تحقیقی در مورد ترمیم اکسون در اعصاب محیطی

ترمیم اکسون در اعصاب محیطی:

اگر آسیب وارد شده به نورونها در محدوده سیستم عصبی محیطی اتفاق بیفتد، قسمت از دست رفته نورن می تواند دوباره رشد کند که به این فرایند، ترمیم، بازسازی اکسونی یا رژنراسیون1 می گویند. اگر یک عصب قطع شود ترمیم و بازسازی اکسونهای آن نیاز به مقابل هم قرار گرفتن انتهاهای قطع شده توسط بخیه زدن بافت همبند اپی نوریوم دارد. فاسیکولهای منفرد عصب باید در طی این عمل به دقت در امتداد یکدیگر قرار گیرند.

نحوه ترمیم اکسون:
بعد از قطع عصب، بتدریج اکسونها شروع به رشد می کنند و از هر اکسون جوانه های متعددی خارج می شود. اما ترمیم موفق نیازمند برقراری ارتباط با سلولهای شوان موجود در تنه عصبی می باشد . جوانه ها پس از ایجاد ارتباط با سلولهای شوان، در داخل لوله های اندونوریال و در جهت دیستال رشد می کنند و در نوک هر جوانه یک مخروط رشد2 مشاهده می شود که دارای اندازه ای مشابه جسم سلولی عصب می باشد و دارای غشایی پیچ خورده و متحرک است.
سرعت ترمیم در انسان حدود 5 میلی متر در روز در تنه های عصبی بزرگتر و حدود 2 میلی متر در روز در رشته های عصبی ظریفتر می باشد. در صورت ورود جوانه های در حال رشد به لوله های اندونوریال مناسب، احتمال برگشت کامل فعالیت عصبی وجود دارد و بهبودی کامل به تماس یافتن دقیق تنه های پروکسیمال و دیستال عصب بستگی دارد. البته در انسان حتی سالها بعد از آسیب عصب و انجام فرآیند ترمیم، سرعت هدایت در رشته عصبی بازسازی شده به ندرت به بیش از 80 درصد مقدار طبیعی در رشته عصبی اولیه می رسد.
بعلاوه واحد حرکتی در یک رشته بازسازی شده بزرگتر از واحد حرکتی در رشته عصبی اولیه است یعنی هر اکسون منفرد تعداد بیشتری از فیبرهای عضلانی را نسبت به گذشته عصب دهی می کند که این عمل سبب می شود کنترل عضلاتی که مجدداً عصب دهی شده اند از دقت کمتری برخوردار باشد و عمل حسی آن نیز پایین تر از سطح عمل حسی در عصب معمولی باشد. (شکل1-3)

شکل3-1 – تاثیر قطع اکسون در آتروفی عضلانی و برگشت عضله به حالت طبیعی بعد از ترمیم اکسون آسیب دیده

مطالعات انجام شده درارتباط با تاثیر ضایعات اعصاب محیطی برفیزیولوژی وساختارعضلات اسکلتی:
یکی از اثرات ناشی از آسیب اعصاب محیطی از جمله عصب سیاتیک، ایجاد اختلال در عملکرد ماهیچه های تحت کنترل این عصب می باشد. چون خواص مورفولوژی ، هیستولوژی، فیزیولوژی و خواص انقباضی تارهای عضله اسکلتی تحت کنترول تروفیک عصب حرکتی می باشد، اگر عصب حرکتی عضله قطع یا له شود تغییرات زیادی در این خصوصیات مشاهده می شود. قطع عصب از نظر مورفولوژی و هیستولوژی در عضله باعث آتروفی و کاهش قطر تارهای عضلانی می شود. از نظر فیزیولوژی نیزقطع عصب تغییرات عمده ای در خواص الکتریکی از جمله پتانسیل استراحت غشا، پتانسیل عمل و تحریک پذیری عضله ایجاد می کند. عصب دهی مجدد در عضله اسکلتی توسط ترمیم عصب آسیب دیده باعث برگشت تغییرات بافتی، فیزیولوژی و خواص انقباضی در عضله مورد آزمایش می شود.]80[
در این رابطه بررسی کمپرسیون عصب مربوط به عضله سولئوس وزمان لازم برای عصب دار شدن مجدد آن با اندازه گیری نیروی حاصل از انقباض واحدهای حرکتی در نتیجه تحریک الکتریکی عصب در رتهای بالغ نشان داد که با گذشت 7 روز پس از آسیب عصب، عصب دار شدگی مجدد در50 درصد واحدهای حرکتی وپس از 14 روز در حدود 72 در صد واحدهای حرکتی انجام می شود وعصب دار شدگی مجدد بعد از 28 روز کامل می گردد. ]80[

تغییرات رتروگرید به دنبال ضایعات اعصاب محیطی :
بعد از آسیب اعصاب محیطی ، تغییرات زیر بصورت رتروگرید قابل مشاهده است:
حدود 2 تا 3 روز بعد از قطع عصب محیطی ، اجسام نیسل را دیگر نمی توان با رنگ آمیزی توسط رنگهای بازی شناسایی کرد و این واکنش کروماتولیز3 نامیده می شود. (در زبان یونانی Chrom به معنی رنگ و Lysis به معنی حل شده می باشد). در عین حال مطالعات با میکروسکوپ نوری نشان داده که در واقع میزان کلی رتیکولوم اندوپلاسمیک دانه دار افزایش می یابد که این مقدار با تجمع موضعی در قسمت عمقی نسبت به غشای پلاسمایی، درپریکاریون پراکنده می شود. ] 86[
هسته به علت تغییرات اسموتیک در پریکاریون به یک صرف سلول رانده می شود. ارتباطات سیناسپی در نورنهای حرکتی آسیب دیده اندکی عقب کشیده می شود و زوائد سلولهای آستروسیت در شکافهای سیناپسی نفوذ می کنند و به نظر می رسد که دراین حالت نورنهای حرکتی دیگر توسط مولکولهایی که از رشته های عضلانی برداشت شده و با انتقال رتروگرید به سمت جسم سلولی و دندریت ها منتقل می شوند نشانه گذاری نمی گردند. این ناپیوستگی سیناپس ها تا زمانی که ترمیم کامل نشده است ادامه می یابد. ]3و86[
تغییرات فوق که گاهی "واکنش اکسون"4 نامیده می شو د، در زمانی که اکسونهای آسیب دیده به CNS بسیار نزدیک هستند و تنها در سلولهای حرکتی درشت مانند سلولهای حرکتی شاخ شکمی نخاع و هسته های حرکتی اعصاب مغزی و نورونهای یک قطبی در گانگلیونهای ریشه خلفی نخاع می توان دید. این تغییرات ظرف 2 تا 3 هفته بعد از آسیب عصب به حداکثر خود می رسند. البته تغییرات حاصل از کروماتولیز معمولاً قابل برگشت است و ممکن است در ظرف چند ماه نورون به حالت عادی بر گردد. ( شکل 2-3)

شکل2-3 – طرح ساده ای از فرایند دژنراسیون ورژنراسیون در اعصاب محیطی

آتروفی ترانس نورونال یا تحلیل بین نورونی:
معمولا اجسام سلولی نورنهایی که بیشتر آورانهای خود را از دست داده اند به تدریج تحلیل می روند. مانند آتروفی بعضی نورونهای جسم زانویی خارجی تالاموس بعد از قطع عصب بینایی، که در این حالت نورونهای پس سیناپسی مستقیماً دچار تخریب نشده اند و تخریب آنها به دلیل نبود ماده محرک رشد است که در حالت عادی بوسیله نورنهای پیش سیناپسی تامین می شود. اکثر نورنهای سیستم عصبی مرکزی اثر تروفیک روی یکدیگر اعمال می کنند و در اثر تخریب رشته های ورودی اصلی به گروهی ویژه از نورنها، بتدریج این سلولها تحلیل رفته و از بین
می روند. این فرایند را آتروفی ترانس نورونال5 یا دژنراسیون ترانس نورونال6 می گویند که با آتروفی عضلانی به دنبال قطع عصب حرکتی قابل مقایسه است.]2 8 [

مکانیسم های مولکولی موثر در ترمیم اعصاب محیطی :
آسیب دیدن نورنها موجب ایجاد یک سلسله از پاسخهای سلولی ومولکولی مرتبط با هم می شوند که نقش اساسی ومهمی در موفقیت فرایند ترمیم عصب دارند. سیگنالهای تولید شده در اثر آسیب یا فشار وارد شده به نورنها ی آسیب دیده نقش مهمی در القای فاکتورهای رونویسی7 وسیتو کاین ها8 دارند که منجر به بروز واکنش التهاب در محل آسیب دیده می شوند، وبه دنبال آن بیان فاکتورهای رشد9، نوروپتید ها10 و مولکولهای موثر در ارتباطات متقابل بین سلولی11 نقش مهمی در راه اندازی فرایند ترمیم وبهبود تدریجی التهاب دارند. به طور همزمان تغییراتی نیز در سازمان بندی اسکلت سلولی مشاهده می شود که منجر به ظهورمخروط رشد در انتهای اکسون آسیب دیده شده وبا تولید پروتئینهای لازم برای رشد سلولها وترکیبات ساختاری لازم برای طویل شدن اکسونها فرایند ترمیم ادامه می یابد. ] 49[
اگر چه نحوه عملکرد صحیح پدیده ترمیم وسیگنالهای مولکولی موثر در این فرایند بسیار پیچیده است و جای بحث زیادی دارد، مختصری از تغییرات مولکولی موثر در درک آسیب اکسونها وسیگنالهای مولکولی موثر در پدیده ترمیم بیان می شود.

پاسخ اولیه که به دنبال آسیب اکسونهای اعصاب محیطی ایجاد می شود:
در نتیجه آسیب اکسونها ، سلولهای غیر عصبی اطراف محل آسیب دیده وهمچنین خود اکسونهای محیطی انواعی از مولکولهای القا کننده رشد و مولکولهای تروفیک مانند فاکتور نور تروفیک مژگانی ((CNTF، فاکتور رشد عصبی (NGF)، نورو تروفین -3 ( NT-3) و فاکتورهای رشد فیبرو بلاستی (FGFS ) را ترشح می کنند. ]55،56 [

فاکتور نوروتروفیک مژگانی12 نقش مهمی در جلوگیری از دژنراسیون نورونهای حرکتی بعد از اکسوتومی دارد. اتصال فاکتور نورتروفیک مژگانی به رسپتور های آن در نهایت باعث فعال کردن فاکتورهای رونوشت بردار13 هسته ای بویژه STAT-3 می شوند که نقش های تنظیم کننده منحصر به فردی رادرفرایند ترمیم بعهده دارند. ]55 [
حذف STAT-3 از نورنها باعث افزایش مرگ سلول بعد از آسیب یا جراحت می شود که نشان دهنده نقش شبه تروفیک برای STAT-3 می باشد. حذف فاکتورهای نوروتر وفیک مژگانی (CNTF ) هم که به فراوانی در اطراف سلولها شوان وجود دارد، سبب تاخیر در فسفر یلاسیون STAT3 و جابجایی آن در نورون آسیب دیده می شود. ]9،47[
بنابراین بطور خلاصه یک سیستم سیگنالینگ آبشاری14 راه اندازی می شود که با آزاد سازی CNTF بوسیله سلولهای شوان موجود در اطراف اکسون آسیب دیده یا آکسونهای مجاور آغاز می شود. سپس باعث فسفر یلاسیون داخل اکسونی فاکتور نسخه برداری STAT-3 وحمل روبه عقب (رتروگرید) آن به جسم سلولی نورون آسیب دیده می شود. ] 9[
اکسون صدمه دیده همچنین در جریان برگشتی سیگنالها دخالت کرده ودر نتیجه سیگنالهای عصب دارشدگی مجدد را به سرعت به محل قطع ارتباط اکسون هدایت می کند.] 3 [ بر طبق اطلاعات موجود فاکتور رشد عصبی15 ((NGF در این عمل یک نقش منحصر به فرد ایفا می کند. فاکتور رشد عصبی یک نورو تروفین است که در جریان حمل روبه عقب به سمت جسم سلولی نورون هدایت می شود. تجزیه و تحلیل انتقال رتروگرید فاکتور رشد عصبی در عصب سیاتیک مجروح در اثر اکسوتومی یک افزایش شدید در این پدیده را ( تقریباً 10 برابر) نشان می دهد. اگر چه این افزایش شدید سرعت حمل رتروگرید فاکتور رشد عصبی بعد از
48 ساعت نسبت به موقع شروع ترمیم به حدود 3 برابر کاهش می یابد.
علاوه براین تحقیقات نشان داده است که فقدان فاکتور رشد عصبی بوسیله افزودن آنتی بادی ضد فاکتور رشد عصبی ، باعث از بین رفتن اثرات ترمیمی سریع این فاکتور رشد در نورونهای حسی می شود که این پدیده می تواند ناشی از فقدان فاکتور رشد عصبی در طی فرایند ترمیم باشد که باعث کاهش میزان ولع16 NGF برای اتصال به رسپتورهای آن می شود.
فاکتور رشد عصبی همچنین باعث بیان فاکتور های رونویسی از قبیل c-JUN وتعداد زیادی از نوروپپتیدهااز قبیل گالانین، پپتید متسع کننده روده17 (VIP)، ماده (SP) P، پپتید وابسته به ژن کلسی تونین18 (CGRP)نوروپپتید y (NPY) مخصوصاً در گیرنده های حسی ونورونهای سمپاتیک می شود. ] 57،44 [

تغییرات التهابی:
آسیب اکسون می تواند باعث ایجاد تغییرات مربوط به روند التهاب در محل جراحت شود که در اعصاب محیطی این تغییرات با ورود گلبولهای سفید به محل جراحت تشخیص داده می شود. در التهاب موضعی ، گلوبولهای سفید سریعاً تکثیرشده و شروع به حرکت به محل عفونت کرده و یک بر هم کنش مستقیم بین جسم سلولی نورن و گلبولهای سفید بوجودمی آید.
با اینکه تغییرات التهابی بتدریج ایجاد می شود ایجاد این تغییرات با سرعت ترمیم اکسونها ارتباط دارد. بعضی فاکتورها ی رشد در فرایند التهاب دخالت دارند مثلاً کمبود فاکتور های محرک کلونی ما کروفاژی19 (MCSF ) سبب کاهش تکثیر سلولهای میکروگلیال وکاهش تعداد لنفوسیتها درمحل التهاب می شوند اما اثرظاهری در سرعت ترمیم اکسونها ندارند. ] 22،46 [
مشابه این پدیده در موشهای جهش یافته افزایش پاسخ التهابی در طی آسیب اکسون، اثر ترمیمی خاصی به دنبال ندارد. حذف رسپتور نوروتروفین P75 (P75NTR ) نیز باعث ایجاد اثر مشابهی می شود اما حذف ژن انیترلوکین -6 باعث کاهش تغییرات التهابی در اطراف نورونهای حرکتی که اکسون آنها قطع شده می شود وهمراه با آن کاهش نسبتاً محدودی در سرعت ترمیم اکسون را به دنبال دارد. ] 67،20 [

سیگنالهای درون سلولی در نورن آسیب دیده :
آسیب اکسون باعث القای فاکتور های رونویسی، مولکولهای چسبنده سلولی20 وپروتئینهای موثر در رشد سلول می شود. این سیگنالهای درون سلولی بویژه باعث افزایش میزان فعالیت مولکولهای کنترل کننده چرخه سلولی وتمایز سلولی، افزایش سنتزمولکولهای حمل کننده در اکسو نها وسنتز ترکیبات سازنده اسکلت سلولی، ترشح فاکتورهای رشد وسیتوکاین ها، افزایش متابولیسم لیپدها وآمینو اسید ها و افزایش تولید انرژی وبعلاوه افزایش فعالیت تعدادی از ژنهای تنظیم کننده ترمیم در نورونهای آسیب دیده و بویژه در سلولهای گلیال اطراف آنها می شود.
یکی از اولین تغییرات بیو شیمیایی که به دنبال جراحت اکسونها ایجاد می شود تنظیم سریع تولید آنزیمهای پلی آمین از قبیل ترانس گلوتا میناز21 و اورنی تین دکربوکسیلاز22 می باشد که این پدیده با افزایش متا بولیسم mRNA و سنتز پروتئین در ارتباط است. تولید پلی آمینهایی مانند پوترسین23، اسپر مین و اسپر میدین یک اثر قوی در رشد التهاب هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در شرایط طبیعی بدن دارند. ] 62،34 [

مولکولهای هدایت کننده اکسون :
مخروط رشد درنوک اکسون بعد از آسیب آن ایجاد می شود دارای حساسیت زیادی به مولکولهای دافع و جاذب راهنمایی کننده موجود در محیط اطراف است. این مولکولها ممکن است در محیط پراکنده باشند واز فاصله دور عمل کنند و یا به غشاء و یا یک سوبسترای خاص متصل شده ودر یک دامنه محدود عمل کنند. این مولکولها شامل یک ترکیب پیچیده از سیگنالهای جاذب ودافع هستند که اکسون را به سمت هدف مناسب ومورد نظر خود هدایت می کنند. این مولکولهای هدایت کننده اکسون نقش مهمی در طی تکامل سیستم عصبی بازی می کنند و همچنین ظرفیت باز سازی وترمیم نورونها را در طی بیماری های سیستم عصبی تنظیم می کنند. مهمترین مولکولهای هدایت کننده اکسون شامل افرین ها24، سمافورین ها25، نوروفیلین ها26، نترین ها27 و سایر پروتئین های راهنمای اکسون می باشند.
افرین ها خانواده بزرگی از مواد شیمیای هدایت کننده اکسونی می باشند که دارای رسپتورهای تیروزین کنیازی هستند و در مهاجرت سلولی نقش مهمی دارند وبه دو گروه عمده افرینهای A و Bتقسیم یندی می شوند.
نترین ها هم یک خانواده از مولکولهای ترشحی هستند که درمحل قطع شده آکسون قابل تشخیص اند وشامل مولکولهای راهنمایی اکسونی موثر در مهاجرت سلول می باشند.
سما فورین ها ونوروفیلین ها یک خانواده بزرگ از مولکولهای ترشعی سیگنال دهنده غشایی را شامل می شوند که در اعمالی مانند رشد وتکامل نورنها، رشد قلب وتکامل عروق خونی دخالت دارند. ] 18 [
علاوه بر افرینها، نترین ها و سما فورین ها، فاکتورهای رشد خانواده TGF-B28 ومولکولهای وابسته به WNT و پروتئین های دیگری مانند NogoA هم به عنوان مولکولهای دیگر راهنمایی اکسونها عمل می کنند.

ترکیبات ماتریکس خارج سلولی :
وجود مولکولهای ماتریکس خارج سلولی29 برای ترمیم عصبی ضروری است زیرا اعمال متقابل بین ماتریکس خارج سلولی ونورونها وسلولهای گلیال در رشد زوائد عصبی، طویل شدن ومیلین دار شدن مجدد فیبر های عصبی نقش دارد. معمولاً ترکیبات خارج سلولی که رشد زوائد عصبی را افزایش می دهند شامل کلاژن ، لامینین وفیبرونکتین هستند. ] 8 [
شبکه های کلاژن، ماتریکسی برای مهاجرت سلول واتصال سلولهای شوان وزوائد نورنی در شکاف عصببی فراهم می کند. فیبرونکتین در فراهم کردن بستر تسهیل کننده مهاجرت سلولی در طی رشد وترمیم موثر است و اعتقاد بر این است که فیبر نکتین با تسهیل مهاجرت سلولهای شوان بستری مناسب برای توسعه ورشد زوائد نورنی فراهم می کند. ] 11،40 [
از دیگر ترکیبات ماتریکس خارج سلولی فیبرین است. بعد از آسیب اعصاب محیطی سد خونی دچار اختلال می شود و پروتئین فیبرینوژن خون به ماتریکس خارج سلولی عصبی وارد
می شود. سپس فیبر ینوژن به فیبرین تبدیل می شود و فیبرین بوسیله پلهای عرضی به فیبرونکتین متصل شده و لخته را تشکیل می دهد. فیبرین با رسپتور اینتگرین سلولهای شوان عملکرد متقابل دارد وتمایز سلول شوان را متوقف می کند و سلولها را در مرحله تکثیر و بدون میلین نگه می دارد. از فیبرین به عنوان چسب عصبی در ترمیم برش های عرضی عصب استفاده می شود. چسب فیبرین حاوی NGF است که افزایش تعداد نورنهای حرکتی ترمیم شده ومخروطهای رشد را نشان می دهد. ]40 [
لامینین تر کیب اولیه بازال سلول شوان است و بقاء و عمل سلولها را تنظیم می کند. اختلال در بیان ژن لامینین در سلولهای شوان، آنها را در تمایز یافتن و سنتز پروتئین های همراه میلین مختل می کند و در این مورد تعداد نورنهای ترمیم یافته کاهش می یابد. ] 40 [

پروتئین فعال کننده میتوژن (MAP )30 و سیستم سیگنالینگ آبشاری31 فسفا تیدیل اینوزیتول تری کیناز (PI3K ) :
مشخص شده است که مهار Ras پروتئین ها، Raf پروتئین ها وپروتئین کیناز های میتوژن (MEK ) که گروهی از سیگنالهای خارج سلولی تنظیم کننده کیناز های 1و232، در نورنها هستند، در بقا ورشد التهاب در نورنهای جنینی اثر مهاری دارد ولی این اثر را بر روی نورنهای بالغ ندارند. ] 42،25 [
افزایش فعالیت مسیر سیگنال دهی (Ras-Raf-Mek ) باعث القای شدید بیان ژن فسفا تیدیل اینوزیتول تری کنیاز (PI3K ) و به دنبال آن فعالیت پروتئین کیناز B می شود که فعال شدن پروتئین کیناز B باعث پیشرفت ترمیم اکسون می شود. حمل مواد از اکسون به سمت جسم سلولی نیز می تواند توسط پروتئین کیناز B میانجی گری شود. ] 21 [

فاکتورهای رونویسی :
در نتیجه فعال شدن مسیر سیگنال دهی MAP کیناز وفسفریلاسیون هسته ای در گروهی از فاکتور های رونویسی شامل C-JUN، JUND ، SOX11 و STAT3 وهمچنین افزایش بیان فاکتورهسته ای کاپای B ، بیان ژنها در نورنهای آسیب دیده دستخوش تغییر می شود. ] 39،19 [
در بعضی موارد حذف کامل این فاکتورهای رونویسی در دوران جنینی کشنده است و حذف اختصاصی فاکتور رونویسی STAT-3 درنورنها باعث افزایش مرگ ومیر این سلولها بعد از آسیب می شود که نشان می دهد فاکتور رونویسی STAT-3 به عنوان فاکتور داخل سلولی افزایش دهنده بقای نورن ها می باشد. ] 53 [
اثر فاکتور های رونویسی در ترمیم عصب با مطالعه فاکتورC-JUN به خوبی قابل تشخیص است. مطالعات انجام شده نشان می دهد حذف این فاکتور از نورنهای عصب صورت که اکسون آنها قطع شده مانع از بیان ژنها و پروتئینهای مرتبط با ترمیم عصب می شود و سرعت رسیدن انشعابات اکسونی را به هدف کاهش می دهد ومنجر به مهار جوانه زدن اکسون اولیه
می شود. بعلاوه حذف این فاکتور رونویسی مهاجرت لنفوسیت ها وفعالیت سلولهای میکروگلیال را در ناحیه آسیب دیده مهار می کند. ] 43،28 [

سیگنالهای مرگ سلولی33 :
مطالعات انجام شده نشان می دهد که تعدادی از مولکول های موجود در سطح سلول، پدیده مرگ سلولی را در نورنهای آسیب دیده بالغ وتازه تشکیل میانجی گری می کنند که شامل پروتئین Fas ورسپتوهای 1و2 فاکتور نکروزه تومور34(TNFR ) می باشند . این رسپتورهای سطحی سلول حاوی دامین های سیتو پلاسمی هستند که باعث اعمال سیگنالهای راه اندازی مرگ برنامه ریزی شده سلول یا آپوپتوز یس35 می شوند. ] 65،63 [
سیگنالهای سیتو پلاسمی مرگ سلول یک نقش کلیدی در بالا بردن آتروفی و میزان مرگ میر سلولی درنورنهای تازه بوجود آمده وهمچنین نورنهای بالغ جانوران دارند وحذف این سیگنالها یا مهار آنها از مرگ میر سلولی پیش گیری می کند. ] 45 [

فاکتور های نوروتروفیک36 :
بعضی مطالعات در مورد نورنهای محیطی آسیب دیده ونوروتروفین ها بر بررسی اثرات آنها در بقای نورنها بعد از ایجاد آسیب متمرکز شده است که اکثر این مطالعات اثر محافظتی
نوروتروفین ها را نشان می دهد. اگر چه مواردی وجود دارد که استفاده از نوروتروفین های خارجی باعث کاهش بقای نورنها می شود، به ویژه در مورد فاکتور رشد عصبی (NGF ) که اثرات سمی آن بستگی به وجود رسپتور های مشابه نوروتروفین (P75NTR ) دارد. به طور مشابه اثر سمی رسپتور نوروترفینP75 در ترمیم عصب سیاتیک مشاهده شده است اما این اثر در عصب صورت قابل مشاهده نیست. ] 67 [
کاربرد بعضی از انواع نوروتروفین ها، فاکتور های رشد وسیتو کاین ها می تواند باعث رشد اکسون ها هم دربخش دیستال وهم در بخش پروکسیمال فضای موجود در محل گسستگی عصب شوند. ] 7 [
مطالعات انجام شده در مورد تاثیر فاکتورهای رشد وسیتو کاین ها بیشتر بر روی چهار گروه از فاکتور ها متمرکز شده است که عبارتند از :
– فاکتور رشد شبه انسولین 1و2 37 (IGF-1,IGF-2 )
– فاکتور های نوروتروفیک شامل فاکتورهای نوروتروفیک مشتق شده از مغز38 (BDNF ) وفاکتور نوروتروفیک مشتق شده از سلولهای گلیال (GDNF )39
– فاکتور رشد تغییر شکل دهنده بتا ( TGF-B )
– فاکتور های مهار کننده لوسمی (LIF )40 واینتر لوکین (IL6 )
به عنوان مثال اتصال اینتر لوکین 6 به رسپتور های آن باعث ترمیم عصب می شود وحذف آن باعث کاهش 15 درصدی در سرعت شکل گیری واندازه نورنهای حرکتی صورت
می شود. ] 12 [

عوامل موثر در تغییر اسکلت سلولی در حین ترمیم اعصاب محیطی:
در حالت طبیعی ترمیم اکسون با ظهور انواع مختلفی از مولکولهای تنظیم کننده واکنشهای متقابل اسکلت سلولی توام می شود. GAP43 ،MARCKS و cAP23 پروتئین های سیتو پلاسمی هستند که به طور اختصار با حروف GMC نشان داده می شوند وهمراه با فسفواینور یتول 4و5 دی فسفات P2 ( 4و5)PI در سطح زیرین غشای سلول مشاهده می شوند. این مولکولها منحصراً با فسفولیپید های اسیدی مانند فسفواینوزیتول 4و5 دی فسفات باند شده و باعث فعال شدن سیستم کلسیم – کالمودولین، پروتئین کیناز Cوفیلامانهای اکتین می شوند. این مولکولهای GMC پلیمریزاسیون اسکلت سلولی را تنظیم می کنند ونقش مهمی در تشکیل و تخریب اسکلت سلولی به عهده دارند علاوه بر آن یک نقش مهم در ظهور پا های کاذب وریز لوله ها یا میکروتوبولها دارند ودر فرایند التهاب نیز شرکت می کنند. ] 68[
تداخل عمل بین کالمودولین متصل به کلسیم و کالمودولین فاقد کلسیم با GMC، یک نقش مهم به عنوان میانجی در ورود کلسیم به داخل سلول دارند و ورود کلسیم به داخل سلول، به عنوان سیگنال راهنمایی کننده فعالیت مخروط رشد در انتهای اکسون در حال ترمیم
می باشد.] 27 [
مولکولهایی مانند SG10و RBS به عنوان میانجی های تخریب اسکلت سلولی باعث
متلاشی شدن میکروتو بولها می شوند. دومین گروه از مولکولهایی که تنظیم کنننده فعالیت میکروتوبولها بعد از آسیب اکسون هستند GRMP2 نامیده می شوند که بیان زیاد این
پروتئین ها در نورون آسیب دیده، سبب پیشرفت ترمیم نورون می شود. این اعمال بوسیله پروتئین متصل شونده به میکروتوبولها MAP1B به صورت غیر مستقیم باعث جابجایی مخروط رشد وایجاد انشعاب در نورونهای حسی در حین پدیده ترمیم اکسون می شوند. ] 31 [
سومین گروه از پروتینها هم که نقش کلیدی در تنظیم ساختار اسکلت سلولی، حرکت سلول و چسبندگی سلولی دارند. پروتئین های GTPase -Rho می باشند که این پروتئینها در اثر اتصال به رسپتور های سطحی سلول فعال می شوند. مهار پروتئین Rho-A که گروه عمده از دسته سوم پروتئینها هستند باعث عدم ترمیم اکسون درسیستم عصبی در شرایط آزمایشگاهی
می شود. ] 32 [
نتیجه گیری کلی :
به طور کلی با توجه به مباحث مطرح شده در مورد مکانیسم های مختلف موثر در ترمیم اعصاب محیطی می توان نتیجه گرفت که سیگنالهای مولکولی بسیار متنوعی در ترمیم اعصاب محیطی نقش دارند که این سیگنالها به طور مجزا یا به صورت توآم با هم در ترمیم اعصاب دخالت دارند که با استفاده از روشهای اختصاصی مانند حذف اختصاصی ژنها در سلولهای عصبی و یا استفاده از آنتی بادی های اختصاصی، می توان عملکرد بعضی از این مولکولها را در فرایند پیچیده ترمیم اعصاب محیطی مورد مطالعه قرار داد.

1- Axon regeneration 2- Growth cone

3 -chromatolisis 2- Axon reaction

1-trans neuronal atrophy 2- trans neuronal degeneration

1- transcription factors 2-cyt okines 3-Growth factors 4-neuro peptid 5- cell to cell interaction

1-cilliary neurotrophic factor 2-Transcription factors
3- Signaling cascade 4- Nerve growth factor

1- affinitty 2- vasoactive intestinal peptide
3-macrophage colony-stimulating factor 4- calcitonin gene related peptide

1-adhesion molecules 2- Trans glutamines 3-Orni thine decar boxylas 4-putercin 5- Spermine 6-Spermidine

1-Epherin 2- Semaphorin 3- Neurophilins 4-Netrins

5- Trans forming growth factor-B 6- Extra cellular matrix

1- Mitogen-activated protein (map) 2- phosphotidyl inositol- 3kinase cascade
3- extra cellular signal regulated kin ase 1,2

1-Cell death signals 2- Tumour necrosis factor receptors
3- Apoptosis 4- neurotrophic factors

1- Insulin like growt factor 1,2 2 – Brain de rived neuro trop hic factor
3- Glial cell derived neurotro phic factor 4- Leukemia in hibitory factors

—————

————————————————————

—————

————————————————————