی و عدد اتمی 82 است که در کانی های معدنی نظیر گالن یافت می شود. این عنصر در سری عناصر واسطه قرار دارد. سرب دی کلرید با فرمول PbCl2 که به کلرید پلومبوس معروف است ، از سری مواد معدنی به شمار می آید. در زیر دو مورد از کاربرد های این نمک در شیمی آلی شرح داده شده است .

الف)- استفاده از سرب دی کلرید در واکنش تشکیل پیوند کربن کربن
یکی از کارهای اخیر در شیمی آلی استفاده از مقادیر کاتالیزوری سرب دی کلرید به همراه تری متیل سایلیل کلرید در فرایند تشکیل پیوند کربن – کربن از طریق ایجاد آنیون و رادیکال با منگنز بوده است ، که نقش سرب دی کلرید به عنوان یک عامل ضروری در احیای ترکیب یدو آلکان ذکر شده است .

ب)- استفاده از سرب دی کلرید در سنتز ترکیبات آلی فلزی
سرب دی کلرید در واکنش های سنتز ترکیبات آلی فلزی نقش به سزایی دارد که در ایجاد ترکیبات با فرمول ( R4Pb ) از معرف گرینیارد یا اورگانو لیتیم مورد استفاده قرار گرفته است .

معادله (1-21) :
a) 2 PbCl2 + 4 RLi → R4Pb + 4 LiCl + Pb

b) 2 PbCl2 + 4 RMgBr → R4Pb + Pb + 4 MgBrCl

c) 3 PbCl2 + 6 RMgBr → R3Pb-PbR3 + Pb + 6 MgBrCl

1-5-1-3- نمک های منیزیم ( Mg+2 )
منیزیم با عدد اتمی 12 یکی از فلزهای قلیایی خاکی است که جداسازی آن از کانی هایی نظیر مگنزیت و دولومیت صورت می گیرد. منیزیم سولفات یک ترکیب شیمیایی سفید رنگ با فرمول MgSO4 است که اغلب به فرم آبدار با فرمول MgSO4.7H2O و جرم مولکولی g/mol 48/246 وجود دارد. نمک منیزیم سولفات خشک بیشتر در فرآیند های خشک کردن ( آب گیری ) شرکت می کند ، از این رو شکل هیدراته آن نمک اپسوم نام دارد که کاربرد این نمک در حالت ژلاتینی به عنوان کاهنده درد در برخی سیستم های پزشکی مثل فلج مغزی گزارش شده است. در زیر به دو مورد از کاربرده نمک های منیزیم اشاره شده است .

الف)- آمیداسیون گزینشی دی استرها در حضور نمک MgX2
آمیداسیون گزینشی دی استرها و آمیداسیون مونو استرها در حضور مقادیری از نمک MgX2 در حلال THF و دمای اتاق صورت گرفته است. طی این فرایند کاتالیزوری ، آمین نوع دوم به عنوان نوکلئوفیل عمل نموده و با حذف مولکول متانول محصولات با بازده بالا بدست آمده اند .

معادله (1-22) :

ب)- استفاده از منیزیم سولفات در سنتز بیس ایندولیل متانها
در یکی از منابع نمک MgSO4 به عنوان یک کاتالیزور بسیار ارزان برای تهیه بیس ایندولیل متانها به کار رفته است. یک فرایند بدون حلال ، ساده ، ارزان و کارآمد برای تهیه بیس ایندولیل متانها از تراکم آلدهیدها یا کتونها با ایندولها در حضور مقادیر کم سولفات منیزیم ، بیس ایندولیل متانها را با بازده بالا تولید کرده است .

معادله (1-23) :

فصل دوم

کارهای عملی و آزمایشگاهی

2-1- اطلاعات عمومی
تمام موادی که در آزمایشات مورد استفاده قرار گرفت ، از شرکت های مرک ، آلدریچ و فلوکا تهیه شدند . همه نقاط ذوب و راندمان های گزارش شده مربوط به محصولات خالص سازی شده می باشند . ترکیب های سنتز شده با اطلاعات اسپکتروسکوپی و خواص فیزیکی نمونه های حقیقی مقایسه گردیدند . پیشرفت واکنش ها از زمان شروع تا اتمام واکنش از طریق کروماتوگرافی لایه نازک ( TLC ) پیگیری شد .

2-2- دستگاههای مورد نیاز
ورقه های TLC مورد استفاده از مدل G/UV 254 nm – TLC-Grade silica gel می باشد .
طیف های مادون قرمز مربوط به پیش ماده ها و محصولات نهایی بوسیله دستگاه اسپکتروفتومتر مادون قرمز مدل IR-470 شرکت شیماتزو و مجهز به مانیتور ، ثبت شدند .
طیفهای H-NMR مربوط به محصولات نهایی بوسیله دستگاه HNMR 400 MHz ازشرکت بروکر ، مدل Avance 2 ثبت شدند. برای انجام کارهای مربوط به خالص سازی ، مخصوصاً تقطیر در خلاء ، حذف حلال و خشک کردن محصولات از یک دستگاه پمپ خلاء مدل OV- 42N-250 ساخت کشور آمریکا استفاده شد. برای تعیین نقطه ذوب ، نمونه را در هاون چینی بصورت پودر در آورده و سپس نقطه ذوب بوسیله دستگاه Barnstead Electro thermal 9100 BZ ساخت شرکت UK انگلیس اندازه گیری شد .
لوله بسته مورد استفاده شده از جنس شیشه پیرکس می باشد .

2-3- حلالهای مورد نیاز
اکثر حلالهایی که در طی آزمایش ها مورد استفاده قرار گرفت محصول کارخانه مرک بوده و در جدول (2-1) به این حلال ها اشاره شده است .

درصد خلوص تجزیه ای
نام ساده
96 و 70
اتانول
5/99
دی کلرو متان
8/99
متانول
5/99
کلرو فرم
5/99
اتیل استات
8/99
-n هگزان
جدول 2-1حلال های مورد استفاده در واکنشها

از اتانول به عنوان حلال در سنتز کینوکسالین ها استفاده شد ، از اتیل استات به عنوان حلال قطبی تر در کروماتوگرافی لایه نازک و از n- هگزان به عنوان حلال غیرقطبی در کروماتوگرافی لایه نازک استفاده شد .

2-4- روش عمومی تهیه کینوکسالین هادر فاز محلول توسط لوئیس اسید
به یک بالن 25 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی در دمای اتاق ( به استثنای واکنش های مربوط به 3،2 دی آمینو پیریدین که در شرایط رفلاکس انجام شد ) مخلوطی از مشتقات ارتو فنیلن دی آمین ( 1/1 میلی مول ) ، 2،1 دی کتون آروماتیک ( 1 میلی مول ) ، مقادیر مورد نیاز از لوئیس اسید و 5 میلی لیتر اتانول به عنوان حلال اضافه شد. در شروع واکنش همه مواد آلی در حلال حل شدند ( به استثنای 10،9 فنانترن کینون ، اسنفتوکینون و4،4- دی کلرو بنزیل که حلالیت کمتری دارند ) . میزان پیشرفت واکنش با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک ( TLC ) درمخلوطی از حلالهای -n هگزان و اتیل استات پیگیری گردید. پس از اتمام واکنش ، مخلوط واکنش گرم شد تا محصول در اتانول داغ حل شود وکاتالیزور که در اتانول نامحلول بود توسط صاف کردن ساده جداسازی شد. پس از سرد نمودن محلول ، محصول خام جامد بدست آمد .

2-4-1- روش تهیه اسنفتو -b]1،2[ کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور آهن دی کلرید چهار آبه ( FeCl2.4H2O) در فاز محلول
به یک بالن 25 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی در دمای اتاق مخلوطی از ارتو فنیلن دی آمین 118/0 گرم ( 1/1 میلی مول ) ، اسنفتوکینون 182/0 گرم ( 1 میلی مول ) ، 01/ گرم FeCl2.4H2O ( 5% مولی ) و 5 میلی لیتر اتانول به عنوان حلال اضافه شد. میزان پیشرفت واکنش با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک ( TLC ) ، (-n هگزان واتیل استات به نسبت 2:10 ) پیگیری گردید. پس از گذشت 7 دقیقه واکنش کامل گردید ، سپس مخلوط واکنش گرم شد تا محصول در اتانول داغ حل شود و کاتالیزور توسط صاف کردن ساده جداسازی شد. پس از سرد نمودن محلول ، 218/0 گرم ( %90 ) ماده بلوری شیری رنگ با نقطه ذوب oC 238 بدست آمد .

اطلاعات طیفی ترکیب بالا که ساختار آن را تائید می نماید به شرح زیر است :

IR ( KBr Cm-1 ) : 3050 , 1610 , 1430 , 1300 , 830 , 760.

C-NMR (CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 155.19 , 142.39 , 137.6 , 132.92 , 131.19 , 130.74 , 130.59 , 130.36 , 129.78 , 122.96.

H-NMR ( CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 8.21 ( d , 2H , J = 6.8 Hz ) , 8.02 ( dd , 2H , J1 = 6.2 , J2 = 3.6 Hz ) , 7.90 ( d , 2H , J = 8.4 Hz ) , 7.65 ( t , 2H , J = 8 Hz ) , 7.57 ( dd , 2H , J1 = 6.4 , J2 = 3.6 Hz ).

2-4-2- روش تهیه 6 متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور سرب دی کلرید ( PbCl2 ) در فاز محلول
به یک بالن 25 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی در دمای اتاق مخلوطی از 4- متیل ارتو فنیلن دی آمین 134/0 گرم ( 1/1 میلی مول ) ، بنزیل 21/0 گرم ( 1 میلی مول ) ، 055/ گرم PbCl2 ( 20% مولی ) و 5 میلی لیتر اتانول به عنوان حلال اضافه شد. میزان پیشرفت واکنش با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک ( TLC ) ، ( -n هگزان و اتیل استات به نسبت 2:10 ) پیگیری گردید. پس از گذشت 40 دقیقه واکنش کامل گردید ، سپس مخلوط واکنش گرم شد تا محصول در اتانول داغ حل شود و کاتالیزور توسط صاف کردن ساده جداسازی شد. پس از سرد نمودن محلول ، 245/0 گرم ( %85 ) ماده بلوری شیری رنگ با نقطه ذوب oC 113 بدست آمد .

اطلاعات طیفی ترکیب بالا که ساختار آن را تائید می نماید به شرح زیر است :

IR ( KBr Cm-1 ) : 3050 , 2930 , 1620 , 1340 , 760 , 690.

C-NMR ( CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 154.28 , 153.54 , 142.40 , 141.43 , 140.84 , 140.45 , 133.35 , 131.14 , 129.85 , 129.78 , 129.36 , 129.18 , 23.08.

H-NMR ( CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 7.87 ( d , 1H , J = 8.4 Hz ) , 7.76 ( s , 1H ) , 7.35 ( m , 5H ) , 7.12 ( m , 6H ) , 2.37 ( s , 3H ).

2-4-3- روش تهیه دی بنزو [ a , c ] فنازین با استفاده از کاتالیزور سولفات منیزیم هفت آبه ( MgSO4.7H2O) در فاز محلول
به یک بالن 25 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی در دمای اتاق مخلوطی از ارتو فنیلن دی آمین 118/0 گرم ( 1/1 میلی مول ) ، 10،9 فنانترن کینون 208/0 گرم ( 1 میلی مول ) ، 05/ گرم MgSO4.7H2O ( 20% مولی ) و 5 میلی لیتر اتانول به عنوان حلال اضافه شد. میزان پیشرفت واکنش با استفاده از کروماتوگرافی لایه نازک ( TLC ) ، ( -n هگزان و اتیل استات به نسبت 2:10 ) پیگیری گردید .
پس از گذشت 20 دقیقه واکنش کامل گردید ، سپس مخلوط واکنش گرم شد تا محصول در اتانول داغ حل شود و کاتالیزور توسط صاف کردن ساده جداسازی شد. پس از سرد نمودن محلول ، 25/0 گرم ( %90 ) ماده بلوری شیری متمایل به زرد رنگ با نقطه ذوب oC 228 بدست آمد .

اطلاعات طیفی ترکیب بالا که ساختار آن را تائید می نماید به شرح زیر است :

IR ( KBr Cm-1 ) : 3050 , 1600 , 1495 , 1355 , 760 , 720.

C-NMR ( CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 143.54 , 143.28 , 133.15 , 131.42 , 130.88 , 130.57 , 129.04 , 127.38 , 124.03.

H-NMR ( CDC13 , 400 MHz ) δ ( ppm ) : 9.18 ( d , 2H , J = 7.6 Hz ) , 8.34 ( dd , 2H , J = 8 Hz ) , 8.12 ( dd , 2H , J = 6.4 , 3.6 Hz ) , 7.58 ( m , 6H).

فصل سوم

بحث و نتیجه گیری

3-1- مقدمه
بیش از نیمی از ترکیبات آلی شناخته شده در طبیعت در ساختار خود حاوی یک جزء هتروسیکل هستند. کینوکسالین و مشتقات آن که بنزو پیرازین ها نامیده میشوند ، از مهم ترین ترکیب های هتروسیکل نیتروژن دار می باشند که از دیدگاه های تحقیقاتی و صنعتی بسیار مورد توجه شیمیدانها قرار گرفته اند. کینوکسالین و مشتقات آن به عنوان مواد فعال بیولوژیکی اهمیت ویژه ای دارند که به کاربرد های آنها در فصل اول اشاره شد .
تا کنون روش های مختلفی برای تهیه مشتقات کینوکسالین ارائه شده است. بسیاری از این روشها دارای معایبی از جمله بازده های پایین ، استفاده از کاتالیزور های گران قیمت و حساس ، مشکلات جداسازی محصولات ، تعدد مراحل واکنش و اعمال شرایط سخت هستند .
در این کار تحقیقاتی سنتز کینوکسالین ها در دمای اتاق و حلال اتانول توسط سه لوئیس اسید جامد سرب دی کلرید ، سولفات منیزیم هفت آبه ، آهن دی کلرید چهار آبه از تراکم 2،1 دی کتون های آروماتیک به همراه مشتقات ارتو فنیلن دی آمین که مرسوم ترین روش است صورت گرفت .

٣ـ2ـ سنتز مشتقات کینوکسالین با استفاده از لوئیس اسیدهای آهن دی کلرید چهار آبه ، سرب دی کلرید و منیزیم سولفات هفت آبه
با توجه به گزارش های موجود ( فصل اول ) برای سنتز این ترکیبات از مشتقات o- فنیلن دی آمین ، α- دی کربونیل های آروماتیک و کاتالیزورهای لوئیس اسید FeCl2.4H2O، PbCl2 و MgSO4.7H2O در فاز محلول در دمای اتاق استفاده شد .
در ابتدا می بایست بهینه سازی مقادیر اولیه کاتالیزور و حلال انجام گردد. طبق گزارش های داده شده و مکانیسم واکنش که در صفحات بعد اشاره خواهد شد ، نسبت بهینه مواد اولیه o- فنیلن دی آمین ، α- دی کربونیل های آروماتیک 1/1:1 می باشد ( به علت درگیر شدن بخشی از دی آمین با کاتالیست لوئیس اسید ، استفاده کمی بیشتر از دی آمین ضروری است ). همچنین در مورد واکنش 3،2 دی آمینوپیریدین با 2،1 دی کتونهای آروماتیک جهت تسریع و تسهیل فرایند واکنش ، شرایط رفلاکس اعمال شد و کلیه این واکنشها در سیستم ناهمگن صورت گرفت .

3-2-1 بهینه سازی مقدار کاتالیزورها
با توجه به تحقیقات و بررسی های گوناگون در زمینه سنتز کینوکسالین ها مشخص شده که استفاده از کاتالیزور برای تسریع سرعت واکنش و همچنین در بعضی موارد برای تکمیل واکنش الزامی است. در این کار تحقیقاتی از سه کاتالیزور در سنتز مشتقات کینوکسالین استفاده شد. در این سنتز کاتالیزورها از طریق فعال کردن گروه کربونیل و ایجاد یک مرکز مثبت برای حمله نوکلوفیل باعث تسریع واکنش می شوند. واضح است بهینه سازی مقدار کاتالیزور مصرفی از دیدگاه اقتصادی و زیست محیطی حائز اهمیت است. از اینرو در جهت بهینه سازی شرایط واکنش در زمینه استفاده از مقدار مناسب کاتالیزور بررسی هایی انجام داده شد .

الف)- بهینه سازی مقدار کاتالیزور سرب دی کلرید ( PbCl2 ) و منیزیم سولفات هفت آبه ( MgSO4.7H2O )
برای بهینه سازی مقدار کاتالیزور مورد نیاز ، واکنش سنتز 3،2 دی فنیل کینوکسالین به عنوان واکنش الگو انتخاب شد ، لذا مقادیر مولی 1/1:1 از مواد اولیه دی آمین و دی کربونیل مربوطه در حلال اتانول و دمای اتاق ( با توجه به انجام واکنش در این شرایط در زمان های پایین ، نیاز به بهینه شرایط دمایی وجود ندارد ) با نسبت های مختلف کاتالیزورهای اسیدی PbCl2و MgSO4.7H2O مورد ارزیابی قرار گرفت که نتایج در جداول (3-1) ، (3-2) آمده است .

ردیف
مقدار کاتالیزور
( % مول )
زمان
( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
10
100
90

2
20
40
92

3
30
70
85

4
40
95
80

جدول 3-1 نتایج آزمایشهای انجام شده برای سنتز 2،3 دی فنیل کینوکسالین در حضور مقادیر مختلف سرب دی کلرید

ردیف
مقدار کاتالیزور
( % مول )
زمان
( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
10
225
85

2
20
110
90

3
30
100
90

4
40
220
80

جدول 3-2 نتایج آزمایشهای انجام شده برای سنتز 3،2 دی فنیل کینوکسالین در حضور مقادیر مختلف سولفات منیزیم هفت آبه

همان گونه که نتایج جداول بالا نشان می دهد ، مقدار بهینه PbCl255/0 گرم ( 20% مولی ) و MgSO4.7H2O 5/0 گرم (20 % مولی ) به ازاء مقادیر استفاده شده از مواد اولیه دیگر می باشد .

ب)- بهینه سازی مقدار کاتالیزور آهن دی کلرید چهار آبه ( FeCl2.4H2O )
در همین راستا به طرز مشابه با دو کاتالیزور بالا ، بررسی هایی جهت تعیین مقدار بهینه FeCl2.4H2O صورت گرفت که نتایج در جدول (3-3) آمده است .

ردیف
مقدار کاتالیزور
( % مول )
زمان
( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
5/2
40
90

2
5
14
92

3
10
7
93

4
20
25
80

جدول 3-3 نتایج آزمایش های انجام شده برای سنتز 3،2 دی فنیل کینوکسالین در حضور مقادیر مختلف آهن دی کلرید چهار آبه

نتایج حاکی از آن است که بهترین مقدار کاتالیزور 01/0 گرم ( 5% مولی ) می باشد. هرچند استفاده از مقدار 10% میلی مول از سرعت بیشتری برخوردار است ، ولی چون تفاوت سرعت ها در حد دقیقه است ، کمتر بودن مقدار کاتالیزور ( در حالت 5% مولی ) از نظر اقتصادی مقرون به صرفه تر است .

3-2-2- بهینه سازی حلال
همانطور که در بخش های قبل توضیح داده شد ، روش های استفاده شده در این طرح تحقیقاتی بر مبنای سنتز فاز محلول و سیستم ناهمگن بوده است. در سنتز فاز محلول ، حلال به عنوان واسطه در واکنش استفاده می گردد. تا کنون روش های سنتزی گوناگونی در حلال های آبی و آلی گزارش شده است. لذا آزمایش های انجام شده برای انتخاب حلال مناسب روی هر سه کاتالیزور به وضوح نشان می دهد که محصولات در حلال اتانول در مقایسه با حلال های دیگر در زمان های کوتاه تری تشکیل شده و بازده های نسبتاً بیشتری را حاصل کرده اند. با توجه به جداول (3-4) ، (3-5) و (3-6) کاملاً مشخص است که استفاده از اتانول با درجه خلوص کمتر ، برای اتمام واکنش زمان بیشتری را صرف کرده اند ، البته تغییر محسوسی در بازده ها به وجود نیامده است .

ردیف
حلال
زمان ( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
اتانول (96%)
40
92

2
اتانول (70%)
70
85

3
متانول
65
85

4
آب
485
45

5
دی کلرو متان
110
80

6
کلرو فرم
90
83

جدول 3-4 بررسی مختلف برای 3،2 دی فنیل کینوکسالین در حضور 20% مولی سرب دی کلرید

ردیف
حلال
زمان ( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
اتانول (96%)
14
92

2
اتانول (70%)
21
87

3
متانول
16
92

4
آب
480
45

5
دی کلرومتان
30
85

6
کلروفرم
30
85

جدول 3-5 بررسی حلالهای مختلف برای سنتز 3،2 دی فنیل کینوکسالین در حضور 20% مولی آهن دی کلرید چهار آبه

ردیف
حلال
زمان ( دقیقه )
راندمان ( % )
محصول
1
اتانول (96%)
110
90

2
اتانول (70%)
150
85

3
متانول
150
90

4
آب
500
40

5
دی کلرو متان
275
80

6
کلرو فرم
260
82

جدول 3-6 بررسی حلالهای مختلف برای سنتز 3،2 دی فنیل کینوکسالین در حضور 20% مولی سولفات منیزیم هفت آبه

در بیشتر روشهای سنتزی کینوکسالین ها ، استفاده از حلال برای تسهیل در فرآیند تشکیل محصول و خالص سازی آن گزارش شده است. در این طرح تحقیقاتی برای سنتز کینوکسالین و مشتقاتش از اتانول به عنوان حلال استفاده شده است. اتانول حلالی آلی با خاصیت آمفوتری بوده که این حلال یکی از پرکاربرد ترین حلال های صنعتی پس از آب محسوب شده و از نظر اقتصادی نسبتاً ارزان و قابل دسترس است. استفاده از اتانول به عنوان حلال کم خطر در مقایسه با حلال های آلی کلردار نظیر دی کلرومتان ، کلروفرم و تتراکلرید کربن که به علت طبیعت خورنده و سمی یکی از سرمنشاء های آلودگی محیط زیست و آبهای زیرزمینی هستند و همچنین عامل ایجاد حساسیت در بدن انسان از جمله تاثیر بر دستگاه اعصاب و پوست هستند ، عمومیت بیشتری دارد. از دیگر مضرات این حلال های آلی کلردار خاصیت سرطان زایی آنهاست و این حلالها در مقایسه با حلال های الکلی نظیر اتانول و متانول گران تر نیز هستند .
پس از انجام چندین آزمایش برای بهینه سازی شرایط واکنش در ارتباط با حلال مناسب برای این واکنش ها ، اتانول به عنوان حلال اصلی و موثر از نقطه نظرهای مختلف از جمله اقتصادی ، محیط دوستی ، جداسازی بسیار ساده محصول از آن و همچنین سرعت بالای اتمام واکنش در آن انتخاب شد .
از طرفی آب به عنوان حلال از مزایای بسیاری نظیر محیط دوستی و صرفه اقتصادی برخوردار است ، اما استفاده از آب برای این روش های سنتزی یکی به دلیل حل نشدن مواد اولیه در آن که این باعث ایجاد شرایط سخت تر برای واکنش شده و دیگری طولانی شدن زمان اتمام واکنش و بازده پایین ، غیر منطقی به نظر می رسد. در واقع چون در سنتز کینوکسالین ها با استفاده از این کاتالیزورها حذف آب ( آب زایی ) صورت می گیرد ، عموماً وجود آب به عنوان حلال در محیط واکنش باعث ایجاد مزاحمت برای خروج آب در تشکیل محصول نهایی می گردد که به همین دلیل سرعت اتمام واکنش در این حلال پایین بوده و این حلال زمان طولانی تری را صرف می کند .

در تفسیر دیگر ، استفاده از حلال های دی کلرومتان و کلروفرم که از سری حلال های آلاینده و سمی محسوب می شوند نیز به 3 دلیل منطقی نیست که عبارتند از :

1- زمان اتمام واکنش نسبتاً طولانی تر از اتانول به عنوان حلال است .
2- اغلب کینوکسالین ها و در واقع کلیه کینوکسالین های سنتز شده با این روشها در این دو حلال کلردار به طور کامل حل می شوند که جداسازی محصول مستلزم تبخیر حلال بوده و دوباره برای تبلور مجدد باید از اتانول استفاده شود که از دیدگاه های اقتصادی و زیست محیطی با مشکل مواجه است . همچنین در حالت اخیر نیاز به اعمال شرایط سخت تر و وقت گیر تر برای بدست آوردن محصول خالص می باشد .
3- بازده های بدست آمده در این حلال ها نسبت به اتانول تا حدودی کمتر است. مورد دیگر استفاده از متانول به عنوان حلال است که فرایند واکنش تقریباً مشابه با اتانول بوده اما به دلیل طولانی تر شدن زمان اتمام واکنش و مقداری خاصیت سمی متانول نسبت به اتانول استفاده از این حلال نیز مردود می گردید .
همانطور که در جداول (3-4) ، (3-5) و (3-6) مشاهده می شود سرعت واکنش در حضور هر سه کاتالیزور در حلالهای کلردار پایین تر است و همچنین استفاده از آب نیز به عنوان حلال برای هر سه کاتالیزور نتایج نسبتاً مشابهی دارد .

3-2-3- جداول مربوط به نتایج بدست آمده از سنتز مشتقات کینوکسالین
در این پروژه تعداد هجده عضو از مشتقات کینوکسالین در حضور لوئیس اسید های آهن دی کلرید چهار آبه ، سرب دی کلرید و منیزیم سولفات هفت آبه به عنوان کاتالیزور سنتز شدند که نتایج این بررسی ها در جداول (3-7) ، (3-8) و (3-9) آمده است .

نقطه ذوب
(oC )
راندمان
( % )
زمان
( دقیقه )
محصول
1و2 فنیلن دی آمین
1و2 دی کتون
ردیف
125
92
14

1
113
88
15

2
116
90
25

3
186
87
75

4
228
95
5

5
22
95
5

6
248
85
6

7
264
83
280

8
238
90
7

9
230
95
7

10
228
83
7

11
320
85
345

12
183
85
20

13
175
83
15

14
158
85
20

15
175
85
200

16
135
50
230

17
220
65
90

18
جدول 3-7 نتایج سنتز مشتقات کینوکسالین توسط ( 5% میلی مول ) کاتالیزوز آهن دی کلرید چهار آبه در حلال اتانول و دمای اتاق

نقطه ذوب
(oC )
راندمان
( % )
زمان
( دقیقه )
محصول
1و2 فنیلن دی آمین
1و2 دی کتون
ردیف
125
92
40

1
113
85
50

2
116
85
70

3
186
87
70

4
228
95
10

5
222
95
10

6
248
90
25

7
264
86
320

8
238
93
20

9
230
95
20

10
228
90
30

11
320
85
430

12
183
90
70

13
175
88
60

14
158
83
75

15
175
85
220

16
135
60
250

17
220
70
120

18
جدول 3- 8 نتایج سنتز مشتقات کینوکسالین توسط ( 20% میلی مول ) کاتالیزور سرب دی کارید در حلال اتانول و دمای اتاق

نقطه ذوب
(oC )
راندمان
( % )
زمان
( دقیقه )
محصول
1و2 فنیلن دی آمین
1و2 دی کتون
ردیف
125
90
110

1
113
80
120

2
116
85
180

3
186
83
230

4
228
90
20

5
22
92
20

6
248
83
30

7
264
85
480

8
238
90
30

9
23
93
30

10
228
82
40

11
320
85
540

12
183
82
150

13
175
80
140

14
158
80
145

15
175
83
360

16
جدول 3-9 نتایج سنتز مشتقات کینوکسالین توسط ( 20% میلی مول ) کاتالیزور منیزیم سولفات هفت آبه در حلال اتانول

3-3- بررسی اطلاعات طیفی تعدادی از مشتقات کینوکسالین سنتز شده
3-3-1- سنتز اسنفتو -b]1،2[ کینوکسالین با استفاده از کاتالیزور FeCl2.4H2O در حلال اتانول و دمای اتاق
روش سنتز ترکیب در معادله (3-1) ملاحظه می شود :

معادله (3-1) :

در طیف IR این ترکیب پیک مربوط به جذب کششیCH های آروماتیکی در ناحیهcm-1 3050 ظاهر شده است. پیک مربوط به جذب کششی C=N به علت مزدوج شدن با کربن های با پیوند دوگانه درون حلقه های آروماتیکی کمی به فرکانس پایین هدایت شده و در ناحیهcm-1 1610 ظاهر شده است ، همچنین پیک مربوط به دومین جذب کششیC=N نیز در ناحیهcm-1 1300 ظاهر شده است .
در طیف HNMR این ترکیب با توجه به تقارن در صفحه مولکول مطابق با ساختار نصف تعداد پیک ها نمایان شده است ، پیک مربوط به هیدروژن هایHa درناحیه ppm 57/7 ظاهر شده اند و پیک هیدروژن های Hb و Hc به ترتیب در نواحی ppm 65/7 و 90/7 ظاهر شده اند ، اما هیدروژن هایHd و He به دلیل نزدیکی به اتم نیتروژن الکترونگاتیو و اثر زمینه آن ناپوشیده شده و به ترتیب در نواحی ppm 02/8 و 21/8 ظاهر شده اند .
در طیف CNMR این ترکیب 10 پیک مربوط به کربن های متفاوت ظاهر شده است که کربن شماره 9 و 10 بدلیل اتصال به اتم نیتروژن در میدان ضعیف تر به ترتیبppm 39/142 و 19/155 ظاهر شده اند . همچنین پیک های مربوط به کربن های 7-10 بدلیل زمان آسایش طولانی کوتاه تر از بقیه ظاهر شده اند که نشان دهنده کربن نوع چهارم حلقه می باشن .

3-3-2- سنتز 6- متیل- 2،3- دی فنیل کینوکسالین توسط کاتالیزور PbCl2 در حلال اتانول و دمای اتاق
روش سنتز ترکیب در معادله (3-2) ملاحظه می شود :

معادله (3-2) :

در طیف IR این ترکیب پیک مربوط به جذب کششی CH های آروماتیکی در ناحیه cm-1 3060 ظاهر شده است ، همچنین پیک مربوط به جذب کششی CH های آلیفاتیکی که مربوط به گروه متیل متصل به حلقه کینوکسالین است در ناحیه cm-1 2950 ظاهر شده است. پیک مربوط به جذب کششی C=N به دلیل مزدوج شدن با حلقه آروماتیکی در فرکانس پایین تر حدود cm-1 1605 ظاهر شده و همچنین پیک مربوط به دومین جذب کششی C=N در ناحیه cm-1 1340 ظاهر شده است .
در طیف HNMR مطابق با ساختار 32 هیدروژن های Ha بدلیل هیبریداسیون SP3 نسبتاً پوشیده شده و در ناحیه ppm 37/2 ظاهر شده اند و بقیه هیدروژن ها که SP2 هستند ناپوشیده شده و به دلیل اتصال به حلقه آروماتیکی در میدان پایین تری ظاهر شده اند ، از جمله هیدروژن He به دلیل نزدیکی به اتم نیتروژن الکترونگاتیو ناپوشیده تر از بقیه هیدروژن ها بوده و در ناحیه ppm 81/7 ظاهر شده است ، همچنین هیدروژن Hd نیز مانند قبلی به دلیل نزدیکی به اتم نیتروژن ناپوشیده شده و از طرفی وجود گروه متیل در موقعیت اورتو مقداری از اثر کشندگی نیتروژن را خنثی کرده و این هیدروژن نسبت به هیدروژن He در میدان بالاتری در ناحیه ppm 76/7 جذب داده است. هیدروژن های Hb و Hc نیز به ترتیب در نواحی ppm 12/7 و 35/7 ظاهر شده اند .
اما طیف CNMR این ترکیب ، تعداد 14 پیک رانشان می دهد که با توجه به اینکه مولکول صفحه تقارن ندارد ، به دلیل فاصله زیاد گروه متیل از دو حلقه فنیل استخلاف شده از حلقه کینوکسالین ، این گروه اثر خود را روی دو حلقه نشان نداده و پیک های مربوط به کربن های این دو حلقه فنیلی در نواحی یکسان ظاهر شده اند. پیک کربن شماره 1 به دلیل هیبریداسیون SP3 و پوشیدگی بیشتر نسبت به بقیه کربن های این ترکیب در ناحیه ppm 23 ظاهر شده است که در عین حال به علت اتصال به کربن SP2 کمی به میدان پایین منحرف شده است. همچنین پیک مربوط به کربن های 12 و 13 به علت اتصال مستقیم به اتم نیتروژن الکترونگاتیو در میدان بالاتر در ناحیه ppm 154 ظاهر شده اند و پیک کربن های 10 و 11 نیز به همین دلیل در نواحی بین ppm 141-142 و پیک بقیه کربن ها در نواحی بین ppm 129-140 ظاهر گشته اند .

3-3-3- تهیه دی بنزو [a,c] فنازین توسط کاتالیزور MgSO4.7H2O در حلال اتانول و دمای اتاق
روش سنتز ترکیب در معادله (3-3) ملاحظه می شود :

معادله (3-3) :

در طیفIR این ترکیب پیک مربوط به جذب کششی CH های آروماتیکی در ناحیه cm-1 3055 ظاهر شده است ، همچنین پیک مربوط به جذب کششی C=N به دلیل مزدوج شدن با کربن های با پیوند دوگانه درون حلقه به فرکانس پایین هدایت شده و در ناحیه cm-1 1600 ظهور پیدا کرده است. پیک مربوط به دومین جذب کششیC=N نیز در ناحیه cm-1 1350 ظاهر شده است .
در تفسیر طیفHNMR این ترکیب ، همانطور که در ساختار نمایان است ، با توجه به وجود تقارن در صفحه مولکول ، کلیه هیدروژن ها به دلیل هیبریداسیون SP2 و اتصال به حلقه های آروماتیکی نا پوشیده شده و در میدان پایین جذب داده اند. هیدروژن های Hf و Hc به دلیل نزدیکی به اتم نیتروژن الکترونگاتیو ناپوشده شده و به ترتیب در نواحی ppm 18/9 وppm 65/7 ظاهر شده اند و هیدروژن های Hd نیز به دلیل آنیزوتروپی شدید ناشی از سه حلقه آروماتیک ناپوشیده شده و در میدان ضعیف حدود ppm 12/8 ظاهر شده است. همچنین بقیه هیدروژن ها که شامل Ha، Hb در ناحیه ppm 58/7 و He در ناحیه ppm 34/8 هستند ظاهر شده اند .
اما طیف CNMR این ترکیب، 9 پیک رانشان می دهد و کربن های متصل به اتم نیتروژن که در واقع کربن های نوع چهارم حلقه نیز هستند در نواحی ضعیف تر، حدود ppm 3/143 ظاهر شده اند .

همچنین طیف های H-NMR و C-NMR بقیه ترکیبات نیز گرفته شد که با داده های طیفی گزارش شده در منابع دیگر مطابقت دارد .

3-4- مکانیسم پیشنهادی برای سنتز کینوکسالین ها از ترکیبات کربونیلی توسط کاتالیزور لوئیس اسید

با توجه به مکانیسم بالا کاتالیزور ها به علت داشتن اوربیتال خالی به عنوان یک لوئیس اسید عمل کرده که در این واکنش باعث فعال شدن بخش کربونیلی 2،1 دی کتون آروماتیک می شوند که در این هنگام گروه آمینی به علت داشتن جفت الکترون ناپیوندی روی اتم نیتروژن یک حمله نوکلئوفیلی را به کربن متصل به اکسیژن انجام می دهد و این ساز وکار تکرار شده تا اینکه با حذف دو مولکول آب ، کینوکسالین به دست می آید. بدیهی است وقتی گروه های کشنده الکترون مثل نیترو و کلر روی کربن شماره 4 حلقه آریل 2،1 دی آمین باشند با توجه به مثبت شدن مرکز واکنش یعنی نیتروژن ، باعث کاهش سرعت پیشرفت واکنش می شوند. از طرفی انتظار می رود وجود گروه های دهنده الکترون مثل متیل روی کربن شمار 4 آریل 2،1 دی آمین به علت اثر فوق مزدوج شدن گروه متیل باعث تسریع واکنش شود ، اما به دلیل اینکه گروه متیل نسبت به یک آمین در موقعیت پارا بوده و نسبت به آمین دیگر در موقعیت متا قرار دارد لذا این دو اثر همدیگر را خنثی کرده و تفاوت محسوسی در سرعت واکنش آن در مقایسه با آریل 2،1 دی آمین بدون استخلاف مشاهده نمی شود ، رجوع شود به جداول (3-7) ، (3-8) و (3-9) .
با توجه به نتایج بدست آمده در جداول مذکور ، واکنش پذیری کمتر ترکیب بنزیل در مقایسه با دو ترکیب اسنفتوکینون و 10،9 فنانترن کینون قابل تامل است که این بدلیل صورت بندی ترانس این مولکول بوده که نیاز به مقداری انرژی اولیه برای رسیدن به صورت بندی سیس دارد تا اینکه مقدمه حمله نوکلئوفیلی فراهم شود. لازم به ذکر است که صورت بندی دو ترکیب دی کربونیل دیگر سیس بوده و نیاز به انرژی اولیه ندارند و در نتیجه انرژی لازم برای رسیدن به حالت گذار کمتر و سرعت واکنش افزایش می یابد .
این واکنش طی دو مرحله به ترتیب حمله نوکلئوفیل و حذف آب صورت می گیرد که استفاده از مقادیر زیاد لوئیس اسید گذر از مرحله اول واکنش را سخت تر می کند که این در واقع بدلیل درگیر شدن نوکلئوفیل ( دی آمین ) با لوئیس اسید می باشد و باعث محدودتر شدن حمله نوکلوفیل می شود .

3-5- نتایج
از جمله مزایای این روشهای سنتزی می توان به موارد زیر اشاره نمود :

1- واکنش در حلال اتانول به خوبی انجام شده که یک واکنش تمیز ، غیر سمی و سازگار با محیط زیست است که این حلال ارزان قیمت بوده ، در نتیجه انجام این واکنش توجیه اقتصادی داشته و می تواند در مقادیر وسیع تری حتی در مقیاس صنعتی مورد استفاده قرار بگیرد .

2- اکثر واکنشها در دمای محیط صورت گرفته و نیازی به اعمال شرایط دمایی نیست ، در نتیجه واکنش در شرایط ملایم پیش رفته که نیازی به دستگاه های خاص برای اعمال این شرایط نیست .

3- زمان اتمام واکنش ها نسبتاً کوتاه و بازده های واکنش همگی بالا بوده است .

4- کاتالیزورهای استفاده شده برخلاف برخی از کاتالیزورهای گزارش شده در مقالات نیازی به آماده سازی قبلی برای انجام واکنش نداشته و به راحتی با قیمت ارزان قابل دسترس می باشند .

5- PbCl2، FeCl2.4H2O و MgSO4.7H2O کاتالیزورهای بسیار مناسبی برای سنتز مشتقات کینوکسالین می باشند. دو خصوصیت مهم این کاتالیزورها یکی غیر قابل حل بودن در اتانول است که یک سیستم ناهمگن را برای واکنش ایجاد می کند و دیگری استفاده از مقادیر بسیار کم آنهاست . همچنین این کاتالیزورها بوی آزار دهنده نداشته و به علت جامد بودن استفاده از آنها آسان است .

6- جداسازی محصولات با صاف کردن ساده انجام می گیرد .

منابع ( References ) :
1- کتاب شیمی هتروسیکل ، ترجمه دکتر عباس شفیعی ، دکتر بردیا فرزام فر ، دکتر هاله حامدی فر ، دکتر فرزین هادی زاده ، انتشارات دانشگاه تهران 1380

2- R.M.Acheson , Heterocyclic Compounds , 3rd ed , Interscience , New York , 1967

3- Review of several application of heterocyclic compounds can be found in comprehensive Heterocyclic Chemistry , vol.1 , ed.O. Meth-cohn , pergamon press , oxford , 1984

4- The discovery of this fungicide is described by J.M.Clough and C.R.A. Godfrey , chem. Br. 1995 , 466

5- G.M.Badger , The Chemistry of Heterocyclic Compounds , Academic press , New York , 1961

6- A.Joule and G.F.Smith , Heterocyclic Chemistry , Methuen , Van Nostrand-Reinhold , New York , 1972

7- G.Mehta , D. S. Reddy , J.Chem.Soc , Perkin Trans. 1998 , 2521

8- J.Williams , J.N.Niehol , J.Biol.Chem , 1949 , 180 , 689

9- L.D.Wright , H.R.Skeggs , J.Biol.Chem , 1948 , 175 , 475

10- L.Krsti , S.Sukdolak , S.Soluji , J.Serb.Chem.Soc , 2002 , 67 , 325
11- M.L.Bolognesi , R.Budriesi , A.Chiarini , E.Poggesi , A.Leonardi , C.Melchiorre , J.Med.Chem , 1998 , 41 , 4844

12- S.M.Weinreb , Nature , 2001 , 411 , 429

13- L.A.Paquette , Principles of Modern Heterocyclic Chemistry , W.A.Benjamin INC , New York Amesterdam. 1968 , 308

14- Reviews : (a) A.E.Porter , In Comprehensive Heterocyclic Chemistry , 1984 , 3 (2B) , 157.(b) G.Sakata , K.Makino , Y.Kurasama , Heterocycles , 1988 , 27 , 2481. (c) G.W.H.Cheeseman , E.S.G.Werstiuk , Adv.Heterocycl.Chem , 1978 , 22 , 367

15- Y.B.Kim , Y.H Kim , J.Y. Park , Bioorg.Med.Chem.Lett , 2004 , 14 , 541

16- G.Sakata , K.Makino , Y.Kurasawa , Heterocycles , 1998 , 27 , 2481.

17- M.M.Ali , M.M.F.Ismail , M.S.A.El-Gabby , M.A.Zahran , T.A.Ammar , Molecules , 2000 , 5 , 864

18- R.Sarges , H.R.Howard , R.C.Browne , L.A.Label , P.A.Seymour , J.Med Chem , 1990 , 33 , 2240

19- S.Kushner , H .Dalalian , J.l.Sanjurjo , F.l.Bach , S.R.Safir , V. K.Smit , J.H.Williams , j.Am.Chem.soc , 1952 ,74 , 3617

20- S.Sato , O.Shiratori , K.Katagiri , J.Antibiot , 1967 , 20 , 270

21- A.Benagiano , Pro Med , 1963 , 15 , 19
22- I.L.Finer , J.Chem.Soc , 1955 , 1205

23- A.Jaso , B.Zarranz , I.Aldana , A.Monge , Eur.J.Med.Chem , 2003 , 238

24- E.D.Brock , D.M.Lewis , T.I.Yousaf , H.H.Harper , (The Procter & Gamble Company , USA) WO.1999 , 995 , 1688

25- A.Datyner , E.Finnimore , U.Meyer , J.Soc. Dyers Colour , 1997 , 278

26- H.(ED).Jemes , The Theory of The Photographic process , 4th ed , Macmillan , New York , 1977

27- F.Trautweiler , Chimia , 1969 , 23 , 381

28- G.F.Duffin , Photographic Materials , In : Basic Organic Chemistry , Ed.J.M.Tedder.A , Nechvatal & A.H.Jubb.Part V. j.Wiley , New york , London , 1975 , 578

29- L.S.Jonathan , M.Hiromitsu , M.Toshihisa , M.L.Vincent , F.Hiroyuki , Chem.Commun , 2002 , 862

30- (a) L.S.Jonathan , M.Hiromitsu , M.Toshihisa , M.L.Vincent , F.Hiroyuki , J.Am.Chem.Soc , 2002 , 124 , 13474; (b) P.C.Peter , Z.Gang , A.M.Grace , H.Carlos , M.G.T.Linda , Org.Lett , 2004 , 6 , 333

31- O.Sascha , F.Rudiger , Synlett , 2004 , 1509

32- S.Louis , M.G.Marc , J.W.Jory , P.B.Joseph , J.Org.Chem , 2003 , 179

33- L.A.Johnston , Chem.Commun , 2002 , 1122

34- K.R.Justin Thomas , V.Marappan , T.L.Jiann , C.Chang-Hao , T.Yu-ai , Chem.Mater , 2005 , 17, 1860

35- X.Xu , G.Yu , S.Chen , C.Di , Y.Liu , J.Mater.Chem , 2008 , 18 , 299

36- A.Gazit , H.App , G.McMahon , J.Chen , A.Levitzki , F.D.Bohmer , J.Med.Chem , 1996 , 39 , 2170

37- U.Sehlstedt , P.Aich , J.Bergman , H.Vallberg , B.Norden , A.Graslund , J.Mol.Biol , 1998 , 278 , 31

38- S.Dailey , J.W.Feast , R.J.Peace , I.C.Till , S.Sage , E.L.Wood , J.Mater. Chem , 2001 , 11 , 2238

39- V.Boekelheide and W.G.Gall , j , Am.Chem.Soc , 1954 , 76 , 1832

40- G.H.C.Woo , J.K.Snyder , Z.K.Wan , Prog.Heterocycl.Chem , 2002 , 279

41- Hinsberg test for amines : (a) O.Hinsberg , Chem.Ber , 1890 , 23 , 2962.(b) O.Hinsberg , J.Kessler , Chem.Ber , 1905 , 38 , 906

42- N.P.Xekoukoulotakis , C.P.Hadjiantoniou-Maroulis , A.J.Maroulis Tetrahedron Lett, 2000 , 41 , 10299

43- S.Antoniotti , E.Dunach , Tetrahedron Lett , 2002 , 43 , 3971

44- N.P.Xekoukoulotakis , M.C.P.Hadjiantonious , A.J.Maroulis , Tetrahedron Lett , 2000 , 41 , 10299

45- Z.Zhao , D.D.Wisnoski , S.E.Wolkenberg , W.H.Leister , Y.Wang , C.W. Lindsley.Tetrahedron Lett , 2004 , 45 , 4873

46- S.V.More , M.N.V.Sastry , C.C.Wang , C.F.Yao , Tetrahedron Lett , 2005 , 46 , 6345

47- R.S.Bhosale , S.R.Sarda , S.S.Ardhapure , W.N.Jadhav , S.R.Bhusareb , R.P.Pawara , Tetrahedron Lett , 2005 , 46 , 7183

48- R.S.Robinson , R.J.K.Taylor , Synlett , 2005 , 6 , 1003

49- S.A.Kotharkar , D.B.Shinde , Bull.Korean Chem.Soc , 2006 , 27 , 9

50- X.Hui , J.Desrivot , C.Bories , P.M.Loiseau , X.Franck , R.Hocquemiller , B.Figadere , Bioorg.Med.Chem.Lett , 2006 , 16 , 815

51- H.Darabi , R.F.Mohsenzadeh , Catal.Commun , 2007 , 8 , 389

52- L.Mao , H.Sakurai , T.Hirao , Synthesis , 2004 , 15 , 2535

53- J.Barluenga , F.Aznar , Liz.R , Cabal.M.P , Synthesis , 1985 , 313

54- S.Goswami , A.K.Adak , Tetrahedron Lett , 2002 , 43 , 8371

55- M.M.Heravi , S.Taheri , Kh.Bakhtiari , H.A.Oskooie , Catal.Commun , 2007 , 8 , 211
56- H.A.Oskooie , M.M.Heravi , Kh.Bakhtiari , S.Taheri , ChemInform , 2007 , 38 , 51

57- M.M.Heravi , Kh.Bakhtiari , H.A.Oskooie , S.Taheri , Heteroatom Chem , 2008 , 19 , 218

58- C.Srinivas , C.N.S.S.P , Kumar , V.J Rao , S.Palaniappan , J.Mol.Cata. A : Chemical , 2007 , 265 , 227

59- B.Das , K , Venkateswarlu , K.Suneel , A.Majhi , Tetrahedron Lett , 2007 , 48 , 5371

60- S.V.More , M.N.V.Sastry , Ch.F.Yao , Green Chem , 2006 , 8 , 91

61- C.S.Cho , W.X.Ren , S.C.Shim , Tetrahedron Lett , 2007 , 48 , 4665

62- M.M. Heravi , Kh.Bakhtiari , F.F.Bamoharram , M.H.Tehrani , Monat.Chem , 2007 , 138 , 465

63- M.M.Heravi , M.H.Tehrani , Kh.Bakhtiari , H.A.Oskooie , Catal.Commun , 2007 , 8 , 1341

64- M.M.Heravi , Kh.Bakhtiari , M.H.Tehrani , N.M.Javadi , H.A.Oskooie , Arkivoc , 2006 , (xvi) , 16

65- K.Ajeet , K.Santosh , S.Amit , Catal.Commun , 2008 , 9 , 778

66- J.Gris , R.Glisoni , L.Fabian , B.Fernandez , A.G.Moglioni , Tetrahedron Lett , 2008 , 49 , 1053
67- M.K. Jeon , D.S.Kim , H. Ju La , Y.D.Gong , Tetrahedron Lett , 2005 , 46

68- P.Haldar , B.Dutta , J.Guin , J.K.Ray , Tetrahedron Lett , 2007 , 48 , 5855

69- H.Tai-kun , W.Rui , Catal.Commun , 2008 , 9 , 1143

70- F.da Silva Miranda et al , Tetrahedron Lett , 2008 , 64 , 5410

71- L.Yan , F.Liu , G.Day , H.Liu , Bioorg.Med.Chem.Lett , 2007 , 17 , 609

72- W.Zhu , M.Dai , Y.Xu , X.Qian , Bioorg.Med.Chem , 2008 , 16 , 3255

73- J.K.Landquist , J.Chem.Soc , 1953 , 2816

74- A.Lauria , A , Guarcello , G.Dattolo , A.M.Almerico , Tetrahedron Lett , 2008 , 49 , 1847

75- A.Schmidt , J.Gutlein , P.Langer , Tetrahedron Lett , 2007 , 48 , 2067

76- M.Montana et al , Tetrahedron Lett , 2005 , 46 , 8373

77- E.Hayashi , C.Iijima , Yakugaku Zasshi , 1996 , 86 , 571

78- E.C.Taylor , A.McKillop , J.Org.Chem , 1965 , 30 , 2858

79- J.Nasielski , S.Heilporn , R.Nasielski-Hinkens , Tetrahedron lett , 1989 , 45 , 7785

80- A.Corma , Current Chemistry , 1997 , 2 , 63
81- A.Corma and h.Garcia , Catalysis Today , 1997 , 38 , 257

82- R.A.Sheldon , Cheam & Industry , 1997 , 1 , 12

83- N.Saino , D.Kogure , K.Kase , S.Okamoto , J.Orgmet.Chem , 2006 , 691

84- Y.Moglie , C.Vitale , G.Radivoy , Tetrahedron Lett , 2008 , 49 , 1828

85- D.Uraguchi , K.Yamamoto , Y.Ohtsuka , K.Tokushia , T.Yamakawa , App.Catal.A : General , 2008 , 342 , 137

86- http:// en.Wikipedia.Org / wiki / Lead (II) chloride

87- K.Takai , T.Ue da , N.Keda, T.Ishiyama , H.Matsushita Bull.Chem.Soc.Jpn , 2003 , 76 , 347

88- C.Housecroft , A.G.Sharpe , Inorg.Chem.2005 , 2 , 524

89- http:// en.Wikipedia.Org / wiki / Magnesium sulfate

90- Epsom Salt in gel form (republished by J.Drew & Associates , with permission) , 2007

91- Z.Gou , E.D.Dowdy , W.Lie , R.Polanisazek , E.Delaney , Tetrahedron Lett , 2001 , 42 , 1843

92- A.Hasaninejad , A.Parhami , A.Zare , A.Khalafinejad , A.Nasrolahi Shirazi , A.R.Moosavi Zare , Pol ish J.Chem , 2008 , 82 , 565
93- (a) F.Mohandeszadeh , K.Aghapoor , H.R.Darabi , J.Braz.Chem.Soc , 2007 , 18 , 2.(b) M.M.Heravi , Kh.Bakhtiari , H.A.Oskooie , S.Taheri , Heteroatom Chem , 2008 , 19 , 218. (c) C.Srinivas , C.N.S.S.P , Kumar , V.J.Rao , S.Palaniappan , J.Mol.Cata.A : Chemical , 2007 , 265 , 227. (d) S.V.More , M.N.V.Sastry , C.C.Wang , C.F.Yao , Tetrahedron Lett , 2005 , 46 , 6345. (e) R.S.Bhosale , S.R.Sarda , S.S.Ardhapure , W.N.Jadhav , S.R.Bhusareb , R.P.Pawara , Tetrahedron Lett , 2005 , 46 , 7183. (f) A.Hasaninejad , A.Zare , M.R.Mohammadizadeh , M.Shekouhy , Arkivoc , 2008 , (xiii) , 28

94- V.M.Shivaji , M.N.V.Sastry , C.F.Yao , Green Chem , 2006 , 8 , 91

2

1

64

29

36