تحقیق بررسی انواع درد و چگونگی مقابله با آنها

پیشگفتار
انسان از دیرباز در تلاش دست یافتن به اسرار پدیده درد بوده است به این امید که با دانش این وقایع بتواند راهی برای تشکیل دردهای خویش بیابد. از همین زمینه سعی شده است تهیه ترکیبات جدید مشتق شده از تباین با استفاده از روشهای منطقی طراحی دارد مورد بررسی قرار گیرد. به امید آنکه روزی بتواند به شیوه نوینی برای تسکین درد دست یافت که دارای قدرت اثر اوییوئیدها بوده و لیکن بیمار ناچار به تحمل عوارض جانبی فراوان این داروها نباشد.
تعریف درد
بشر از ابتدای خلقت و بدو تولد با مسئله ای بنام درد است به گریبان بوده است. گویا زندگی و زیستن با درد کمین می باشد. جدایی بین درد و حیات امکان پذیر نمی باشد. بنابراین از همان اوایل خلقت در پی توصیف درد و یافتن درمان آن بوده است. توصیف های متعددی از طرف دانشمندان ارائه گردیده است. از جمله معتقدند درد بشر یک احساس درونی می باشد. اگرچه با پاسخهای فیزیولوژیک نظیر رملکس عصب کشیدن، تغییرات توده عروقی، فشار خون، تنفس و عرق کرده همراه می باشد. (1) نقش اساسی درد هوشیار ساختن فرد نسبت به احتمال تخریب یک جزء از سیستم وی می باشد. درد را به عنوان اساس ویژه ای ناشی از یک محرک آسیب رسان توصیف کرده اند. از این توصیف بشر جزء فیزیولوژیک درد مد نظر است در تعریف کلاسیک دیگری از درد آن را ملتزم روحی یک رفلکس حفاظتی بیان کرده اند. بهرحال درد یکی از مکانیسم های دفاعی بدن بوده و در بقاء موجودات با ارزش می باشد.(2)
انواع درد
درد به دو نوع عمده تقسیم می شود: درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسیر و انتقال درد به دو صورت سریع آهسته می باشد. درد سریع از مدت زمان از ثانیه پس از برخورد محرک حس می شود، در حالیکه درد آهسته دردی است که بعد از یک ثانیه و حتی بشر شروع شد. و سپس به مدت چند ثانیه یافته ادامه می یابد. (3)
بدنبال صدمه بافتی و در محیط واکنش انتهایی حاصل از آن سیگنالهای محیطی ایجاد می شوند که هدایت را در گیرنده های حساس به درد تغییر می دهند. به طوریکه این گیرنده ها می توانند توسط محرکهائی با شدت پایین نیز تحریک شوند. به این پدیده حساس شدن محیطی گویند. در این وضعیت درد در اثر تحریک گیرنده های حساس به آستانه تعریف بالا ایجاد شده وی عامل محرک می تواند ضعیف یا غیر آسیب رسان باشد.
در پدیده حساس شدت مرکزی پیام دردناک به نخاع وارد شده است ایجاد تغییرات وابسته به فعالیت در پاسخ دهی نرونهای موجود در شاخ خلفی می کند. بدین معنی که این نرونها تولید پاسخهای غیر طبیعی و اغراق آمیزی در مقابل پیامهای معمولی می کند.
باید در نظر داشته باشیم که دو پدیده متفاوت در درد وجود دارند:
1ـ درد فیزیولوژیک 2ـ درد پاتولوژیک
درد فیزیولوژیک دردی است که از شرایط عادی فقط از محرکهای آسیب رسان و مخرب که گیرنده های حس با آستانه تحریک بالا را فعال می کند، ایجاد می شود. در حالیکه درد پاتولوژیک از حالتهای کلینیکی از محرکهای ضعیف یا غیر آسیب رسان ایجاد می شود. درد فیزیولوژیک بسیار متمرکز و موضعی و در صورت عدم وجود آسیب بافتی، زود گذر است.
مکانیسم های عصبی احساس درد
الف ـ گیرنده های درد:
برخی از گیرنده های درد احتمالاً chemoreceptor می باشند زیرا تنوع گسترده ای از ترکیبات شامل اتوکوئیدهائی چون برادی کینین ( bradykinin) و چندین پروستاگلاندین ( prostaglandins) می توانند موجب ایجاد یک پاسخ دردناک شوند. و لیکن اکثریت گیرنده های فیزیولوژیک درد را پایانه های عصبی برهنه تشکیل می دهند که فاقد ساختمان دقیق یک گیرنده می باشند و در تمام بافتهای بدن یافت می شوند. گیرنده های درد برای آن اختصاصی بوده و درد حاصل تحریک بیش از حد انواع دیگر گیرنده ها نیست.
اعصاب آوران اولیه فیبرهای نازک ( small – diameter) شامل فیبرهای c و a می باشند. این فیبرهای عصبی در بافتهای محیطی به شاخه های کوچکتری تقسیم شده و هر کدام از این فیبرها می توانند با انواع محرکهای مختلف از جمله مکانیکی، حرارتی و شیمیائی به شدت تحریک شوند. میزان تحریک هر کدام از فیبرها را در انسان می توان ثبت کرد و اگر این تحریک به اندازه کافی باشد می تواند احساس درد را ایجاد کند. این اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شده اند و از گیرنده هائی که به تحریکات با آستانه پایین مانند حرارت کم و نور، حساس هستند تفکیک می شوند. اطلاعات درد از سطح پوست توسط فیبرهای گروه a ( فیبرهای نازک و میلین دار که با سرعت 10-30 m/sec ایمپالس عصبی را هدایت می کنند) و با گروه c ( فیبرهای بدون میلین که سرعت هدایتی آنها کمتر یا مساوی 2.5 m/sec است) انتقال می یابند. تجربیات انسانی نشان داده است که فعالیت رشته های عصبی a باعث بوجود آوردن درد سریع و حاد و رشته عصبی c ایجاد درد مزمن و آهسته می کند.
اجسام سلولی فیبرهای آوران ناقل درد در گانگلیون های رشته عصبی خلفی نخاع قرار دارند و رشته های عصبی آن از طریق رشته های خلفی وارد نخاع شده و در ناحیه خاکستری شاخ خلفی پایان می یابند. بسیاری از پایانه های عصبی آوران در نواحی سطحی نخاع پایان می یابند، فیبرهای c و برخی از رشته های عصبی a در لامینای I و II با اجسام سلولی سینا پس می دهند، در حالیکه سایر رشته های a به قسمتهای عمیق تر مثل لامینای V نفوذ می کنند. اجسام سلولی که در لامینای I و V قرار دارند راههای اصلی نخاع به تالاموس را ایجاد می کنند.
انشعابات فیبرهای a و c با سلولهای موجود در ( SG) Substantia gelatinosa سینا پس تشکیل می دهند. فیبرهای c به سلولهای انتقالی یا ( TC) transmission cells انشعابی از رشته های a نیز دریافت می کنند، ختم می شوند. فیبرهای a باعث تحریک و فیبرهای c باعث مهار سلولهای موجود در SG می شوند. اما هر دو این رشته ها باعث تحریک TC می شوند. این تحریک می تواند توسط مهار پیش سینا پسی بوسیله رشته هائی که از SG می آیند، مهار شوند. رشته های منشعب از TC ایمپالسها را به تالاموس منتقل می کنند. حساسیت سلولهای SGایمپالسهای دریافتی از رشته های درجه اول A و C، توسط رشته های پایین رو از مراکز بالاتر می شوند. از تالاموس نورونهای درجه سوم، ایمپالسهای درد را به کورتکس مغز منتقل می کنند. چون تحریک الکتریکی کورتکس در انسان هوشیار ایجاد احساس درد نمی کند و عکس العمها نسبت به درد، در غیاب کورتکس مغز، همچنان باقی می ماند بنابراین احتمالاً تالاموس بخش اصلی مسئول ایجاد حس درد است و قسمتهای میانی و بطنی آن در ایجاد بی دردی موثرند. قسمتهای کورتکس مغز نیز در درک درد موثر می باشند.
ب ـ Sate Tontrol
در سال 1965 تئوری جدیدی تحت عنوان Gate Control برای درد پیشنهاد شد. بر اساس این تئوری، ایمپالسهای ناشی از تحریک آسیب رسان توسط یک گروه از رشته های عصبی، که فعالیت آنها توسط رشته های عصبی دیگری که مسئول انتقال ایمپالسهای ناشی از محرکهای غیر دردناک هستند تقویت می شوند، منتقل می شوند. این تقویت موجب می شود که شدت تحریکات به حد بحرانی برسد. در این زمان اطلاعات مربوط به درد بصورت یک شبکه منتشر شده و درد حس می شود. لامینای II یا ( SG) substantia gelatinosa مهمترین محل از نظر مکانیسم انتقال و کنترل درد می باشد. این قسمت دارای سلولهائی می باشد که با سلولهای لامینای I و V شبکه ای از اتصالات بسیار کوتاه تشکیل می دهند. این سلولها احتمالاً نقش تنظیم کننده انتقال ایمپالس بین رشته های عصبی آوران اولیه و نورونهای عصبی نخاعی – تالاموسی دارند. برخی نورونهای SG بر روی اجسام سلولی راه نخاعی – تالاموسی اثر تحریکی پس سینا پسی اعمال می کنند.
در حالیکه نورونهای دیگر اثر مهاری پیش یا پس سینا پسی دارند. نورونهای مهاری می توانند به طور موثری انتقال درد را در اولین سینا پس این مسیر مختل کنند( تئوری G ate Control). از آنجائیکه گروه قبلی می توانند به طور موثر آستانه انتقال ایمپالس را از طریق اولین رله سیناپتیک کاهش دهند، ممکن است مسئول هیپرآلژزی ( hyperalgesia) مشخص ( افزایش حساسیت به درد) باشند که معمولاً همراه یک آسیب دردناک است. بطور خلاصه سلولهای S G در واقع نقش تنظیم کننده در انتقال درد در مسیرهای اولیه و مسیرهای پایین رو دارند. S G محل غنی از پپتیدها و گیرنده های اوپیوئیدی است، و احتمالاً محل اثر مهمی برای داروهای شبه مورفینی ( morphine – like) است
ج ـ کنترلهای مهاری پایین رو
راههای پایین رو یکی از مکانیسم های gating می باشند که انتقال ایمپالس را در شاخ خلفی کنترل می کنند. قسمت کلیدی این سیستم پایین رو ناحیه خاکستری یا ( PAG) periaqueductal grey مغز میانی است. این قسمت ناحیه کوچکی از ماده خاکستری است که کانال مرکزی را احاطه می کند. با ایجاد تحریک در این قسمت می توان بی دردی ایجاد نمود. مسیر اصلی نورونی که بوسیله تحریک PAG فعال می شود، ناحیه ای در بطن بصل النخاع است که نزدیک خط میانی قرار دارد و به نام اجسام رافه یا ( NRM) nucleus raphe magnus است. تحریک این ناحیه باعث مهار انتقال درد توسط راههای نخاعی – تالاموسی می گردد. می توان گفت که این مسیر در ایجاد بی دردی موثر است و در انتهای آن با آزاد سازی انکفالین ها ( enkephalins) و سروتونین در ناحیه SG نخاع، باعث بی دردی می گردد.
راه پایین رو یکی از مهمترین راههای مهاری است که احتمالاً محل اثر داروهای ضد درد اوپیوئیدی است، خصوصاً PAG و SG دارای نرونهائی هستند که حاوی انکفالین می باشند به طوریکه نالوکسان که آنتاگونیست اوپیوئیدها است می تواند مانع ایجاد بی دردی ناشی از تحریک الکتریکی در این نواحی شود؛ این مسئله می تواند توجهی بر دخالت پپتیدهای اوپیوئیدی به عنوان ترانسمیتر در این سیستم باشد. در عین حال سیستم نورآدرنرژیک نیز که راههای عصبی آن از l ocus coeruleus منشاء می گیرد اگر تنظیمی مشابهی دارد.
ناقلین فیبرهای آوران اولیه
الف ـ ناقلین شیمیائی
در بیشتر موارد تحریک پایانه های درد در محیط، در واقع شیمیائی است. آگاهی از خصوصیات مواد و مکانیسم هائی که به توسط آنها پایانه های عصبی حسی تحریک می شوند، می تواند راهی برای دسترسی به داروهای ضد درد باشد. گروههای اصلی موادی که باعث تحریک پایانه های درد موجود در پوست می شوند عبارتند از:
1ـ نوروترانسمیترهای مختلف مانند سروتونین، هیستامین و استیل کولین که سروتونین قویترین آنها است.
2ـ کینین ها که فعالترین آنها برادی کینین و کالیدین هستند. برادی کینین در حال حاضر قویترین ماده ایجاد کننده درد شناخته شده است.
3ـ متابولیت های مختلف و موادی که از سلولهای فعال آزاد می شوند مانند اسید لاکتیک، ATP و ADP و یون پتاسیم. این مواد در ایجاد درد ایسکمیک بصورت واسطه های قوی عمل می کنند.
4ـ پروستاگلاندین ها: این مواد اثر دردآور ترکیباتی چون سروتونین و برادی کینین را قویاً افزایش می دهند و لیکن خود به تنهائی ایجاد درد نمی کنند.
5ـ Capsaicin و مواد محرک وابسته به آن؛ این ماده در فلفل قرمز یافت می شود و ماده دردآور بسیار قوی است که اثر خود را از طریق آزاد کردن موادی نظیر هیستامین و S ubstance p از محل ذخیره اعمال می کند.
(SP) Substance p
سینا پس بین نورونهای آوران اولیه و اعصاب نخاعی – تالاموسی محل کلیدی تنظیم کننده مسیر درد است. ترانسمیترهای دخیل در این مسئله هنوز کاملاً تعیین نشده اند. بخوبی ثابت شده است که قسمت بزرگی از فیبرهای C ریشه خلفی حاوی S P می باشند که در انتهای این فیبرها در شاخ خلفی ( لامینای II و I) و محیط مستقر هستند. عقیده بر این است که SP در پایانه اعصاب نخاع خلفی به عنوان یک ترانسمیتر عمل می کند. از طرفی تجویز نخاعی S P گاهی باعث هیپرآلژزی و گاهی باعث بی دردی ( analgesia) می گردد؛
1ـ2ـ4) داروهای موثر بر کنترل درد
عوامل متعددی برای کنترل درد کاربرد دارند. بعضی از این ترکیبات بطور موضعی و برخی بصورت مرکزی عمل می کنند. ترکیبات ضد درد را معمولاً بر اساس قدرت ایجاد بی دردی و اختلاف در ایجاد وابستگی و تحمل، به دو دسته ضد دردهای مخدر و ضد دردهای غیر مخدر تقسیم میشوند. از این عوامل میتوان به موارد ذیل اشاره کرد:
1ـ عوامل بیحس کننده موضعی: این عوامل هدایت عصبی را از طریق کانالهای سدیم در آکسون متوقف می کنند و ممکن است از حساس شدن نرونهای آوران در طناب نخاعی جلوگیری نمایند. یک کاربرد کلینیکی از این فرضیه استفاده از بی حس کننده های موضعی قبل از عمل جراحی به منظور کاهش درد در حین عمل می باشد. درد ناشی از آسیب فیبرهای C، اغلب کیفیت سوزشی دارد. Mexiletine hydrochloride یک بیحس کننده موضعی است و گاهی اوقات می تواند این درد را تسکین دهد. امکان دارد که این دارو از طریق مهار پتانسیل عمل در طول آکسونهای آسیب دیده عمل کند. از آنجائی که فیبرهای C بدون میلین هستند، بنابراین بدون حفاظ بوده و این امر آنها را به غلظتهای خونی Mexiletine حساس می نماید. در حالی که انواع دیگر فیبرها میلینه هستند و کمتر تحت تاثیر قرار می گیرند.
2ـ کورتیکواستروئیدها: مکانیسم های عملکرد کورتیکواستروئیدها در درمان درد ناشناخته است. امکان دارد که این ترکیبات عمدتاً از طریق مهار اثرات هیستامین، سروتونین، برادی کینین و پروستاگلاندین ها در درمان برخی حالات دردناک مفید واقع شوند. بنابراین در موارد استفاده کلینیکی پیشنهاد می شود که این داروها سریعاً و به صورت تهاجمی به منظور پیشگیری از حساس شدن و به دنبال آن افزایش درد، بکار روند.
3ـ آنتاگونیستهای ماده پی: Capsaicin که یک آنتاگونیست ماده پی می باشد، به صورت موضعی برای درمان دردهای عصبی پس از هرپس ( Post herpetic neuralgia) بکار می رود و نیز در درمان نوروپاتی های محیطی دردناک کاربرد دارد. این ترکیب به جسم سلولی فیبرهای C انتقال پیدا کرده و در آن ناحیه سبب تخلیه می شود. ماده پی به علت درد سوزشی ایجاد شده در هنگام استفاده از Capsaicin، انتقال اکسونی آهسته آن و نیاز به استفاده طولانی مدت و مداوم برای دستیابی اثر، استفاده از این ترکیب نتایج مطلوبی را به دنبال نداشته است.
عوامل متعددی نیز به صورت پیش سینا پسی عمل کرده و سبب مهار آزاد سازی ماده پی می شوند. این عوامل شامل: اوپیوئیدها، آگونیستهای سروتونینی( که در درمان میگرن کاربرد دارند)، با کلوفن و کلونیدین( که در درمان نوروپاتی های دردناک استفاده می شوند) می باشند.
4ـ ضدالتهابهای غیر استروئیدی ( NSAIDs): یکی از علل استفاده از این ترکیبات در درمان درد، قابلیت آنها در مهار پروستاگلاندینها که از عوامل حساس کننده راههای آوران حس درد هستند، می باشند. مکانیسم عصبی مرکزی این داروها در کنترل درد از اثرات محیطی آنها اهمیت بیشتری دارد.
5ـ داروهای ضد تشنج: گاهی اوقات اعصاب محیطی نه تنها توسط یک عامل مخرب تحریک می شوند، بلکه در اثر این عامل دچار آسیب می گردند. در برخی حالات حتی پس از برداشته شدن محرک مخرب، نرونهای حساس شده یا آسیب دیده و یا آکسونهای آنها ممکن است بطور غیر عادی دپلاریزه شده و ایمپالسهایی را به طرف مرکز بفرستند. داروهای ضد تشنج نظیر کار با مازپین می توانند این نرونهای حساس شده یا آسیب دیده را پایدار نمایند و به همین دلیل در سندرم های درد ناشی از بیماری عصبی ( Neuropathic pain syndroms) نظیر Trigeminal neuralgia, Post herptic neuralgia استفاده می شوند.
6ـ ضد دردهای اوپیوئیدی: به خاطر توانایی در تسکین درد، مسکن ها نقش مهمی در درمان پزشکی بازی می کنند، گرچه مسکن های غیر اوپیوئیدی توانایی تسکین دردهای ملایم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهای اوپیوئیدی می توان از دردهای شدید رهایی یافت. متاسفانه تجویز مداوم ضد دردهای اوپیوئیدی می تواند ایجاد وابستگی و اعتیاد نماید و تاکنون هیچ اوپیوئیدی که کاملاً فاقد این اثر باشد سنتز نشده است.

ضد دردهای اوپیوئیدی
معرفی ضد دردهای مخدر
بخاطر توانائی در تسکین درد، مسکن ها نقش مهمی در درمان پزشکی بازی می کنند. گرچه مسکن های غیر مخدر توانائی تسکین دردهای ملایم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهای مخدر می توان از دردهای شدید رهایی یافت. متاسفانه تجویز ضد دردهای مخدر می تواند ایجاد وابستگی و اعتیاد نماید و تاکنون هیچ مخدری که کاملاً فاقد این اثر باشد سنتز نشده است.
مورفین
مورفین اولین ضد درد مخدری بود که بصورت تراپیوتیک مورد استفاده قرار گرفت. منشاء طبیعی آن از گیاه خشخاش Papaver somniferum می باشد. در اثر خراش پوست کپسول آن، شیره سفید رنگی خارج می شود که در مجاورت هوا قهوه ای رنگ و سفت شده و تریاک نام دارد. اوپیوم حاوی بیش از 20 نوع آلکالوئید متفاوت است. مرفین توسط یک داروساز آلمانی به نام Serturner از اوپیوم جدا شد. چون پس از مصرف این ماده حالت تخدیر همراه با رویاهای زیاد ایجاد می شود ماده بدست آمده را مورفین نامیدند که از ریشه Morpheous به معنی الهه خواب در زبان یونانی است.
امروزه لفظ اوپیوئیدی به هر ماده ای اطلاق می شود که اثرات شبه مورفین را که توسط کسان نیز آنتاگونیزه می شوند، ایجاد کند. این مواد شامل نوروپپتیدهای مختلف و آتنانوگ های صناعی است که ساختمان آنها ممکن است کاملاً با مورفین متفاوت باشد. لفظ قدیمی تر اوپیات ( opiate) به مواد محدودتری اطلاق می شود که منظور داروهای شبه مورفین با ساختمان بسیار شبیه به آن است که بدین ترتیب پپتیدها و آنالوگ های صناعی در این گروه قرار نمی گیرند. تریاک حاوی 2 دسته آلکالوئید می باشد که دارای خصوصیات فارماکولوژیک کاملاً متمایز از یکدیگر هستند. از گروه فنانترین (phenanthrene) مورفین و یک ضد درد مخدر دیگر، کدئین مشتق می شوند. دسته دوم آلکالوئیدهای حاصل از اوپیوم گروه benzylisoquinolone می باشد. دو دارو از این گروه که از نظر پزشکی جالب توجه می باشند عبارتند از پاپاورین و نوسکاپین. پاپاورین دارای اثر اسپاسمولیتیک یا شل کننده بر روی ماهیچه قلب و عضلات صاف است و به عنوان گشاد کننده عروق مورد استفاده قرار می گیرد. تنها مصرف تراپیوتیک نوسکاپین به عنوان خلط آور می باشد.
تا به حال تنها ضد دردهای مخدر که فعالیت آگونیستی از خود نشان می دهند مورد استفاده قرار می گرفته اند. ولی اخیراً گروهی از ترکیبات که هنگام تجویز به تنهائی، عاری از هر گونه فعالیت آگونیستی می باشند و لیکن توانائی برگرداندن اثرات مخدرها را دارند سنتز شده اند. این گروه را آنتاگونیست های خالص مخدری ( pure narcotic antagonists) نامیده اند. گروه سوم که مرسوم به ضد دردهای آگونیستی، آنتاگونیستی ( agonist – antagonist analgesics) هستند هنگام تجویز به تنهائی دارای برخی خواص مخدری بوده ولی می توانند اثرات دیگر داروهای مخدر را نیز آنتاگونیزه نمایند. توسعه هر چه بیشتر ترکیباتی می تواند امیدی برای جداکردن اثرات ضد دردی مواد مخدر از خصوصیات ایجاد وابستگی جسمانی آنها ارائه کند.
مواد شبه مورفینی در سیستم اعصاب مرکزی
امروزه مشخص شده است که مواد شبه مورفینی پپتیدی در مغز و نخاع وجود دارند که از چندین اسید آمینه تشکیل شده اند. این پلی پپتیدها چند تا هستند و احتمالاً هر کدام کار مشخصی انجام می دهند. این مواد در قسمتهای مختلف C NS پیدا شده و هر روز تعداد جدیدتری از آنها پیدا می شوند. آنچه در حال حاضر به عنوان morphine – like یا endogenous opioid peptides در این سیستم وجود دارند و نقش هورمون یا نوروترانسمیتر را ایفاء می کنند عبارتند از: انکفالین ها، اندورفین ها و داینورفین ها.
هر خانواده از پلی پپتیدها از پیش ساز مخصوص به خود مشتق می شود. این پیش سازها امروزه تحت عناوین پروانکفالین ( یا پروانکفالین A)، پرواوپیوملانوکورتین ( POMC) و پروداینورفین ( یا پروانکفالین B) نامیده می شوند. هر کدام از این پیش سازها دارای تعدادی پپتیدهای اوپیوئیدی و غیر اوپیوئیدی است که از لحاظ بیولوژیک فعالند و در خون و برخی بافتها ردیابی شده اند.
حساسیت پپتیدها نسبت به عمل تخریبی پپتیداز، همچنین غیر اختصاصی بودنشان نسبت به انواع گیرنده های اوپیوئیدی منجر به سنتز آنالوگ های صناعی و پایداری شده است که بنظر می رسد ابزار تحقیقاتی قابل استفاده ای برای بررسی عمل گیرنده ها باشند.

گیرنده های اوپیوئیدی
گیرنده های این سیستم شامل mu، kappa، deltaو sigma است.
2ـ5ـ گیرنده های اوپیوئیدی
مطالعه بر روی اتصال لیگاندهای مختلف در مغز و سایر اندامها وجود چند رسپتور را که می تواند با داروهای اوپیوئیدی و پپتیدهای آندوژن تداخل عمل داشته باشد، پیشنهاد می کند. اولین بار Martin و همکارانش در سال 1976 وجود بیش از یک نوع گیرنده را برای مرفین پیشنهاد کردند. سه نوع گیرنده فرض شده عبارتند از: Mu مو، Kappa کاپا، Sigma سیگما. مطالعات بیشتر در حیوانات وجود دو نوع رسپتور دیگر را بنامهای D elta دلتا و Epsilon اپسیلون را به اثبات رسانید. علاوه بر این برای هر گیرنده امکان دارد چند زیر گروه نیز وجود داشته باشند. دلایل معتبری وجود دارد که حداقل وجود سه نوع رسپتور و از هر دسته دو زیر گروه را در سیستم اعصاب مرکزی به اثبات می رساند. نالوکسان یک آنتاگونیست با تاثیر مساوی بر روی انواع رسپتورهای اوپیوئیدی نیست، زیرا تمایلش برای گیرنده های مختلف متفاوت است. (41,48)
گیرنده مو
تمایل مرفین جهت اتصال به رسپتور مو ده بار بیشتر از کاپا و دلتا می باشد. اثرات بی دردی اوپیوئیدها ابتدا از طریق رسپتور مو و بیشتر از طریق نواحی فوق نخاعی اعمال می شود.
Sufentanil ماده آنالژزیک بسیار قوی است که تمایلش به رسپتور مو 200 بار قویتر از کاپا و دلتا است. سایر اثراتی که به رسپتور مو نسبت داده می شود عبارتند از: دپرسیون تنفسی، میوزیس، کاهش حرکات دستگاه گوارش ( یبوست)، افوریا، هیپوترمی و ممانعت از سندرم قطع مصرف اوپیوئیدها. وجود دو ساب تایپ برای رسپتور مو به اثبات رسیده است. مو یک که بی دردی فوق نخاعی مربوط به آن است و مو دو که مسئول دپرسیون تنفس و کاهش فعالیت گوارش می باشد.
گیرنده کاپا
مشتقات بنز و مورفانی پنتازوسین به طور انتخابی با رسپتور کاپا واکنش می دهند. بطور کلی اگونیستهای این گیرنده تولید بی دردی می کنند که در حیوانات مقاوم به آگونیست های رسپتور مو اثر آن کم نمی شود. بنابراین اثرشان در نتیجه عملکرد اولیه آنها روی نخاع می باشد. شدت دپرسیون تنفس و میوزیس در مقایسه با آگونیستهای مو کمتر است. به جای افوری تولید دیسفوری و اثرات پسیکومیمتیک می کنند. (41) و در حیوانات وابسته به مرفین، جایگزین مرفین نمی شوند و وابستگی فیزیکی و سندرم قطع دارویی کاملاً متفاوت از آگونیست های مو ایجاد می کنند. ( 53)
گیرنده دلتا
به علت فقدان آگونیست های انتخابی که بتوانند از سد خونی – مغزی عبور کنند، اثرات تحریک رسپتورهای دلتا در انسان زیاد مشخص نیست. در حیوانات، آگونیست های نسبتاً انتخابی رسپتور دلتا منجر به ایجاد بی دردی و اثرات تقویتی مثبت در محلهای فوق نخاعی ( Supraspinal) و بی دردی نسبت به محرکهای حرارتی در سطح نخاع می شوند. (41)
گیرنده سیگما
بنزومورفینان ها بخصوص پنتازوسین تولید اختلالات شبه روانی می کنند. این اثرات بطور موثری بوسیله نالوکسان بلوک نمی شوند. علیرغم فعالیت کاپا آگونیستی برجسته شان، پنتازوسین و ترکیبات وابسته، به دو محل مشخص در مغز متصل می گردند، یک محل بنام PCP که دارای تمایل بیشتری برای phencyclidine نسبت به بنزومورفینان ها است و دارای اثر تنظیمی مهاری روی کانالهای کاتیونی با دریچه گلوتامات وان ـ متیل ـ د ـ آسپارتات می باشد. محل دیگر سیگما نام دارد و در این محل تمایل PCP نسبت به بنزومورفینانها کاملتر است. عمل رسپتور سیگما قابل توجه است زیرا نقش پر قدرتی در تولید اثرات پسیکومیمتیک غیر حساس نالوکسان در رابطه با بعضی از اوپیوئیدها دارد. (41) اثر روی گیرنده سیگما همراه با کاهش پاسخ به تحریک نیست، لیکن باعث میدریازیس، تاکیکاردی، جنون، توهم، تحریک تنفس و دیسفوری می گردد. (53)
گیرنده اپسیلون
در وازودفران Rat گیرنده دیگر اوپیوئیدی به نام اپسیلون برای اولین بار شناخته شده است. در این محل تحریک الکتریکی بوسیله اندورفین ها مهار می شود. اعمال این بافت به وسیله مرفین مهار نمی گردد و به آنالوگهای پایدار انکفالین نیز مقاوم است. نالوکسان روی این گیرنده دارای اثر کمی است. (53) اثرات اوپیوئیدها روی سیستم ایمنی از طریق این گیرنده ها اعمال می شود.
2ـ6ـ تقسیم بندی لوپیوئیدها بر اساس اثر بر رسپتورهای اوپیوئیدی
2ـ آنتاگونیستهای اوپیوئیدی یا ترکیباتی مثل نالوکسان که فاقد هر گونه اثر اگونیستی روی گیرنده ها هستند.
3ـ اوپیوئیدهایی با عملکرد مخلوط: این دسته شامل آگونیست، آنتاگونیستها ( ترکیباتی مثل نالورفین یا پنتازوسین) هستند که روی بعضی گیرنده ها اثر آگونیستی و روی برخی دیگر اثر آنتاگونیستی دارند. اثرات این دارو به طور ضعیفی توسط نالوکسان آنتاگونیزه می شود.
4ـ7ـ تحمل و وابستگی نسبت به اوپیوئیدها
تحمل دارویی ( Drug tolerance) عبارت است از کاهش پاسخ دهی به اثر فارماکولوژیکی دارو در نتیجه تماس قبلی با دارو یا داروهای وابسته می باشد. تحمل می تواند به سرعت ایجاد شود که گاهی به این نوع تحمل تاکی فیلاکسی ( Tachy phylaxis) و یا تحمل حاد (Acute tolreance) می گویند. از خصوصیات بسیار مهم داروهای اوپیوئیدی تحمل متقابل (cross-tolerance) می باشد به این معنی که مثل فردی که نسبت به مرفین تحمل پیدا می کند نسبت به سایر آگونیستهای اوپیوئیدی نیز تحمل پیدا کرده است. وابستگی دارویی از نوع اوپیوئیدی خود را به صورت تحمل (Tolerance) ، یک سندرم خاص محرومیت (Abstinence syndrom) یا سندرم قطع دارو (Withdrawal syndrom) و یک وابستگی روانی (Psychological dependence) یا اشتیاق برای مصرف آن نشان می دهد. تظاهرات سندرم محرومیت بستگی به نوع داروی ایجاد کننده وابستگی و نیز گونه یا نوع ارگانیسم دارد. علائم سندرم قطع دارو یا سندرم محرومیت در انسان عبارتند از: آب ریزش از بینی، اشک ریزش، خمیازه کشیدن، لرز، سیخ شدن موها، هیپرونتیلاسیون، افزایش درجه حرارت، گشادی مردمک ها، دردهای عضلاتی، تهوع، اسهال، اضطراب و رفتار خصمانه است. معمولاً تحمل بیشتر نسبت به آثار ضد درد، تضعیف کننده تنفس و نشئگی این داروها ایجاد می شود. همچنین نسبت به آثار آنتی دیورتیک، تهوع زایی و افت فشار خون نیز تحمل ایجاد می شود ولی در مورد آثار تشنج زایی، تنگ کننده مردمک و یبوست زایی این داروها تحمل بوجود نمی آید.
واضح است که برای تحمل ایجاد شده توسط اوپیوئیدها نمی توان فقط یک مکانیسم خاص را ذکر نمود، بلکه چندین مکانیسم در این عمل دخالت دارند. بطور کلی عواملی نظیر تغییر در کیفیت و کمیت یک آنزیم، ذخیره و آزاد شدن یک ناقل عصبی، تولید یا آزاد سازی یک هورمون یا تعدادی از اعمال بیولوژیک نظیر بیوسنتز ترکیب شیمیایی می تواند علتهای ایجاد تحمل توسط یک دارو باشد. (15)
2ـ8ـ واسطه های سلولی دخیل در اثرات ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی
اتصال ترکیبات و پپتیدهای اوپیوئیدی به رسپتورهای مرفینی باعث آغاز روند پیچیده ای در سطح سلول می شوند، که در کل منجر به مهار دپلاریزاسیون و جلوگیری از آزاد شدن نوروترانسمیتر از آن می گردد. برخلاف انتقال عصبی ـ عضلاتی که صرفاً از طریق جفت شدن استیل کولین ـ کانال یونی صورت می گیرد، سیگنالهای ایجاد شده توسط ترکیبات اوپیوئیدی از طریق دخالت چندین عامل ثانویه مختلف و اثرات متقابل پیچیده آنها اعمال می گردد که عبارتند از:
1ـ کلسیم و کالمودولین که یک پروتئین داخل سلولی تنظیم کننده کلسیم است.
2ـ کانالهای یونی پتاسیم
3ـ آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP)
4ـ واکنشهای متقابل کلسیم با آدنیل سیکلاز و گوانیل سیکلاز
5ـ پروتئین کینازها
6ـ فسفولیپیدها
مدارک فراوانی بر اهمیت کلسیم بعنوان مهمترن واسطه ثانویه در اثرات مرفینی ارائه گردیده است. این مسئله مشخص می باشد که یک رابطه معکوس بین عملکرد آن و فعالیت اوپیوئید وجود دارد. بعنوان مثال تزریق داخل بطنی یون کلسیم باعث از بین رفتن اثر آنالژزیک مرفین شده است. کلسیم داخل سلولی چه به تنهایی و چه پس از اتصال به کالمودولین در فرایندهای مهم سلولی از قبیل آزاد شدن نوروترانسمیترها یا تولید پتانسیل عمل دخالت می کند. از سوی دیگر ترکیبات اوپیوئیدی نه تنها بر روی جریان کلسیم به داخل سلول بلکه بر نتایج این جریان نیز اثر می گذارند. تصور می شود ترکیبات اوپیوئیدی از جریان کلسیم به درون پایانه های عصبی در پی دپلاریزاسیون جلوگیری کرده و از این طریق موجب کاهش در ترشح نوروترانسمیترها می گردند. مدارک فراوانی مبنی بر اثر مهاری ترکیبات اوپیوئیدی در برداشت کلسیم به درون ترمینالهای عصبی در دست است. این اثر محدود به سیناپتوزوم، وابسته به دوز، s tereospecific و قابل برگشت توسط نالوکسان می باشد، لذا با دخالت رسپتور مرفینی اعمال می شود. مکانیسم دیگر دخالت یون کلسیم در اثرات مرفینی بصورت غیر مستقیم و از طریق ایجاد هیپرپلاریزاسیون در نورون می باشد، که باعث کاهش حساسیت نورون به پتانسیل عمل و لذا ممانعت از آزاد شدن نوروترانسمیتر می گردد. در توضیح مکانیسم اول تصور می شود، غلظت پایین یون کلسیم با تداخل در کوپل
Excritation – releas موجب کاهش مقدار نوروترانسمیتر آزاد شده در ازای هر پتانسیل عمل می شود. مرفین تعداد این پتانسیل ها را بدون آنکه کاهش در مقدار ترانسمیتر آزاد شده در ازای هر پتانسیل عمل ایجاد کند را نیز تقلیل می دهد. در تائید نکات فوق مشاهده شده است که بلوک کننده های کانال کلسیم می توانند به صورت In vitro موجب تقویت اثر آنالژزیک مرفینی ناشی از تجویز دارو یا استرسهای محیطی و همچنین فرو نشاندن علائم محرومیت از مرفین شوند. در مورد آگونیستهای کاپا این اثر احتمالاً از طریق اتصال مستقیم ترکیبات مرفینی به خود کانال کلسیم اعمال می شود، در حالیکه آگونیستهای و دارای یک اثر افزایشی اولیه بر هدایت یونی پتاسیم می باشند، که از این طریق مدت پتانسیل عمل را کوتاه نموده و لذا به صورت ثانویه موجب کاهش هدایت یونی کلسیم می شوند. بطور کلی بنظر می رسد کانالهای پتاسیم جفت شده با رسپتورهای
و با یکدیگر و نیز با کانالهای پتاسیمی که با رسپتورهای استیل کولین، نوراپی نفرین، دوپامین، آدنوزین و سوماتوستاتین جفت می شوند، مشابه باشند.(8)
ارتباط فونکسیونل رسپتور مرفینی و پتاسیم ظاهراً از طریق یک نوکلئوپروتئین گوانینی صورت می گیرد و پروتئین های G یکی از واسطه های ثانویه سلولی مهم می باشند، که در اعمال اثرات مرفینی و سایر اثرات نوروترانسمیتری نقش مهمی بر عهده دارند. این پروتئین ها از یکسو با کانالهای یونی ارتباط داشته و از سویی دیگر از طریق اتصال با واحد کاتالیتیک آنزیم آدنیلیل سیکلاز (AC) و تنظیم فعالیت آن باعث افزایش یا کاهش فعالیت cAMP در سلول می گردند. از آنجا که شکل فعال آذنیلیل سیکلاز با GDP جفت می شود، هر یک از پروتئین های G در واقع یک GTPase می باشد.
مرفین باعث کاهش تولید استیل کولین از رشته های پاراسمپاتیک در روده می گردد. همچنین ترکیبات مرفینی مانند بسیاری دیگر از داروها و نوروترانسمیترها فعالیت A .Ch. مغز را تحت تنظیم خود دارند. مرفین برخی گیرنده های سروتونینی از جمله رسپتورهای موجود در گانگلیونهای میانتریک در گربه و ایلئوم خوکچه هندی را بلوک می کند. این داروها همچنین باعث کاهش آزاد سازی نورآدرنالین از اعصاب سمپاتیک که به پلک چشم گربه می روند، می گردد. اما هیچگونه اثری بر روی اعصاب نورآدرنرژیک به قلب ندارد. مدارکی وجود دارد مبنی بر اینکه مرفین و داروهای وابسته به آن در نورونهای مرکزی با سیستم آدنیلات سیکلاز ـ آدنوزین مونوفسفات حلقوی تداخل می کنند. پروستاگلاندین های گروه E باعث تحریک سیستم آدنیلات سیکلاز در نورونهای مرکزی می گردند و در نتیجه غلظت داخلی سلولی cAMP را بالا می برند. مرفین و ضد دردهای وابسته به آن سنتز cAMP القاء شده توسط پروستاگلاندینها را مهار می کنند و این داروها همزمان غلظت cGMP را در نورونهای مرکزی بالا می برند. (8)

1ـ5) گیرنده های اوپیوئیدی
شواهد زیادی برای گیرنده های متعدد برای پپتیدهای اوپیوئیدی وجود دارد. وجود گیرنده های متعدد اوپیوئیدی، اولین بار توسط Martin در سال 1976 مطرح گردید. ارائه نمودن این فرضیه به دلیل مطالعه آثار ناشی از مرفین و بنزومورفان بر روی سگهای نخاعی شده بود. در آغاز احتمال وجود سه نوع گیرنده مو، کاپا، سیگما داده شد.
گیرنده های مو که مرفین آگونیست اختصاصی آن می باشد، و مسئول ایجاد پاسخهای متعدد و متفاوت حاصل از اوپیوئیدها می باشند، مرفین باعث برادیکاردی، میوزیس و عدم تحریک پذیری محیطی میشود. آگونیستهای گیرنده های مو اثراتی مشابه مرفین نظیر: تولرانس و وابستگی ایجاد می کنند و می توانند در وابستگی ناشی از مرفین در حیوانات جایگزین آن شوند. کتوسیکلازوسین
(Ketocyclazocine) و اتیل کتوسیکلازوسین (Ethyl ketocyclazocin) به عنوان آگونیستهای کاپا می باشند. آگونیستهای گیرنده کاپا منجر به تسکین می شوند. این داروها پاسخ به تحریکات اوپیوئیدها را کاهش می دهند، بر روی پاسخهایی نظیر بیدردی و پاسخهای نخاعی نسبت به پاسخهای فوق نخاعی بیشتر موثرند. اینها جایگزین مرفین در حیوانات وابسته ( معتاد) نمی شوند. منجر به وابستگی جسمی و سندرم قطع شده که کاملاً متفاوت از آگونیستهای گیرنده مو می باشند. اثر بر روی گیرنده سیگما همراه با کاهش پاسخ به تحریک درد نمی باشد ولی با آثاری نظیر میدریاز، تاکیکاردی و جنون در ارتباط است.
این گیرنده با فعالیت های سایکو موتوری بسیاری از مشتقات اوپیوئیدی درگیر می شود. آگونیست اختصاصی گیرنده های سیگماN – ally-norcyclazocine(SKF-10047) می باشد. با استفاده از تجربیات مارتین امکان طبقه بندی به واسطه فعالیتهای آنها بر روی گیرنده های کاپا و مو به عنوان مثال پنتازوسین یک آنتاگونیست ضعیف گیرنده های مو و یک آگونیست قوی گیرنده های کاپا می باشد نالوکسان آنتاگونیست هر دو نوع گیرنده می باشد ولی تمایل آن به گیرنده های مو بیشتر می باشد اگر نظریه مبنی بر وجود این دو گیرنده که درگیر در بیدردی اوپیوئیدی می شوند، درست باشد، آنوقت می توان دو نوع بی دردی موافق با خواص آنتاگونیستی مرفین در نظر گرفت دارویی که به عنوان یک آگونیست نسبی ( agonists partial) گیرنده های مو است، بوپیروپیون می باشد که به نظر مارتین در این دسته قرار می گیرد. دومین نمونه دیگر این طبقه بندی که آثار بیدردی را به واسطه درگیری با گیرنده های کاپا ایجاد می کند، ولی آنتاگونیست گیرنده های مو می باشدپنتازوسین می باشد.
عقیده مارتین بر وجود گیرنده های متعدد اوپیوئیدی بوسیله استفاده از بافتهای مجزا و ارزیابی پیوند با گیرنده های مورد تایید می باشد. پاسخ ناشی از تحریک غشایی بافتهای مجزا شده، توسط داروهای اوپیوئیدی مهار می شود و این ممکن است به دلیل مهار آزاد سازی نورترانسمیترهای پره سیناپتیک باشد و فعالیتهای اوپیوئیدی بر روی این بافتها بوسیله نالوکسان آنتاگونیزه می شوند. قدرت آگونیستهای کاپا متفاوت از نورمورفین( آگونیست مو) بر روی دو بافت مجزا می باشد. با مطالعات بیشتر و با استفاده از متیونین و لوسین انکفالین نوع دیگری از گیرنده های اوپیوئیدی به نام دلتا پیشنهاد شد. در این گیرنده آنالوگهای پایدار انکفالین نظیر D – Ala – D – Leu – enkephalin (DADLE) فعالیت بیشتری نسبت به داروهای آگونیست مو دارند، نشان داده شده است، نالوکسان یک آنتاگونیست نسبی ضعیف برای رسپتورهای کاپا و مو می باشد. شبکه میانتریک (Meyntric plexus) خوکچه هندی هر دو نوع گیرنده مو و کاپا را دارا می باشد. وازودفران موش به خوبی به آگونیستهای دلتا جواب داده، در حالی که نسبت به خوکچه هندی گیرنده های کاپای کمتری دارد.
نشان داده شده است، وازودفران موش حاوی گیرنده های اوپیوئیدی از نوع اپسیلون می باشد. پاسخهای ناشی از تحریکات الکتریکی این گیرنده بوسیله بتا ـ اندورفینها( پپتیدی با فعالیت اوپیوئیدی که بطور عمده در هیپوفیز یافت می شود) مهار می شود. این پاسخها توسط مرفین مهار شده و توسط انکفالین ها هم پایدار می ماند. در حال حاضر وازودفران موش تنها بافتی است که حاوی این گیرنده شناخته شده است، آگونیستهای کاپا، آنتاگونیست عمل بتا ـ اندورفینها بر روی این بافت می باشند. وازودفران خرگوش بوسیله اگونیستهای کاپا مهار شده و تحت تاثیر آگونیستهای مو و دلتا قرار نمی گیرد.
دینورفین پپتید اوپیوئیدی است که در ساختمان آن Leu – enkephalin در انتهای آمینی وجود دارد، این پپتید از مغز خوکچه و موش صحرایی جدا شده است. به احتمال قوی دارای جایگاه پیوندی در مغز انسان هم می باشد. دینورفین (13ـ1) به عنوان یک پپتید اوپیوئید فوق العاده قوی شناخته شده است. دینورفین( 8 ـ1) و ( 9ـ1) به عنوان لیگاندی برای گیرنده های اوپیوئیدی کاپا، معرفی شده است. دینورفین( 13ـ1) به نسبت دینورفین( 8ـ1) و ( 9ـ1) تمایل کمتری برای گیرنده های کاپا دارد.
در مغز انسان محلهای پیوندی برای اوپیوئیدها شناخته شده است و به صورت مو، کاپا و دلتا نشان داده می شوند. مطالعه بر روی پراکندگی این گیرنده ها به منظور آشنایی با فعالیتهای فارماکولوژیکی آنها به دلیل عدم وجود داروهای ویژه این گیرنده ها مشکل می باشد. البته پیشرفتهایی که در این زمینه بدست آمده در جدول( 1ـ1) نشان داده شده است.
فرضیه کلی مارتین در مورد اینکه گیرنده های مو واسطه ای برای مهار بسیاری از رفلکسهای درد می باشند، در مطالعات بعدی مورد تایید قرار گرفت. آگونیستهای هر دو گیرنده مو و دلتا در گونه های مختلف ایجاد بیدردی می کنند و بین آنها تولرانس متقاطع وجود دارد. بررسی اتصال با آنکفالین ها و اکثر لیگاندهای گیرنده های اوپیوئیدی پیشنهاد می کند حداقل دو محل اتصال در گیرنده وجود دارد. پاسترناک (pasternak) امکان فعالیت آگونیستهای هر دو گیرنده مو و دلتا را از طریق محل مشابه در گیرنده، مورد بررسی قرار داده است. او از ترکیبات N aloxazon( مشتق آلکیله نالوکسان) که بطور برگشت ناپذیری با گیرنده ها تداخل می کنند، استفاده نمود، بعد از تجویز نالوکسازون تمایل بالای ترکیبات اوپیوئیدی برای گیرنده ها که در آثار بیدردی ناشی از آگونیست گیرنده های مو( مرفین) و دلتا (DADLE) دخالت داشت، ناپدید شد.
مطالعات فارماکولوژیکی ثابت کرده است، تمایل بالای محل اتصالات که بوسیله نالوکسازون متوقف می شود دارای خصوصیات مشابه گیرنده های مو میباشد. پاسترناک بخشی از گیرنده ها را که دارای تمایل کمتری می باشند، بررسی نمود. او به این نتیجه رسید که حداقل دو زیر گونه وجود دارد: یکی با آگونیستهای مو تداخل می کند و دیگری با آگونیستهای دلتا. بنابراین او گیرنده های مو را به دو زیر گروه با تمایل بالا( مو1) و یا تمایل کمتر ( مو2) تقسیم نمود. تحت این طبقه بندی بیدردی ناشی از درگیری گیرنده های مو1 میباشد و نه گیرنده های مو2 و یا دلتا. مدارکی بر پایه یکسری کارهای ابتدایی وجود دارد مبنی بر اینکه رسپتورهای دلتا در بیدردی نقشی ندارند ولی آگونیستهای رسپتورهای کاپا در انسان فعالیت بیدردی دارند. فقدان فعالیت اختصاصی برای این گیرنده های احتمال صحت این فرضیه را که اثر بیدردی آنها هم از طریق گیرنده های کاپا می باشند بالا می برد. البته Ward و Takemori دریافتند که فعالیت اتیل کتازوسین که یک آگونیست گیرنده های کاپا می باشد توسط یک آنتاگونیست اختصاصی گیرنده های مو بنام بتافلونالترکسامین
[1] (- fulnalterxamine) در طی تست حرارتی Tail-flick بسرعت مهار می شود.
هر چند که فعالیت بیدردی آگونیست مو و کاپا در تستهای مختلف بیدردی متفاوت می باشد. ولی بطور کلی آگونیستهای گیرنده های کاپا به عنوان یک محرک، دارای فعالیت کم یا بدون فعالیت در تستهای حرارتی می باشند. بنابراین آنتاگونیزه کردن اتیل ـ کتازوسین بوسیله آنتاگونیستهای گیرنده های مو در تستهای Tail-flick، اثر این دارو بر روی گیرنده مو را ثابت می کند. شواهد بیشتر مبنی بر اینکه هر دو گیرنده مو و کاپا دارای فعالیت بیدردی مجزایی میباشد، ناشی از آثار متفاوت نالوکسان می باشد، دوزهای بسیار بالای نالوکسان به منظور آنتاگونیزه کردن فعالیت ضد دردی آگونیستهای کاپا با آگونیستهای گیرنده های مو مقایسه شده است. از آثار جانبی ناخواسته داروهای اوپیوئیدی و پپتیدهای اوپیوئیدی، تضعیف تنفسی می باشد و گزارش شده است که این آثار بواسطه آگونیستهای مو، کاپا، دلتا دیده شده است. همچنین ثابت شده است که آثار دپرسیون مرفین در موش حتی بعد از درمان با نالوکسازین (Naloxazine) [2] ( آنتاگونیست انتخابی گیرنده مو1) باقی می ماند. نتیجه گرفته می شود که برخلاف بیدردی، دپرسیون تنفسی بواسطه درگیری رسپتورهای مو1 نمی باشد، بلکه احتمالاً بواسطه درگیری مو2 و یا دلتا می باشد. بعلاوه در موش سوری آنتاگونیستهای غیر قابل برگشت پذیر گیرنده های مو، در آنتاگونیزه کردن اثرات تضعیف تنفسی بسیاری از ترکیبات اوپیوئیدی نسبت به اثر بر بیدردی کمتر موثر هستند.
Bremazocine و مشتقات بنزومورفان که بنظر میرسد آگونیستهای طویل الاثرگیرنده های کاپا میباشند فاقد اثر بر روی تنفس موش میباشند، اگر چه اثر تضعیف کنندگی تنفس در موشهای سوری دیده میشود. بنابراین درگیری گیرنده های کاپا در اثر تضعیف کنندگی تنفس بخوبی روشن نشده است. نشان داده شده است آگونیستهای گیرنده های کاپا نظیر نالورفین و بوتورفانول دارای اثر دیورز در موش میباشند. اثرات دیورز ممکن است ناشی از مهار آزاد سازی A nti Diuretic Hormone( ADH) باشد. در کارهای ابتدایی بر روی مرفین اولیگوری ناشی از مرفین را بدلیل تحریک در آزاد سازی ADH می دانستند، ولی امروزه بنظر میرسد که مرفین همانند آگونیستهای کاپا، آزادسازی ADH را مهار می سازد. اولیگوری بدلیل فعالیتهای همودینامیکی یا آثار مستقیم بر روی توبولهای کلیه ظاهر میشود. گیرنده های سیگما باعث ایجاد آثار سایکوموتوری داروهای اوپیوئیدی میشوند. آثار هالوسینوژن در گروههای فن سیلکدین دیده شده است. شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه آثار فن سیکلیدین بر روی سیستم عصبی بواسطه محل ویژه ای از گیرنده بنام (PCP) می باشد. در آثار وابستگی جسمی گیرنده های مو و کاپا موثرند. در حال حاضر برای مصارف کلینیکی فقط آگونیستهای مو و کاپا در دسترس هستند. ترکیبات انتخابی آگونیست رسپتور دلتا هنوز پپتیدی هستند که به خوبی در CNS توزیع نمی شوند. نالترنیدول بعنوان آنتاگونیست انتخابی گیرنده دلتا برای مصارف بالینی مجوزهای لازم را دریافت نکرده است( 15ـ 14)
1ـ5ـ1) گیرنده های مو:
انتقال پیام برای گیرنده های مو و دلتا از طریق پروتئین های G I مهاری صورت می گیرد و به مهار فعالیت آدنیلات سیکلاز وابسته است. کاهش تولید آدنوزین منو فسفات حلقوی ( cAMP) باعث اقزایش یون پتاسیم داخل سلولی و هیپرپلاریزاسیون سلول می گردد. رسپتورهای کاپا نیز با پروتئینهای G مهاری مزدوج هستند اما اثرات سلولی دیده شده ممکن است وابسته به کانالهای کلسیمی باشد. ترکیباتی پیدا شده اند که برای گیرنده های اوپیوئیدی مو انتخابی هستند. همه آلکالوئیدهای اوپیوئیدی و تعدادی از مشتقات صناعی آنها آگونیستهای انتخابی گیرنده مو هستند. مرفین، نورمرفین و دی هیدرومرفون برای گیرنده مو10 تا 20 برابر انتخابی هستند و در مطالعه اولیه طبقه بندی گیرنده ها نقش مهمی داشتند. سوفنتانیل و پپتیدهای DAMGO و در مورفین همگی بیش از 100 برابر برای گیرنده مو نسبت به سایر گیرنده های اوپیوئیدی انتخابی تر هستند و معمولاً در آزمایشگاه برای القای تحمل انتخابی نسبت به گیرنده مو، اندازه گیری اتصال به گیرنده و فعال سازی بافتهای ایزوله استفاده می شوند.
نالوکسان 3] [و نالترکسان [4] آنتاگونیستهایی هستند که تقریباً 5 تا 10 برابر برای گیرنده های مو انتخابی هستند. سیپرودیم [5] انتخابی ترین آگونیست گیرنده مو است( 30 برابر انتخابی برای گیرنده مو در برابر گیرنده کاپا و 100 برابر انتخابی برای گیرنده مو در برابر گیرنده دلتا) که برای کارهای آزمایشگاهی در دسترس می باشد. شواهدی در دست است که نشان می دهد گیرنده های مو1 به جایگاهی که انتقال عصبی درد را تعدیل می کنند تمایل بالایی دارد. در صورتیکه گیرنده ای مو2 ضعف تنفسی را کنترل می کنند. نالوکسانازین [2] مهار کننده انتخابی گیرنده های مو1 است(13).
1ـ5ـ2) گیرنده های کاپا:
اتیل کتازوسین اولین آگونیست انتخابی گیرنده کاپا است. برمازوسین مشتق دیگری از 6 و 7- بنزومرفانهاست که برای گیرنده کاپا بسیار انتخابی است. اخیراً تعدادی از مشتقات آریل استامید که برای گیرنده های کاپا بسیار انتخابی هستند ولی عاری از فعالیت روی گیرنده مو یا دلتا هستند کشف گردیده اند. اولین این ترکیبات U – 40588 می باشد( نسبت کاپا به مو تقریباً 50) که در تعیین خصوصیات فعالیت اوپیوئیدی گیرنده کاپا بسیار مهم بوده است. سایر عوامل مهم در این گروه (-)C1977 , PD117302 هستند، هر کدام از این عوامل بیش از 1000 برابر برای گیرنده کاپا نسبت به گیرنده های مو و دلتا انتخابی تر هستند و دلایلی مبنی بر اتصال آریل استامیدها به زیر گونه های رسپتورهای کاپا وجود دارد. عموماً آگونیست های کاپا در حیوانات و انسان ایجاد بی دردی می نمایند. سایر اثرات مهم شامل اثرات مدری، تسکین، d ysphoria و خماری است. در مقایسه با آگونیست های مو، آگونیست های کاپا ضعف تنفسی، یبوست، وابستگی( نشئگی و وابستگی جسمانی) نمی دهند. جای امیدواری است که آگونیست های کاپا به عنوان ضد دردهای قوی بدون ایجاد وابستگی به کار روند اما در حال حاضر به نظر می رسد که تسکین و خماری ایجاد شده آنقدر زیاد است که به این ترکیبات ایجازه ورود به بازار را نمی دهد. شواهد علمی سه زیر گونه کاپا1، کاپا2، کاپا3 از گیرنده های کاپا را نشان داده است و محققین هنوز امیدوارند که ضد داروهایی بدون اثر اعتیاد زائی و عوارض جانبی ذکر شده در این گروه از عوامل اوپیوئیدی بیابند. اثرات فیزیولوژیکی متفاوت این سه زیر گونه رسپتور کاپا هنوز شناخته نشده اند. پپتیدهای دینورفینی آگونیستهایی طبیعی برای گیرنده های کاپا هستند. انتخابی بودن آنها برای گیرنده های کاپا نسبت به مو زیاد نیست. جالب توجه آنکه کارهای اندکی روی آنالوگهای صناعی دینورفین انجام گردیده است. تنها آنتاگونیست انتخابی گیرنده رسپتور کاپانورـ بینالتورفیمین است. این ترکیب تقریباً برای بلوکه کردن گیرنده کاپا نسبت به گیرنده مو 30 برابر و نسبت به گیرنده دلتا حتی بیشتر از این مقدار انتخابی تر است. هیچ استفاده پزشکی برای آنتاگونیستهای کاپا پیدا نشده است به هر حال این عوامل ممکن است در درمان افراد معتاد و یا برای جلوگیری از بعضی از انواع سوء استفاده های داروئی مفید باشند( 13).
1ـ5ـ3) گیرنده های دلتا
انکفالین ها، لیگاندهای طبیعی رسپتورهای دلتا هستند برای گیرنده دلتا نسبت به گیرنده مو فقط کمی انتخابی هستند. با تغییر در ترکیب اسیدهای آمینه انکفالین ها ترکیباتی با قدرت و خاصیت انتخابی بالا برای گیرنده های دلتا حاصل می شود. پپتیدهایی که اغلب به عنوان لیگاندهای انتخابی رسپتور دلتا استفاده می شوند ترکیبات زیر هستند ( d-Ala, d-Leu) enkephaline یا DADLE، (d-Ser, Leu) enkephaline یا DSLET و پپتید حلقوی (d- , d-)enkephaline یا DPDPE اینها و سایر پپتیدهای انتخابی گیرنده دلتا برای مطالعات آزمایشگاهی ( in vitro) مناسب هستند اما ناپایداری متابولیکی و توزیع ضعیف آنها( عبور از سد مغزی به علت آب دوست بودن آنها محدود است) مفید بودن آنها را برای مطالعات زیستی ( in vivo) محدود کرده است. یافتن آگونیست های غیر پپتیدی که برای رسپتور دلتا انتخابی باشد مشکل بوده است. مشتقات مورفیندولها ( nor-OMI) در آزمایشات in virtro برای گیرنده دلتا انتخابی بوده است اما در بررسی های in vivo این انتخابی بودن مشخص نیست. در مطالعه روی اتصال رادیولیگاندها در بافت مغزی جوندگان و وازودفران سوری شواهدی مبنی بر وجود گیرنده های دلتا 1 و دلتا2 یافت شده است. نالتریندول انتخابی ترین آنتاگونیست برای گیرنده های دلتا می باشد. نالتریندول به مغز نفوذ کرده و اثر آنتاگونیستی انتخابی گیرنده های دلتا را I n vivo in vitro نشان داده است. آنتاگونیست های پپتیدی نظیر ICI154129 که برای گیرنده های دلتا انتخابی باشد نیز شناخته شده اند، ولی مفید بودن آنها در مطالعات in vitro بعلت ناپایداری و خصوصیات فارماکودینامیکی محدود می باشد( 13).
17ـ1) مدلهای گیرنده اپیوئیدی مو
مدلهای متفاوتی برای نشان دادن پیوند آگونیستها با گیرنده های اپیوئیدی پیشنهاد شده است. این مدلها از مطالعه روابط ساختمان ـ اثر ترکیباتی که ترجیحاً به گیرنده های مو متصل می شوند، بدست آمده است. بکت و کیسی ( Beckett & Casy) اولین مدل گیرنده های اپیوئیدی را بر اساس رابطه ساختمان ـ اثر ضد دردهایی که در سال 1954 در دسترس بودند پیشنهاد کردند. این مدل دارای سه جایگاه است: الف) یک جایگاه اتصال آنیونی که به آمین پروتونه شده در لیگاند متصل می شود. ب) یک جایگاه مسطح که با حلقه آروماتیک لیگاند متصل می شود. ج) یک حفره برای جایگیری حلقه پیپریدینی در ترکیبات اپیوئیدی با ساختمان غیر قابل انعطاف. این مدل می تواند شیمی فضایی خاص گیرنده های اپیوئیدی را توضیح دهد بطوریکه ایزومر طبیعی و چپ گرد مورفین [(-) Morphine] با هر سه جایگاه در گیرنده منطبق می شود در حالیکه حلقه پیپریدینی در ایزومر راست گرد [(+) Morphine] نمی تواند در حفره مربوطه به درستی جایگیری کند.
حالیکه ترکیبات -N آلیل فنیل پیپریدین با حلقه فنیل در موقعیت استوایی، دارای اثر آگونیستی می باشد( گروه -N آلیل متوجه جایگاه B می شود). این مدل درباره اینکه چرا حضور گرودمتا ـ هیدروکسیل سبب حذف اثر در استر معکوس فنیل پیپریدینها می شود توضیحی نمی دهد و کیسی در پاسخ به این پرسش پیشنهاد کرد که گروه متاـ هیدروکسیل در این گونه ترکیبات احتمالاً جهت گیری متفاوتی، با آنچه که قبلاً در اپیوئیدهای با ساختمان غیر قابل انعطاف منظور شده است، دارد. در این مدل به غیر از چهار جایگاه اصلی دو جایگاه دیگر نیز برای اتصال هیدروژنی منظور شده است؛ یکی برای اتصال با پل اتری مشتقات اپوکسی مورفینان( و اوریپاوین) و دیگری برای اتصال با گروه 6- متوکسی مشتقات اوریپاوین. محققین دریافتند، اپیوئیدها بر اساس اینکه اتم نیتروژن پروتونه کدامیک از دو جهت گیری متفاوت را انتخاب کند رابطه ساختمان ـ اثر متفاوتی را، در اتصال با گیرنده، از خودشان می دهند.
در تحقیقات بعدی یک جایگاه لیپوفیل ثانویه نیز در گیرنده اپیوئیدی منظور شد. در نتیجه آن پورتوگیس مدل دو وجهی را بگونه ای تغییر داد که شامل جایگاه لیپوفیل ثانویه نیز باشد. در مدل دو وجهی اصلاح شده حلقه فنیل با موقعیت استوایی در فنیل پیپریدینها( مانند ترکیب آلفا ـ آلیل پرودین) و همچنین حلقه فنیل مربوط به فنیل آلانین در پپتیدهای اپیوئیدی با جایگاه لیپوفیل ثانویه اتصال می یابند. این مدل می تواند تفاوت رابطه ساختمان ـ اثر اپیوئیدهای با ساختمان قابل انعطاف و غیر قابل انعطاف را توضیح دهد. با توجه به این مدل انتظار می رود، آنالوگهای دارای حلقه آریل با موقعیت محوری، رابطه ساختمان ـ اثر مشابهی با اپیوئیدهای قابل انعطاف داشته باشند و وجود متا ـ هیدروکسیل فنلی در آنها باعث کاهش اثر شده است.
مدل دیگری نیز مطرح شده است که در آن یک بخش مشترک و لولایی برای حلقه فنیل در نظر گرفته شده است و گروه آمین اپیوئیدها با توجه به جهت گیری استوایی یا محوری یکی از دو جایگاه را اشغال می کند. آقای کیسی ( Casy) این مدل را اصلاح کرد تا توضیح دهد، چگونه ترکیبات N- آلیل فنیل پیپریدین با حلقه فنیل در موقعیت محوری، دارای اثر آنتاگونیستی هستند( با توجه به شکل( 9ـ1) گروه N- آلیل متوجه جایگاه A می شود) در اگرچه مدل بکت و کیسی با رابطه ساختمان ـ اثر بسیاری از اپیوئیدهای غیر قابل انعطاف منطبق است ولی نمی تواند تفاوت مشاهده شده در فعالیت ترکیبات اپیوئیدی قابل انعطاف، مانند مپریدین، را با ترکیبات اپیوئیدی غیر قابل انعطاف، مانند مورفین، توضیح دهد. بنابراین با تغییراتی در مدل اصلی، مدل دیگری پیشنهاد شد تا توجیه کند، چگونه ترکیبات فنیل پیپریدینی با حلقه فنیل در موقعیت استوایی با همان گیرنده هایی که مورفین و سایر اپیوئیدهای غیر قابل انعطاف پیوند می خورند، متصل می شوند. در سال 1956 پورتوگیس رابطه ساختمان ـ اثر دو گروه ساختمانی قابل انعطاف( ضد دردهای غیر حلقوی و فنیل پیپریدینی) و غیر قابل انعطاف( ضد دردهای مورفینی، مورفینانی و بنزومورفانی) را مقایسه کرد و نتیجه گرفت که این دو گروه بطور متفاوت با گیرنده های اپیوئیدی متصل می شوند. او مدل دو وجهی ( bimodal) را برای اتصال اپیوئیدها به گیرنده پیشنهاد کرد. بدین ترتیب که آمین پروتونه شده در هر دو گروه ساختمانی قابل انعطاف و غیر قابل انعطاف با یک جایگاه مشترک اتصال می یابد ولی باقی ساختار اپیوئیدی با توجه به نوع جهت گیری فضایی خود، که در هر دو گروه تفاوت می کند، در یکی از دو وجه جایگیری می کند. مدل دو وجهی علاوه بر توضیح نحوه اثر ترکیبات دارای حلقه فنیل در موقعیت استوایی، تفاوت مشاهده شده در فعالیت دو پیکربندی متفاوت ترکیبات قابل انعطاف را می تواند توضیح دهد.
1ـ6) رابطه ساختمان ـ فعالیت اوپیوئیدها
1ـ6ـ1) رابطه ساختمان ـ فعالیت آگونیست های گیرنده مو
1ـ6ـ1ـ1) ترکیبات شبه مرفینی
مرفین نخستین اوپیوئید انتخابی برای گیرنده های مو است. ساختمان مرفین از پنج حلقه به هم جوش خورده ساخته شده است و ملکول دارای پنج مرکز ناقرینه با شیمی فضایی مطلق 5 R, 6S, 9R, 13S, 14R می باشد. ایزومر طبیعی مرفین چپ گرد است (-) Morphine) یا (L. ایزومر راست گرد (+) Morphine ساخته شده و فاقد هر گونه اثر ضد دردی یا سایر فعالیتهای اوپیوئیدی است. جدول2، ساختمان، شماره گذاری و رابطه ساختمان ـ فعالیت را برای (-) Morphine نشان می دهد.
تشخیص اینکه تغییرات در ساختمان مرفین( یا هر اوپیوئید دیگری) باعث چه تغییراتی در میل ترکیبی و فعالیت ذاتی ترکیب جدید روی هر یک از انواع گیرنده های اوپیوئیدی خواهد شد مهم است. انتخابی بودن ترکیب جدید ممکن است نسبت به ساختمانی که از آن بوجود آمده است متفاوت باشد( مثلاً یک آگونیست انتخابی گیرنده مو به یک آگونیست انتخابی گیرنده کاپا بدل شود) بعلاوه ترکیب جدید نسبت به والدین خود دارای خواص فیزیکی متفاوتی می باشد. خواص فیزیکی متفاوت( نظیر حلالیت، ضریب توزیع آب ـ روغن و باعث ویژگیهای فارماکوکینتیکی متفاوت برای داروی جدید می گردد و می تواند روی فعالیت دارو در I n vivo تاثیر بگذارد. برای مثال داروی جدیدی که خیلی چربی دوست تر از والدین خود باشد ممکن است بهتر در مغز توزیع شود و بنابراین به نظر برسد که فعالتر است در حالیکه ممکن است میل ترکیبی یا فعالیت ذاتی کمتری برای گیرنده داشته باشد. رابطه ساختمان ـ فعالیتی که بعداً بحث می شود قدرت درمانی مربوط به ترکیبات را شرح می دهد و ترکیبی از فارماکوکینتیک و فعالیت دارو بر روی گیرنده است. حلقه A و نیتروژن بازی( که در PH فیزیولوژیک اکثراً به شکل پروتونه شده است) دو گروه ساختمانی هستند اگر مشترکاً در بیشتر ترکیباتی که فعالیت ضد دردی اوپیوئیدی از خود نشان می دهند وجود دارد. حلقه آروماتیک A و نیترروژن ممکن است یا توسط زنجیره اتیل( موقعیت 9 و 10 در حلقه B) و یا توسط زنجیره پروپیل( لبه حلقه پیپریدینی که حلقه D را تشکیل می دهد.) به هم متصل باشد. حلقه A و نیتروژن بازی از اجزای ضروری در هر آگونیست قوی گیرنده مو باشند ولی به تنهایی برای فعالیت اوپیوئیدی کافی نیستند. در ترکیبات دارای ساختمانهای غیر قابل انعطاف (rigid) نظیر حلقه های جوش خورده A، B و D گروه هیدروکسی موقعیت 3 و آمین نوع سوم، یا فعالیت را خیلی بالا می برند و یا برای فعالیت از اجزاء اصلی هستند. استخلاف روی نیتروژن مرفین و ساختمانهای شبه مرفینی بر شدت و نوع فعالیتی که ترکیب نشان می دهد موثر است. برای فعالیت اوپیوئیدی معمولاً آمین باید از نوع سوم باشد. اندازه استخلاف روی نیتروژن می تواند قدرت ترکیب و خاصیت آگونیستی آنرا در برابر خاصیت آنتاگونیستی معین کند. استخلاف N- متیل عموماً به یک ترکیب با خصوصیات آگونیستی خوب منتهی می شود. افزایش اندازه استخلاف روی نیتروژن به 3 تا 5 کربن به ویژه هنگامی که استخلاف شامل گروه غیر اشباع و یا حلقوی باشد) به ترکیباتی با خصوصیات آنتاگونیستی روی برخی یا همه انواع گیرنده های اوپیوئیدی منتهی می شود. استخلافات بزرگتر روی نیتروژن خاصیت آگونیستی را به ترکیب باز می گرداند. فعالیت یک اوپیوئید با استخلاف N- فنیل اتیل معمولاً به عنوان یک آگونیست 10 برابر قویتر از آنالوگ N- متیل مربوطه است.
هزاران مشتق مرفین و سایر آگونیستهای مو تهیه و آزمایش شده اند. هدف اکثر این تلاشها یافتن ضد دردی با خواص فارماکولوژی اصلاح شده می باشد به ویژه دارویی که از راه خوراکی فعال باشد، خواص ضد دردی قوی مرفین را حفظ کرده و ایجاد تحمل، وابستگی فیزیکی و تنفسی ننماید. البته هنوز چنین موقعیتی به دست نیامده است. ترکیباتی ساخته شده اند که قوی تر از مرفین( بر پایه مولار) هستند و نیز ترکیباتی سنتز شده اند که خواص فارماکودینامیکی متفاوتی با مرفین دارند و تعدادی نیز به صورت دارو در دسترس هستند و برای برخی مصارف داروئی به مرفین ارجحیت دارند. با وجود این تا کشف داروی آرمانی ضد درد راه درازی باقی مانده است. تحقیقات برای یافتن ضد دردهای جدیدی که از طریق مرکزی عمل می نمایند از آگونیست های کلاسیک گیرنده مو برگشته است و اکنون روی عواملی که از طریق سایر گونه ها و یا زیر گونه های اوپیوئیدی عمل می کنند و یا عواملی که از طریق سیستمهای نوروترانسمیتری غیر اوپیوئیدی عمل می کنند تمرکز گردیده است. رابطه ساختمان ـ فعالیت ترکیباتی که از نظر ساختمانی به مرفین مربوط می شوند در جدول2 آمده است. تغییرات در شیمی حلقه C مرفین یا کدئین( 3- متوکسی مرفین) می تواند به ترکیباتی با فعالیت بالاتر منتهی شود. هیدرومرفون، مشتق 7 و 8- دی هیدرو 6- کتو مرفین است و با وزن یکسان 8 تا 10 برابر از مرفین قویتر است. هیدروکودن که مشتق 3- متوکسی هیدرومرفون است به طور قابل توجهی از کدئین فعالتر است. تبائین آلکالوئید دیگر تریاک، که فاقد خواص اوپیوئیدی است، به طور صناعی می تواند به مشتقات 14- بتا هیدروکسی 6- کتومرفین تبدیل شود. گروه 14- بتا هیدروکسی معمولاً خواص آگونیستی روی گیرنده مو را افزایش داده، فعالیت ضد سرفه را کاهش می دهد ولی استخلافات مختلف، ترکیباتی با فعالیتهای مختلف بدست می دهد. مشتق 3- متوکسی ـ N- متیل، که اکسی کودون نامیده می شود وقتی به صورت تزریقی تجویز گردد تقریباً قدرتی معادل مرفین دارد ولی نسبت دوز خوراکی به دوز تزریقی آن از مرفین کمتر است یعنی برای بدست آوردن اثر یکسان از راه خوراکی، نسبت به راه تزریقی باید دوز مصرفی را بالا برد. مشتق 3- هیدروکسی ـ N- متیل که اکسی مورفون نامیده می شود به طور وزنی/ وزنی 10 برابر قویتر از مرفین است. در اکسی مرفون جانشین کردن N- سیکلوبوتیل به جای N- متیل و احیاء گروه 6- کتو به 6- آلفا هیدروکسی به ترکیب نالبوفین منتهی می شود. نالبوفین از طریق گیرنده ای کاپا عمل کرده و تقریباً نصف قدرت ضد دردی مرفین را دارد. نالبوفین آنتاگونیست گیرنده های مو است. شگفت انگیز آنکه مشتقات N- آلیل( نالوکسان) و N- سیلکوپروپیل متیل( نالترکسان) ـ نوراکسی مرفین آنتاگونیست های خالص گیرنده های اوپیوئیدی هستند. نالوکسان و نالترکسان کمی برای گیرنده های مو انتخابی هستند ولی به عنوان آنتاگونیست روی تمام گونه های گیرنده های اوپیوئیدی عمل می کنند( 13).
10ـ4) بررسی پاسخ ضد دردی حاصل از ترکیب اضافی تبائین با 3- دی میتل آمینو ـ 1- پروپیل آمین ماله ایمیو(( ترکیب E)) در آزمون فرمالین.
بر اساس نمودار (5ـ4)؛ ترکیب E با دوزهای mg/kg50 و 10 و 5 در مقایسه با DMSO( 10 mg/kg) در هر دو مرحله حاد و مزمن آزمون فرمالین، دارای اثر بیدردی می باشد. مقایسه اثر بیدردی دوزهای متفاوت ترکیب E با مورفین (mg/kg 10) نشان می دهد که:
الف) در مرحله حاد ترکیب E با دوز mg/kg5 دارای اثر بیدردی مشابه مورفین و با دوزهای mg/kg 50 و 10 دارای اثر بیدردی کمی بیشتر از مورفین می باشد.
ب) در مرحله مزمن ترکیب E با دوزهای mg/kg 50 و 5 نسبت به مورفین اثر بیدردی قابل مطالعه ای ایجاد می کند که از لحاظ آماری معنی دار می باشد.
6ـ4) بررسی پاسخ ضد دردی حاصل از ترکیب اضافی تبائین با 1- 21- آمینوایتل آییرولیدین ماله ایمیر ترکیب D از آزمون فرمالین
بر اساس نمودار (4ـ4)؛ ترکیب D با دوزهای mg/kg 50 و 10 و 5 در مقایسه با DMSO(mg/kg10) در هر دو مرحله حاد مزمن آزمون فرمالین، دارای اثر بیدردی می باشد. مقایسه اثر بیدردی دوزهای متفاوت ترکیب D با مورفین(mg/kg 10) نشان میدهد که:
الف) در مرحله حاد ترکیب A با دوزهای mg/kg 50 و 10 و 5 دارای اثر بیدردی بیشتر از مورفین می باشد.
ب) در مرحله مزمن ترکیب A با دوز mg/kg 5 دارای اثر بیدردی مشابه مورفین و با دوزهای mg/kg 50 و 10 نسبت به مورفین اثر بیدردی قابل ملاحظه ای ایجاد می کند که از لحاظ آماری معنی دار می باشد.
8ـ4) بررسی پاسخ ضد دردی حاصل از ترکیب اضافی تبائین با دی اتیل آمینوایتل اسین ماله ایمیر ترکیب C از آزمون فرمالین
بر اساس نمودار (3ـ4)؛ ترکیب C با دوزهای mg/kg 50 و 10 و 5 در مقایسه با DMSO(mg/kg10) در هر دو مرحله حاد مزمن آزمون فرمالین، دارای اثر بیدردی می باشد. مقایسه اثر بیدردی دوزهای متفاوت ترکیب C با مورفین(mg/kg 10) نشان میدهد که:
الف) در مرحله حاد ترکیب C ( mg/kg 50) دارای اثر بیدردی مشابه مورفین می باشد.
ب) در مرحله مزمن ترکیب C با دوزهای mg/kg 10 و 5 دارای اثر بیدردی کمی کمتراز مورفین و با دوز mg/kg 50 دارای اثر بیدردی بیشتر از مورفین می باشد.
7ـ4) بررسی پاسخ ضد دردی حاصل از ترکیب اضافی تبائین با 2- دی میتل آمینوایتل آمین ترکیبB در آزمون فرمالین.
بر اساس نمودار (2ـ4)؛ ترکیب B با دوزهای mg/kg 50 و 10 و 5 در مقایسه با DMSO(mg/kg10) در هر دو مرحله حاد و مزمن آزمون فرمالین، دارای اثر بیدردی می باشد. مقایسه اثر بیدردی دوزهای متفاوت ترکیب B با مورفین(mg/kg 10) نشان می دهد که:
الف) در مرحله حاد ترکیب B با دوزهای mg/kg 50 و 10 دارای اثر بیدردی مشابه مورفین می باشد.
ب) در مرحله مزمن ترکیب B با دوز mg/kg 50 دارای اثر بیدردی کمی بیشتر از مورفین می باشد.
6ـ4) بررسی پاسخ ضد دردی حاصل از ترکیب اضافی تبائین با N- (2- آمینوایتل)ـ مرفین ماله ایمیر ترکیب A از آزمون فرمالین.
4-4) روش آنالیز آماری
در هر سری از آزمایشها اثر دوزهای مختلف داروهای فوق بر بیدردی، به صورت میانگین و انحراف معیار (mensem) تعداد حیوانات به کار رفته شده در هر آزمایش، ثبت شده است. محاسبه آماری جهت تعیین وجود اختلاف معنی دار (significant) میان گروههای آزمایش به روش آنالیز واریانس و بدنبال آن روش N ewman-keuls انجام گرفت. اختلاف با 05/0 p< معنی دار در نظر گرفته شده است.
5-4) اطلاعات مربوط به نمودارها
در آزمون فرمالین تزریق زیر جلدی فرمالین 4% به میزان 20 میکرولیتر به کف پای موش سوری موجب بروز درد سریع در 5 دقیقه اول می شود. این مرحله تحت عنوان مرحله حاد ( acute phase) تلقی می گردد و مرحله دوم تحت عنوان مرحله مزمن (chronic phase) بین زمان 60ـ15 دقیقه پس از تزریق فرمالین ایجاد می شود. در این بررسی نتایج حاصل به صورت نمودارهای ستونی نشان داده شده است. اطلاعات مربوط به هر ترکیب به صورت دو نمودار تهیه شده است که یکی از نمودارها معرف پاسخ حیوان به اثر ضد دردی دارو و در مرحله درد حاد است و دیگری معرف پاسخ حیوان در مرحله درد مزمن می باشد. در هر نمودار، اولین ستون سمت چپ به DMSO مربوط می شود، اولین ستون سمت راست به مورفین تعلق دارد و چهار ستون بعدی به ترکیب مورد مطالعه مربوط می شود.
3-4) ترکیبات مورد استفاده در آزمون فرمالین
الف) محلول شاهد( دی متیل سولفوکساید یا DMSO)
دوز تزریق: mg/kg 10
زمان تزریق: یک ساعت قبل از تجویز فرمالین
راه تزریق: داخل صفاقی

ب)ترکیبات تهیه شده در بخش شیمی( ترکیبات G, F, E, D, C, B, A)
هدف مطالعه هر ترکیب: بررسی اثر آگونیستی روی گیرنده های مو
شکل تزریق هر ترکیب: سوسپانسیون تهیه شده در DMSO
دوزهای تزریق هر ترکیب: mg/kg 50 و 15 و 10 و 5
زمان تزریق هر ترکیب: یک ساعت قبل از تجویز فرمالین
راه تزریق هر ترکیب: داخل صفاقی
ج) داروی مورفین هیدروکلراید بعنوان آگونیست اختصاصی گیرنده های مو
شکل تزریق: محلول مورفین در نرمال سالین
دوز تزریق: mg/kg 10
زمان تزریق: یک ساعت قبل از تجویز فرمالین
راه تزریق: داخل صفاقی
د) فرمالین 4% بعنوان محرک دردزا
دور تزریق: 20 میکرولیتر
راه تزریق: زیر جلدی به کف پای راست
تزریق مجدداً به زیر قیف شیشه ای منتقل شده، پاسخ در برابر درد در محدوده زمانی 60 دقیقه ثبت می گردد. پاسخ در برابر درد عبارتست از مجموع زمانهایی که صرف لیسیدن و گاز گرفتن پای تزریق شده می شود( بر حسب ثانیه). این زمانها برای هر 5 دقیقه اندازه گیری می شود و مقدار عددی آن معرف درد ایجاد شده در اثر تزریق فرمالین به کف پای حیوان می باشد. درد حاصله در 5 دقیقه اول پس از تزریق فرمالین درد حاد و درد حاصله در فاصله زمانی 15 تا 60 دقیقه پس از تزریق فرمالین، درد مزمن نام دارد.
این آزمون را در موشهای سوری و موشهای رت بررسی کرده اند و در هر دو مورد دو فاز مشاهده شده است؛ درد گذرا یا درد حاد که نتیجه اثر بر گیرنده های درد است و به دنبال آن یک درد با طول مدت بیشتر که به علت التهاب در فاز دیگر یا مزمن می باشد. مطالعات بسیاری ایجاد التهاب در فاز دوم تایید می کند. انواع مختلفی از داروها ضد درد را بررسی کردند و اثر ضد دردی داروهای ضد التهاب استروئیدی و غیر استروئیدی را در فاز دوم گزارش کردند. هیچ یک از این داروها بر فاز اول اثر نداشتند. اگرچه ثابت شده است که تغییرات مرکزی که به علت فاز اول ایجاد می گردد، ممکن است در فاز دوم تاثیر داشته باشد، به این معنا که مکانیسم های دیگری غیر از التهاب در فاز دوم مطرح می باشد. از مزایای آزمون فرمالین اینست که دو محرک متفاوت عمده در یک آزمایش استفاده می گردد. محرک برای فاز اول، محرک شیمیایی و محرک برای فاز تاخیری، التهاب می باشد. این آزمون در مقایسه با روشهای H ot-plate و Tail-flick مدل بهتری در بررسی درد بالینی است.
2-4) بخش تجربی
1-2-4) حیوان مورد آزمایش
در این آزمایشها از موشهای سوری نر به وزن 30-20 گرم استفاده شد. این موشها از انستیتو رازی حصارک کرج تهیه شده و در گروههای 6 تایی در حیوانخانه نگهداری شد. تا 24 ساعت پس از استقرار حیوانات در محیط جدید هیچ نوع آزمایشی روی آنها انجام نمی گرفت. حیوانات به استثنای زمان آزمایش، به آب و غذای استاندارد دسترسی داشتند. برای انجام هر آزمایش 6 حیوان به کار رفت و هر حیوان فقط یکبار مورد آزمایش قرار گرفت.
2-2-4) شرایط مورد آزمایش
حیوانات به طور اجتماعی نگهداری شدند و فقط در روز آزمایش برای عادت کردن به محیط آزمایشگاه، حداقل یک ساعت قبل از شروع آزمایش در قفس های جداگانه جای داده شدند. درجه حرارت آزمایشگاه در طول آزمایش حدود 25 درجه سانتی گراد حفظ می شود.
3-2-4) روش آزمایش
تست فرمالین یکی از آزمون های استاندارد در مورد اندازه گیری پاسخ در برابر درد می باشد. در این آزمون حیوان در جایگاه مخصوص که شامل یک چهارپایه آلومینیومی که روی آن صفحه شیشه ای قرار دارد، مستقر می گردد. بر روی صفحه شیشه ای قیف دهانه گشادی قرار می گیرد. در فاصله ای از صفحه شیشه ای و سطح افق آئینه ای با زاویه 45 درجه قرار گرفته است که مشاهدات را آسانتر می کند. قبل از هر آزمون حیوان مورد آزمایش به دقت وزن می شود و به منظور تطابق با محیط جدید 20-15 دقیقه زیر قیف شیشه ای قرار می گیرد. پس از این زمان حیوان آماده تزریق می باشد. محلول تزریقی فرمالین 4% است که به میزان 20میکرولیتر بعنوان عامل ایجاد کننده درد به کار می رود. این محلول به صورت زیر جلدی به کف پای راست حیوان تزریق می شود. بلافاصله پس از رت ها این آگونیست ها به تست H ot-plate حساس هستند در حالیکه در برابر تست Tail-flick حساسیتی نشان نمی دهند. بسیاری از محققین بر استفاده از مدلهای حیوانی در بررسی درد مزمن تاکید دارند تا بدینوسیله اطلاعاتی در ارتباط با وضعیتهای بالینی بدست آورند. اگرچه بیشتر تحقیقات از قبیل آزمون H ot-plate و Tail-flick در ارتباط با درد حاد انجام گرفته اما بدلیل نقص این روشها Dubuisson و Dennis در سال 1977 تست جدیدی را تحت عنوان تست فرمالین در رت و گربه معرفی کردند. استفاده از این آزمون در رت ها، نشان داده است که درد ایجاد شده در این روش، مسیرهای نورونی و کنترل های مهاری متفاوتی در مقایسه با آزمون Tail-flick نسبت به آنچه که در بخش بالینی مشاهده می شود شباهت بیشتری دارد. عامل محرک یک عامل شیمیایی است که پاسخ التهابی در بافت ایجاد کرده است و این درد ایجاد شده به دردی که در بخش بالینی مشاهده می شود شباهت دارد.
طی مطالعاتی، پاسخ ایجاد شده در رت ها را در طول زمان بررسی کرده اند و پاسخ به محرک را با یک فاز اولیه ( early phase) و یک فاز تاخیری ( late phase) توضیح داده اند. فاز اولیه بلافاصله پس از تزریق فرمالین ایجاد می شود و مدت 5 دقیقه ادامه می یابد و فاز دوم 60-15 دقیقه بعد از تزریق مشاهده می شود. تنها لیسیدن پای تزریق شده به عنوان پاسخ در نظر گرفته می شود.
1-4) ارزیابی اپیوئیدها در مطالعات زیستی I n vivo
آزمونهای ضد دردی در مطالعات زیستی I n vivo از روشهای مقدماتی برای بررسی فعالیت اپیوئیدها هستند. از طریق مطالعه عملکرد فارماکولوژیکی این دسته از ترکیبات روی گونه های حیوانی متفاوت، می توان اثرات فارماکولوژیکی آنها را در انسان تا حدی پیش بینی کرد. نتایجی که در این مطالعات بدست می آید تحت تاثیر عوامل متعدد مانند نحوه مصرف دارو( راه ورود دارو به بدن)، قابلیت عبور دارو از سد خونی ـ مغزی، میزان حساسیت دارو به متابولیسم و گونه حیوانی مورد استفاده در مطالعه، قرار دارد. تحریک هر سه نوع گیرنده های مو، دلتا و کاپا می تواند موجب بروز اثر ضد دردی در مدلهای حیوانی شود ولی بر اساس نوع محرک دردزای بکار رفته شده و نیز نوع حیوان مورد استفاده در مطالعه، تفاوت های قابل توجهی در میزان تحریک گیرنده های اپیوئیدی با یکدیگر مشاهده می شود. استفاده از محرکهای حرارتی مانند آنچه که در آزمونهای Hot-plate و Tail-flick مشاهده می شود، محرک الکتریکی در آزمون Tail shock vocalization و محرکهای شیمیایی مانند آزمونهای Writhing, Abdominal constriction و formalin و یا استفاده از عامل فشار برای ایجاد تحریکات دردزا در آزمون T ail-pinch، از روشهای معمول ایجاد درد در مطالعات I n vivo محسوب می شوند.
آگونیست های گیرنده مو در برابر تمام محرکهای فوق فعال عمل می کنند در حالی که فعالیت آگونیست های گیرنده کاپا به نوع محرک دردزا وابسته است. آگونیست های کاپا در برابر محرکهای شیمیایی یا محرکهای ناشی از فشار فعال هستند اما در پاسخ به محرکهای الکتریکی غیر فعال هستند. پاسخ آگونیست های کاپا به محرک حرارتی به میزان حرارت بکار برده شده بستگی دارد به نحوی که با افزایش شدت حرارت، فعالیت آگونیستی کاهش می یابد. در خانواده موشها، آگونیست های گیرنده دلتا به هر چهار نوع محرک ذکر شده پاسخ می دهند البته تفاوتهایی هم در این میان دیده می شود بطور مثال آگونیست های دلتا در موش به هر دو تست T ail-flick و Hot-plate حساس هستند اما در
17-3) تهیه ترکیب اضافی تبائین با N- ( 2- آمینوایتل) مورفولین ماله ایمیر(17).
مطابق روش شرح داده شده برای( 13) عمل شد. رسوب قهوه ای رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و بازده 82 درصد بدست آمد.
16-3) تهیه ترکیب اضافی تبائین با دی ایتل آمینوایتل آمین ماله ایمیر(16).
مطابق روش شرح داده شده برای( 13) عمل شد. رسوب نارنجی رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و با بازده 73 درصد بدست آمد.
15-3) تهیه ترکیب اضافی با 2- دی متیل آمینوایتل آمین ماله ایمیر(15).
مطابق روش شرح داده شده برای( 13) عمل شد. رسوب زرد رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و با بازده 77 درصد بدست آمد.
14-3) تهیه ترکیب اضافی تبائین با 1- ( 2- آمینوایتل)ـ پپرولیدن ماله ایمیر(14).
مطابق روش شرح داده شده برای( 13) عمل شد. رسوب زرد رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و با بازده 82 درصد بدست آمد.
13-3) تهیه ترکیب اضافی تبائین با 3- دی متیل آمینو ـ پروپیل آمین ماله ایمیر(13).
در یک بالن 200 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی و یک مبرر، مقدار 624/0 گرم ( 002/0) مول1 تبائین و 182/0 گرم( 001/0 مول) 3 دی میتل آمینو ـ پروپیل آمین ماله ایمیر و 40 میلی لیتر DMF قرار داده شد. مخلوط واکنش به مدت نیم تا یک ساعت در حمام بخار آب بهم زده شد. حاصل واکنش به دمای آزمایشگاه رسانده شد.
مقدار 3/0 گرم رسوب زرد کم رنگ با نقطه ذوب 596 درجه سانتیگراد و با بازده 61 درصد بدست آمد.
12-3) تهیه N-( 2- آمینوایتل) مورفولین ماله ایمیر(8).
مطابق روش شرح داده شده برای( 6) عمل شد. رسوب قهوه ای رنگ با نقطه ذوب 240-235 درجه سانتیگراد و با بازده 73 درصد بدست آمد.
11-3) تهیه دی ایتل آمینو ایتل آمین ماله ایمیر(9).
مطابق روش شرح داده شده برای( 6) عمل شد. رسوب نارنجی رنگ با نقطه ذوب 198-195 درجه سانتیگراد و با بازده 72 درصد بدست آمد.
10-3) تهیه 2- دی میتل آمینوایتل آمین ماله ایمیر(10).
مطابق روش شرح داده شده برای( 6) عمل شد. رسوب نارنجی کم رنگ با نقطه ذوب 177-175 درجه سانتیگراد و با بازده 63 درصد بدست آمد.
9-3) تهیه 1- ( 2- آمینوایتل)ـ پپرولیدن ماله ایمیر(7).
مطابق روش شرح داده شده برای( 6) عمل شد. رسوب زرد رنگ با نقطه ذوب 317-315 درجه سانتیگراد و با بازده 82 درصد بدست آمد.
8-3) تهیه 3- دی متیل آمینو ـ پروپیل آمین ماله ایمیر(6).
در یک بالن 100 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی و یک مبرر، مقدار 9میلی لیتر ایندرید استیک و مقدار 64/1 گرم ( 02/0 مول) سدیم استات بدون آب قرار داده شد. به مخلوط فوق مقدار 2 گرم( 01/0 مول) از 3- دی میتل آمینو – پروپیل آمین ماله آمیک اسید اضافه شد و به مدت نیم ساعت در حمام بخار آب و در شرایط خشک بهم زده شد. مخلوط واکنش به دمای آزمایشگاه رسانیده شد، بر روی 100 میلی لیتر آب سرد اضافه شد و به مدت نیم ساعت توسط همزن مغناطیسی بهم زده شد. رسوبات ایجاد شد، توسط قیف دو فنر صاف شد، به بار با 5 میلی لیتر آب سرد شستشو داده شد و در دمای محیط خشک گردید. مقدار 41/1 گرم رسوب سفید مایل به زرد با نقطه ذوب بالاتر از 210 درجه سانتیگراد با بازده 78 درصد بدست آمد.
7-3) تهیه 2- دی میتل آمینو ایتل آمین ماله آمیک اسید(5).
مطابق روش شرح داده شده برای( 1) عمل شد. رسوب نارنجی رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و با بازده 92 درصد بدست آمد.
6-3) تهیه دی ایتل آمینو ایتل آمین ماله آمیک اسید(4).
مطابق روش شرح داده شده برای( 1) عمل شد. رسوب قهوه ای کم رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد و با بازده 95 درصد بدست آمد.
5-3) تهیه N- ( 2- آمینو ایتل) مورفولین ماله آمیک اسید.( 3)
در یک بشر 200 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی مقدار 96/1 گرم ( 02/0 مول) ایتدیرید مالیک در 50 میلی لیتر اتر خشک گردید. به محلول حاصل مقدار 6/2 گرم( 02/0 مول) N- ( 2- آمینو اتیل) مورفولین حل شده در 40 میلی لیتر اتر خشک اضافه گردید.
سوسپانیون ایجاد شده توسط همزن مخزن مغناطیسی به مدت نیم ساعت در دمای اتاق بهم زده شد. رسوب حاصل توسط قیف بوفنر صاف شده با اتر خشک شستشو گردید مقدار 2/4 گرم رسوب قهوه ای رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد با بازده 92 درصد بدست آمد.
4-3) تهیه 1- ( 2- آمینو ایتل)ـ پیرولیدین ماله آمیک اسید.( 2)
در یک بشر 200 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی مقدار 96/1 گرم ( 02/0 مول) ایتدیرید مالیک در 50 میلی لیتر اتر خشک حل گردید. به محلول حاصل مقدار 28/2 گرم( 02/0 مول) 1- ( 2- آمینو اتیل)ـ پیرولیدین حل شده در 40 میلی لیتر اتر خشک اضافه گردید.
سوسپانیون ایجاد شده توسط همزن مغناطیسی به مدت نیم ساعت در دمای اتاق بهم زده شد. رسوب حاصل توسط قیف بوفنر صاف شده با اتر خشک شستشو گردید مقدار 07/4 گرم رسوب زرد رنگ با نقطه ذوب درجه سانتیگراد با بازده 2/96 درصد بدست آمد.
3-3) تهیه 3- دی متیل آمینو ـ پروپیل آمین ماله آمیک اسید.( 1)
در یک بشر 200 میلی لیتری مجهز به همزن مغناطیسی مقدار 96/1 گرم ( 02/0 مول) ایتدیرید مالیک در 50 میلی لیتر اتر خشک حل گردید. به محلول حاصل مقدار 04/2 گرم( 02/0 مول) 3- ( دی متیل آمینو ـ پروپیل آمین حل شده در 40 میلی لیتر اتر خشک اضافه گردید.
سوسپانیون ایجاد شده توسط همزن مغناطیسی به مدت نیم ساعت در دمای اتاق بهم زده شد. رسوب حاصل توسط قیف بوفنر صاف شده با اتر خشک شستشو گردید مقدار 76/3 گرم رسوب سفید مایل به زرد با نقطه ذوب درجه سانتیگراد با بازده 94 درصد بدست آمد.

1