پاورپوینت ژنتیک جنسیت

 بسم الله الرحمن الرحیم

ژنتیک جنسیت

اهمیت جنسیت
1- جنسیت موجب تنوع پذیری ژنتیکی در جمعیت های طبیعی می گردد و تنوع پذیری ژنتیکی از جهت فراهم ساختن تیپ های سازگار با شرایط محیطی در فرایند تکاملی انتخاب طبیعی بسیار حایز اهمیت است.

2- ما معمولاً جنسیت در موجودات مختلف را با نر و ماده بودن برابر می دانیم. اما همه موجودات زنده دارای دو جنس نیستند. برخی از اشکال ساده گیاهی یا جانوری ممکن است چند جنسی باشند.

3- بعنوان مثال در یک واریته از تک سلول های مژک دار بنام پارامسی، هشت جنس یا هشت تیپ جفت گیری وجود دارد. هر تیپ جفت گیری بلحاظ فیزیولوژیک قادر نیست با هم تیپ خود جفت گیری نماید لیکن می تواند با هر یک از هفت تیپ دیگر تبادل ژنتیکی کند.

4- در اکثر جانداران پیچیده دو جنس وجود دارد که ممکن است دو جنس در دو فرد مختلف و یا در یک فرد باشد. جانوری که دارای هر دو سیستم تناسلی نر و ماده می باشد هرمافرودیت (دوجنسی) خوانده می شود.

5- به گیاهانی که گل های نر (دارای پرچم) و گل های ماده (دارای مادگی) در آنها هر دو در یک گیاه قرار دارند و نیز به جاندارانی که هر دو گامت (اسپرم و تخمک) را تولید می کنند مونوشیوس (monoecious) یا تک پایه گفته می شود.

6- در برخی گیاهان، عنصر نر و ماده در دو گیاه مختلف قرار دارد. به این گیاهان دیوشیوس (dioecious) یا دو پایه گفته می شود مانند نخل خرما، اسفناج و شاهدانه. موجودات زنده ای که فقط اسپرم یا تخمک تولید می کنند نیز از این نوع اند.

7- در اکثر گیاهان گل دار هر دو بخش نر و ماده در یک گل قرار دارند که به آنها گل های کامل گفته می شود. در مقابل گل های ناقص قرار دارند که یا دارای پرچم هستند یا مادگی.

8- گرچه موجودات هرمافرودیت دارای بیضه و تخمدان میباشند ولی بیشتر آنها برای تولید مثل نیاز به همجنس دیگری دارند. به عنوان مثال کرم خاکی با وجود آنکه هرمافرودیت است ولی برای تولید مثل دو کرم خاکی با یکدیگر آمیزش جنسی انجام داده و هر کدام تخمکهای کرم دیگر را بارور می نماید.

9- بعضی ماهیها میتوانند جنسیت خود را تغییر دهند، پدیده ای که هرمافرودیسم دوره ای نامیده میشود. به عنوان مثال در بین ماهیهای مرجانی این پدیده دیده میشود. این ماهیها معمولاً در گروههای بزرگ زندگی میکنند و آمیزش آنها محدود به یک نر بزرگ غالب است که اگر از بین برود بزرگترین ماهی ماده بسرعت تغییر جنسیت داده و یک نر غالب ایجاد مینماید.

مکانیسم های تعیین جنسیت
1- مکانیسم کروموزوم جنسی
2- موازنه ژنتیکی
3- هاپلوئیدی
4- اثرات ژن منفرد
5- اثر محیط بر جنسیت

1- مکانیسم کروموزوم جنسی
الف- نرهای هتروگامتیک:

1- در انسان و اکثر پستانداران دو کروموزوم متفاوت X و Y وجود دارند. حضور کروموزوم Y نر بودن را تعیین می کند. نرهای طبیعی یک X و یک Y و ماده های طبیعی دو X دارند. از آنجا که افراد نر بدلیل داشتن دو کروموزوم جنسی مختلف، دو نوع گامت تولید می کنند، جنس هتروگامتیک خوانده می شوند و افراد ماده بدلیل اینکه یک نوع گامت دارند، جنس هموگامتیک گفته می شوند.

2- ژن SRY بر روی بازوی کوتاه کروموزوم Y محصولی بنام TDF یا عامل تعیین کننده بیضه (Testis Determining Factor) تولید می کند.

3- این ژن همراه با ژن های متعدد دیگر نظیر DAX1، WT1، SF1 و SOX9 یک پروتئین متصل شونده به DNA را تولید می کند که بیان ژنهای دخیل در تکوین بیضه را کنترل می نماید. در غیاب عملکرد صحیح این ژنها بیضه های اولیه جنین به تخمدان تکوین می یابند.

4- نرهای XX بخشی از SRY را در یکی از کروموزوم های X خود دارند و ماده های XY یا در کروموزوم Y خود فاقد بخش اساسی SRY می باشند و یا فاقد عملکرد سایر ژنهای دخیل در تکوین بیضه می باشند.

5- در برخی حشرات بویژه حشرات حقیقی و حشراتی مانند ملخ ها و سوسک حمام نیز نرها هتروگامتیک هستند با این تفاوت که در آنها کروموزوم Y وجود نداشته و اسپرم یا واجد X است یا فاقد آن. این روش تعیین جنسیت را اغلب بنام روش XO می شناسند که در آن O علامت عدم وجود کروموزوم Y است.

ب- ماده های هتروگامتیک:

1- این روش تعیین جنسیت در گروه نسبتاً بزرگی از حشرات شامل پروانه ها، بیدها و کرم ابریشم و در برخی از ماهی ها و پرندگان مثل گنجشک ها یافت شده است.

2- در اینجا کروموزوم های جنسی شامل Z و W می باشند. وضعیت یک Z ایجاد جنس ماده و وضعیت دو Z ایجاد جنس نر می نماید. بنابراین جنس ماده (ZW) جنس هتروگامتیک و جنس نر (ZZ) جنس هموگامتیک می باشد.

2- موازنه ژنتیکی
1- حضور کروموزوم Y در مگس سرکه اگرچه برای باروری نر ضروری است لیکن نقشی در تعیین جنسیت ندارد. در مگس سرکه تعیین جنسیت ماده با کروموزوم X و تعیین جنسیت نر با اتوزوم ها است.

2- در اینجا نسبت تعداد کروموزوم X به تعداد دستجات کروموزومی هاپلوئید (A) تعیین کننده جنسیت است. مثلاً در یک ماده طبیعی (2A,XX) نسبت X به A یک است درحالیکه در یک نر طبیعی (2A,XY) این نسبت 0/5 می باشد. بنابراین نسبت 1 ایجاد جنسیت ماده و نسبت 0/5 ایجاد جنسیت نر می نماید.

3- ترکیبات کروموزومی ناهنجار نیز این فرضیه را تایید می کنند. مثلاً در مگسی با کاریوتایپ 3A,XX این نسبت دوسوم یا 0/66 بوده و چنین مگسی ویژگی های جنسی حدواسط نر و ماده را داراست.

4- در مگس سرکه با نسبت X به A یک، ژن transformer یا tra فعال بوده و محصول این ژن منجر به تکوین مگس به جنسیت ماده می گردد.

5- در مگس سرکه با نسبت X به A نیم، این ژن فعال نبوده و جنسیت به سمت نر شدن تکوین می یابد.

6- یک جهش نهفته در ژن tra در حالت هموزیگوسی می تواند یک مگس ماده را به یک نر نابارور تبدیل کند. این جهش هیچ تاثیری در نرهای طبیعی ندارد.

حل: با توجه به تصویر مقابل نسبت های جنسی در F1 عبارت است از:
¾ نر و ¼ ماده

مسئله: آمیزش بین یک مگس سرکه ماده دارای جهش هتروزیگوس در ژن tra با یک نر دارای جهش هموزیگوس در همان ژن، ایجاد چه نسبت های جنسی در F1 می نماید؟

3- هاپلوئیدی
1- در تعیین جنسیت حشراتی مانند مورچه ها و زنبورها کروموزوم های جنسی نقشی ندارند. در این جانداران تخمک های لقاح نیافته بصورت بکرزایی (پارتنوژنز) تکثیر یافته و تولید نرهای هاپلوئید بارور می نمایند. در این موارد نرها از طریق میتوز تولید اسپرم می کنند.

2- در این جانداران تخمک هایی که لقاح می یابند تولید جنسیت ماده دیپلوئید (شامل زنبورهای کارگر و ملکه) می نمایند. کمیت و کیفیت غذاهای استفاده شده برای این لاروهای دیپلوئید تعیین می کند که ماده ها به ملکه بارور یا کارگران نابارور تبدیل شوند.

3- بنابراین در اینجا جنسیت ژنتیکی است ولی باروری یا ناباروری تحت تاثیر عوامل محیطی می باشد.

4- نسبت جنسیتی زاده ها تحت کنترل ملکه است. یعنی ملکه انتخاب می کند که کدام تخمک ها لقاح یابند و کدام لقاح نیابند. ملکه این انتخاب را از روی ذخیره اسپرم موجود در کیسه اسپرم خود انجام می دهد. ملکه معمولاً یکبار در طول عمر خود جفت گیری می کند.

5- پارتنوژنز حتی در بین مهره داران هم اتفاق می افتد. بعضی از مارمولکها، ماهیها و دوزیستان قادر به تولید مثل با این روش اند.

6- تخمک های غیربارور اینها یک تقسیم هسته ای میتوزی را بدون تقسیم سلول متحمل می گردند در نتیجه یک سلول دیپلوئید تشکیل میگردد که نهایتاً ایجاد موجود بالغ را میکند.

7- به عنوان مثال بعضی مارمولک های کوچک که منحصراً ماده هستند تخم گذاری می نمایند که بدون لقاح با اسپرم ایجاد مارمولک جدید را می نماید. یعنی این مارمولکها قادر به تولید مثل غیرجنسی هستند.

8- پارتنوژنز یا بکرزایی در مارهای ماده مسن که سالها دور از نر زندگی کرده اند مثل مارهای باغ وحش میتواند رخ می دهد.

9- دو فرضیه برای این واقعه وجود دارد:
الف- در غیاب مار نر، مار ماده بجای کروموزوم پدری از روی کروموزوم خود یک نسخه می سازد و بدین طریق تخمک های خود را بارور میکند (خودباروری)
ب- در غیبت طولانی نرها، بعضی سیگنالهای ناشناخته سبب ایجاد تقسیم میتوز بدون تقسیم سیتوپلاسم در تخمک شده و سلول دیپلوئید مشابه تخم تشکیل میگردد که از آن مار جدید حاصل میشود.

4- اثرات ژن منفرد
1- در حشراتی مانند زنبورها علاوه بر هاپلوئیدی، از روش هموزیگوسیتی در یک لوکوس ژنی منفرد نیز برای تولید نرها استفاده می شود.

2- بعنوان مثال در زنبوری بنام براکون (Bracon) در یک لوکوس خاص حداقل 9 آلل مختلف بنام های sa، sb، sc، … و si وجود دارد. همه ماده ها باید از نظر این آلل هتروزیگوت باشند زیرا هموزیگوتی در این آلل ایجاد یک نر دیپلوئید (معمولاً نابارور) می نماید. بدیهی است نرهای هاپلوئید فقط یکی از آلل های این لوکوس را دارا هستند.

5- اثر محیط بر جنسیت
1- در بعضی جانوران پست تعیین جنسیت ژنتیکی نبوده بلکه بستگی به عوامل خارجی دارد. یعنی نرها و ماده ها از نظر ژنوتیپی یکسانند ولی تحریکات محیطی باعث تعیین جنسیت در آنها می شود.

2- بعنوان مثال در گیاه دم اسبیان اگر شرایط رشد مناسب باشد گیاه ماده و اگر شرایط رشد ضعیف باشد گیاه نر تولید می شود.

3- در کرم دریایی (Bonellia) نرها بسیار کوچک بوده و در داخل حفره تولید مثلی ماده هایی که بزرگتر هستند زندگی می کنند. به عبارت دیگر هر کرم جوانی که تازه از تخم بیرون می آید تبدیل به ماده می گردد ولی اگر کرمی در داخل بدن کرم ماده قرار گرفته و بصورت انگل زندگی نماید نقش جنس نر را انجام می دهد.

1- مردان مبتلا به سندرم کلاین فلتر 2 کروموزوم X و 1 کروموزوم Y دارند (47,XXY). درحالیکه زنان با سندرم ترنر دارای یک کروموزوم X منفرد هستند (45,X). این یافته ها نقش قاطع کروموزوم Y را در نمو طبیعی مرد اثبات میکند. ضمن اینکه این یافته ها حاکی از اثر نسبتاً ملایم تعداد مختلف کروموزومهای X در مقایسه با عواقب جدی آنیوپلوئیدی اتوزومی است.

2- در مردان در هنگام میوز کروموزومهای X وY در نواحی شبه اتوزومی با هم جفت شده و دستخوش نوترکیبی میگردند. در موارد نادری نوترکیبی کروموزومی در خارج ناحیه شبه اتوزومی رخ میدهد و منجر به دو ناهنجاری نادر مردان XX و زنان XY میگردد. در مردان XX بعضی از توالیهای کروموزوم Y به بازوی کوتاه X جابجایی یافته اند. بطور مشابه زنان XY ناحیه تعیین کننده بیضه بر روی کروموزوم Y را از دست داده اند.
اساس کروموزومی تعیین جنسیت در انسان

کروموزوم Y:
1- کروموزوم Y نسبتاً از نظر ژن فقیر بوده و تخمین زده میشود حاوی کمتر از 50 ژن باشد اما عملکرد بخش عمده ای از این ژنها در ارتباط با نمو غدد جنسی و دستگاه تناسلی میباشد. تصور میشود نمو یافتن گناد اولیه بسوی یک تخمدان یا یک بیضه به فعالیت این ژنها بستگی دارد یعنی وقتی کروموزوم Y وجود ندارد منجر به تشکیل تخمدان و زمانیکه کروموزوم Y وجود دارد منجر به تشکیل بیضه میگردند.

2- ژن SRY (Sex-determining Region on the Y) در خارج از ناحیه شبه اتوزومی کروموزوم Y قرار داشته و نقش اساسی در تعیین جنسیت مرد دارد. SRY یک پروتئین متصل شونده به DNA تولید میکند که احتمالاً یک فاکتور نسخه برداری است. دیگر ژنهای تعیین جنسیت بر روی کروموزوم X و اتوزومها قرار گرفته اند.

3- حذف در Yq با مواردی از آزواسپرمی (Azoospermia) و اولیگواسپرمی همراه است. لذا بنظر میرسد ژن یا ژنهایی که اصطلاحاً فاکتور آزواسپرمی (AZF) نامیده میشوند بر روی کروموزوم Y قرار دارند و حذف آنها موجب آزوسپرمی میشود لذا به آنها ژنهای DAZ (Deleted in AZoospermia) گفته میشود.

کروموزوم X:
1- آنیوپلوئیدی کروموزوم X شایعترین ناهنجاری سیتوژنتیک میباشد. تحمل نسبی برای ناهنجاریهای کروموزوم X را میتوان به غیر فعال شدن آن نسبت داد. زیرا در بیمارانی با کروموزوم X اضافی، هر تعداد کروموزوم غیر از یکی غیر فعال میگردند.

2- تمام ژنهایی که بر روی کروموزوم غیر فعال شده قرار دارند غیر فعال نمیگردند. آنالیز بیان بیش از 250 ژن وابسته به X نشان میدهد که حدود 10 تا 15% ژنها از غیر فعال شدن میگریزند. این امر در آنیوپلوئیدی جزئی کروموزوم X کاربرد مهمی دارد. ژنهای Xp بیش از ژنهای Xq از غیر فعال شدن میگریزند. لذا عدم تعادل ژنها بر روی Xp ممکنست اهمیت بالینی بیشتری از عدم تعادل Xq داشته باشد.

3- مرکز غیرفعال سازی X در باند Xq13 قرار دارد. این مرکز حاوی ژنی بنام XIST (X Inactive Specific Transcripts) است که کلید اصلی غیرفعال سازی X بوده و در غیابش غیرفعال شدن X صورت نمیگیرد.

4- گرچه در حالت طبیعی انتخاب یکی از کروموزومهای X برای غیر فعال شدن در سلولهای سوماتیک زنان تصادفی میباشد اما در بیمارانی که دارای ناهنجاری ساختمانی در یکی از کروموزومهای X میباشند همیشه کروموزوم غیرطبیعی غیرفعال میگردد. به همین دلیل ناهنجاریهای کروموزومی X بهتر از ناهنجاریهای مشابه اتوزومی تحمل شده و در نتیجه بیشتر مشاهده میشوند. در اکثر موارد جابجایی های X با اتوزوم، ترجیحاً کروموزوم X طبیعی غیرفعال میگردد. این امر نیز اثر مهمی در کاهش عوارض بالینی نقصهای کروموزومی دارد.

5- خصوصیت دیگر کروموزوم X فراوانی بالای جهشهایی میباشد که سبب عقب ماندگی ذهنی وابسته به X میگردند. دهها ژن بر روی کروموزوم X وجود دارند که جهش در آنها موجب عقب ماندگی ذهنی میگردد. بروز کلی عقب ماندگی ذهنی وابسته به X یک مورد در هر 500 تا 1000 تولد زنده تخمین زده میشود.

اختلالات نمو جنسی و غدد جنسی
1- گرچه تعیین جنسیت ژنتیکی یک جنین در زمان لقاح صورت گرفته و کروموزوم Y نقش اساسی در آن دارد اما ژنهای مختلف وابسته به X و اتوزومی وجود دارند که در نمو تخمدانها و بیضه و نمو دستگاه تناسلی زن و مرد حائز اهمیت اند.

2- در بعضی بیماران هر دو بافت تخمدانی و بیضه ای موجود میباشند که به هرمافرودیسم معروفند. چنین مسائلی ضرورتاً مشخصه یک ناهنجاری سیتوژنتیک کروموزوم جنسی نمیباشند بلکه ممکن است حاصل نقایص تک ژنی یا علل غیر ژنتیکی باشند. با این وجود در این موارد انجام کاریوتایپینگ از اقدامات ضروری است.

نمو ناقص غدد جنسی
تعدادی از ژنهای وابسته به X و اتوزومی در تبدیل یک غده تمایز نیافته به بیضه یا تخمدان دخالت دارند.

1- حذف یا موتاسیون در ژن SRY در کروموزوم Y ایجاد زنان 46,XY (با جنسیت معکوس) مینماید.

2- مضاعف شدن ژن DAX1 در Xp21 ایجاد زنان 46,XY (با جنسیت معکوس) مینماید. ]زیرا واکنش متقابل و تنظیم شده ای میان SRY و DAX1 وجود دارد[

3- حذف یا فقدان عملکرد در ژن DMRT1 در 9p24 ایجاد زنان 46,XY مینماید.

4- حذف یا موتاسیون در ژن WT1 در 11q13 ایجاد زنان 46,XY مینماید.

5- حذف یا موتاسیون در ژن SOX9 در 17q ایجاد زنان 46,XY مینماید.

6- مضاعف شدن ژن SOX9 ایجاد مردان 46,XX مینماید. (یعنی تشکیل بیضه در فقدان SRY صورت می گیرد.)

هرمافرودیسم کاذب زنانه
1- بدین دلیل کاذب خوانده میشوند که بر خلاف هرمافرودیتهای حقیقی، فقط بافتهای غدد جنسی یک جنس را دارا هستند. اینها با کاریوتایپ 46,XX دارای بافت تخمدانی طبیعی و دستگاه تناسلی خارجی مبهم یا مردانه هستند.

2- هرمافرودیسم کاذب زنانه معمولاً ناشی از هایپرپلازی مادرزادی آدرنال میباشد که یک اختلال اتوزومی مغلوب است. در این بیماری نقص در آنزیمهای قشر آدرنال سبب اختلال در بیوسنتز کورتیزول شده و این امر منجر به مردانه شدن یک کودک مونث میگردد. یعنی نمو تخمدانی طبیعی است اما تولید مقادیر زیاد آندروژن سبب مذکر شدن دستگاه تناسلی خارجی میگردد.

3- شایعترین نقص آنزیمی در هایپرپلازی مادرزادی آدرنال، کمبود آنزیم 21- هیدروکسیلاز میباشد.
کمبود این آنزیم سبب سد شدن مسیر طبیعی بیوسنتز کورتیزول شده و در نتیجه باعث تولید بیش از حد مواد پیش ساز میگردد که متعاقباً به مسیر بیوسنتز آندروژن منتقل میشوند.

هرمافرودیسم کاذب مردانه
1- علل مختلفی میتوانند ایجاد هرمافرودیسم کاذب مردانه نمایند از جمله:

الف- اختلالات تشکیل بیضه در طی نمو جنینی

ب- ناهنجاریهای گنادوتروپین

ج- خطاهای مادرزادی بیوسنتز و متابولیسم تستوسترون
(مثل اختلال اتوزومی مغلوب کمبود 5 آلفا- ردوکتاز. این آنزیم مسئول تبدیل هورمون مردانه تستوسترون به دی هیدروتستوسترون است)

د- ناهنجاریهای سلولهای هدف آندروژن
مثل سندرم وابسته به X عدم حساسیت به آندروژن. در این سندرم افراد با کاریوتیپ مردانه 46,XY دارای دستگاه تناسلی خارجی با ظاهر زنانه هستند.
در این بیماری اگرچه بیضه ها آندروژن ترشح میکنند اما بدلیل فقدان رسپتورهای آندروژنی در سلولهای هدف، هورمون مذکور نمیتواند وارد هسته شده، به کروماتین چسبیده و نسخه برداری از ژنهای لازم برای تمایز در جهت مردانگی را تحریک کند.
این بیماری صدها نوع نقص مولکولی را در بر می گیرد از حذف کامل ژن رسپتور آندروژنی تا موتاسیون نقطه ای در این ژن.

در اینجا ژن وابسته به X رسپتور آندروژنی که مسئول صفات ثانویه جنسی در مردان می باشد در DNA فرد مذکر مبتلا به سندرم فقدان حساسیت به آندروژن (Androgen insensitivity syndrome) وجود ندارد در نتیجه بیمار ظاهر مونث پیدا کرده است.

پایان