اثرات داروهای بیهوشی تبخیری بر روی عظلات قلبی
خلاصه:
داروهای بیهوشی تبخیری، بخصوص نسل جدید این داروها، دارای خاصیت سرعت اثر و دفع سریع هستند. این خواص باعث می شوند که پس از بیهوشی بیمار به سرعت بیدار شود و بهبود یابد. از آنجا که شواهدی وجود دارد که نشان می دهد در هنگام کاهش جریان خون عضله قلب، این داروها اثرات حفاظتی بر روی عضله قلب دارند، بنابراین آنها می توانند برای بیمارانی که تحت عمل جراحی عروق کرونر قرار می گیرند، مفید باشند.
مقدمه:
محافظت کافی از عضله قلب در حین جراحی قلب شاید تنها عامل مهم در تعیین نتیجه عمل جراحی باشد. با وجود روش های دقیق جراحی و استفاده از محلول کاردیوپلژیا، دوره های کوتاه ایسکمی( کمبود جریان خون و گردش آن) میوکارد در حین جراحی قلب غیر قابل اجتناب است. کمبود جریان خون و برقراری مجدد جریان آن بعد از کمبود گردش خون (Ischemia- reperfusion) که به آشفتگی و اختلال کار عضله قلب (Stunning) و یا بروز اختلال نظم بطنی منجر می گردند ، عوارضی هستند که در حین یا بعد از جراحی عروق کرونر دیده می شوند. بنابراین استفاده از یک داروی بیهوشی که بتواند بروز یکی از این دو عارضه را کاهش دهد مفید بوده و
می تواند در بهتر شدن نتیجه جراحی قلب کمک کند.
داروهای بیهوشی تبخیری وایسکمی هیوکارد:
به دنبال تحریک شدید جراحی (مثلاً استرنوتومی) تعداد ضربان قلب و قدرت انقباض عضله قلب افزایش می یابد که این امر خود موجب افزایش نیاز عضله قلب به اکسیژن می شود. این افزایش احتیاج به اکسیژن، فشاری است که قلب در مراحل بحرانی عمل جراحی عروق کرونر ممکن است نتواند آن را تحمل کند وبه دلیل ناتوانی درافزایش اکسیژن رسانی به مناطقی از عضله قلب که در اثر بیماری عروق کرونر دچار کمبود و نارسایی گردش و جریان خون هستند، ممکن است ضایعه ای موضعی در عضله قلب ایجاد شود. میزان صدمه ای که به عضله قلب پس از این ضایعه وارد می شود از یک دیسکینزی یا اختلال حرکات و اعمال قابل برگشت تا اختلال عملکرد دیاستولی دیواره صدمه دیده بطن( از یک اختلال فعالیتی عضله قلب تا سکته قلبی) متفاوت است.
کاهش قدرت انقباض عضله قلب به دنبال استفاده از داروهای بیهوشی تبخریر
( هالوتان- سووفلوران) ممکن است در حین عمل جراحی عروق کرونر مفید باشد، به شرطی که میزان کاهش مصرف اکسیژن توسط عضله قلب بیشتر از میزان کاهش در گردش خون موضعی عضله قلب( که توسط داروی بیهوشی تبخیری ایجاد می شود) باشد.
اگر چه پیشرفت های زیادی به وقوع پیوسته ولی هنوز مناطق یا نقاط سلولی عضله قلب که داروی بیهوشی تبخیری روی آن ها اثر کرده و باعث کاهش عملکرد عضله قلب می شود به خوبی شناسایی نشده است. به علاوه ممکن است فعالیت ها و ساز و کارهای سلولی بخصوصی توسط داروهای بیهوشی تبخیری به وجود بیایند که منجر به کاهش قدرت انقباض عضله قلب نشوند، ولی ممکن است در هنگام کمبود جریان خون عضله قلب اثر محافظتی بر روی عضله قلب داشته باشند. در این راستا، در حالی که اثر مطالعات انجام شده اثر محافظتی داروهای استنشاقی را روی عضله قلب به وضوح نشان داده اند، یک مطالعه جدید نشان داده است که در سگ های بیهوش شده با هالوتان (در مقایسه با سگ های گروه مقایسه) در هنگام مرحله اولیه جریان مجدد خون میزان برداشت اکسیژن توسط عضله قلب بیشتر است. این یافته ها باید دقیقاً ارزیابی شوند زیرا مطالعات انجام شده اکثراً اثرات بی خطر و مفید داروهای بیهوشی استنشاقی در بیماران مبتلاء به بیماری عروقی کرونر را نشان داده اند.
در مورد بیمارانی که در خطر کم خونی عضله قلب قرار دارند، مهار و اداره واکنش های بیمار به محرک های شدید و مضر یکی از موارد مهمی است که باید در حین عمل جراحی در نظر گرفته شود. افزایش فشار خون و ضربان قلب که از اولین علائم ناشی از تحریک های جراحی در حین عمل محسوب می شود ممکن است در بیمارانی که مبتلاء به بیماری عروق کرونر هستند، مانند سایر بیماران، واضح نباشد که دلیل این امر قدرت انقباضی کمتر عضله قلب و یا استفاده از داروهای بتابلوکر و یا سد کننده های کانال کلسیم توسط این بیماران در مرحله قبل از عمل است. در این مورد، اگر کار و عملکرد عضله قلب طبیعی باشد، نه ایزوفلوران و نه سوروفلوران در مقادیری که قابل تحمل برای بیمار باشند، نمی توانند واکنش های همودینامیک یک بیمار را در مقابل برش پوست مهار کنند. هالوتان به علت اثرات سمپاتولتیکی که نسبت به دو داروی مزبور دارد می تواند یک استثنا باشد. تفسیر این نتایج دلیل قانع کننده ای به دست می دهد مبنی براینکه در حین عمل جراحی همراه با داروهای بیهوشی استنشاقی، داروهای مخدر نیز تجویز شوند تا واکنش های برانگیخته در بیمار به توسط محرک های قوی جراحی که می تواند منجر به تشدید کم خونی عضله قلب شوند مهار گردد و به این ترتیب از خطر اختلال نظم و عملکرد و سکته قلبی بعد از عمل کاسته شود.
اختلال نظم بطنی نیز مکرراً در حین و بعد از دوره های کاهش جریان خون عضله قلب روی می دهد. coetzee و همکاران نشان دادند که در خوک ها بعد از یک دوره کاهش جریان خون عضله قلبی، بیهوشی با هالوتان عملکرد بطنی را بهبود بخشیده و میزان بروز اختلال نظم را کاهش می دهد. این یافته ها، نتایج چندین مطالعه دیگر را تایید می کنند که در آنها نیز نشان داده شده که شیوع اختلال بطنی در نمونه هایی که با هالوتان بیهوش شده اند در مقایسه با گروه مقایسه به مقدار قابل ملاحظه ای کمتر است. درمطالعه ای که روی سگ ها انجام گرفته است، نشان داده شد که پس از یک دوره کاهش جریان خون عضله قلبی ، هالوتان و انفلوران باعث کاهش شیوع اختلالت و بی نظمی های قلبی ناشی از آدرنالین را در حیوانات آزمایشگاهی و نیز در انسان کاهش میدهد و تجویز این دارو غالباً با ضربات و انقباضات زودرس بطنی همراه است. بنابراین به نظر می رسد روندی که در دوره، کاهش جریان خون جریان خون مجدد باعث اختلال نظم می شود کاملاً با مکانیسم ایجاد بی نظمی به توسط کاتکولامین ها فرق می کند، همان طور که چگونگی اثر فارماکولوژیک داروهای بیهوشی استنشاقی در مهار یا تقویت این بین نظمی ها فرق دارد. قابل توجه است که از بین داروهای جدید استنشاقی، سوروفلوران مقدار آدرنالین لازم برای ایجاد اختلال نظم قلبی را کم نمی کند وبه نظر نمی رسد که بیماران را به اختلال نظم قلبی حین عمل مستعد سازد. خاصیت اینوتروپیسم منفی و اثر مهاری بی نظمی های قلبی ناشی از کاهش جریان خون قلبی که در داروهای استنشاقی دیده می شود احتمالاً تا حدی مربوط به توانایی این داروها در تغییر دادن هوموستاز و توازن کلسیم در عضله قلب است. تغییرات دوره ای در غلظت یون کلسیم در سارکوپلاسم، با کوتاه و بلند شدن میوسیت ها، یعنی با انقباض و انبساط عضله قلب،توام است. چندین روند و عمل داخل یاخته ای باعث جابجایی سریع یون کلسیم در دو طرف سارکولم و نیز غشاء رتیکولوم سارکوپلاسمیک( که یک مرز داخخل سلولی بین این اندام و یکی از اجزاء داخل یاخته ای است) می شوند. مجاری انتخابی وابسته به ولتاژ در تنظیم تغییرات سریع یون کلسیم دخالت دارند.
این کانال و پمپ ها مسئول افزایش دوره ای غلظت یون کلسیم در
میوپلاسم (Ca++ transient) هستند که برای انجام انقباض و انبساط منظم میوسیت ها لازم اند. مایع سلولی و رتیکولوم سارکوپلاسمیک د منبع یون کلسیم سیتوسولیک (cytosolic Ca++) هستند. ورود یون کلسیم به داخل سارکولم به طور عمده از طریق کانال های کلسیم دارای ولتاژ صورت می گیرد، در حالی که ذخایر کلسیم که کلسیم که در رتیکولوم سارکوپلاسمیک قرار دارند، به ریانودین (ryanodin) حساس هستند. اتصال (binding) یون کلسیم به کانال های تروپونین c- کلسیم به شروع جریانی ازفعل و انفعالات منجر می گردد که خود باعث تاثیر میوفیلامان ها بر یکدیگر و در نتیجه کوتاه شدن میوفیبریل ها می شود. ادغام کوتاه شدن میوفیلامان ها و Ca++transient تحت مهار و تنظیم ترتیبی از عوامل هستند که مهم ترین عوامل تنظیم کننده خارجی این ادغام از طریق نوکلئوتیدهای حلقوی مانند cGMP وcAMP و پروتئین کینازهای وابسته عمل می کنند.
داروهای بیهوشی استنشاقی قدرت انقباض قلب را با اثری که روی چند مورد از این مکان ها انجام بر جای می گذارند کاهش می دهند؛ مثلاً داروهای استنشاقی ورود کلسیم از طریق سارکولوم را مهار می کنند که این امر با افزایش غلظت یون کلسیم خارج سلولی خنثی می شود. به علاوه بسیاری از داروهای استنشاقی، تراوش یون کلسیم را از مجاری حساس به ریانودین در رتیکولوم سارکوپلاسمیک افزایش می دهند که در نتیجه به علت تخلیه کلسیم داخل رتیلکولوم سارکوپلاسمیک مقدار یون کلسیم فعال کننده موجود کم می شود. در نهایت دلایلی نیز وجود دارد که نشان می دهند حساسیت کلسیم – میوفیلمان در حین تماس با داروهای بیهوشی استنشاقی کاهش پیدا می کند. یک یا چند تا از روندهای مزبور می تواند توجیه کننده اثر محافظتی داروهای استنشاقی در حین ضایعه کاهش جریان خون- برقراری دوباره جریان خون عضله قلب باشد.
ضایعه نام برده می تواند آنقدر شدید باشد که منجر به سکته قلبی شود.
COPE و همکاران نشان دادند که تجویز داروهای بیهوشی استنشاقی ( هابوتان -انفلوران – ایزوفلوران) به خرگوش می تواند سطح منطقه سکته را پس از کاهش کلی خون تمام عضله قلب و یا ایسکمی منطقه ای ( رژیونال) قلب، کاهش دهد. جالب است که 8(P-SOLFOPHENYL) THEOPHYLIN که یک داروی ضد گیرنده های آدنوزین است مانع از اثر محافظتی هالوتان بر روی میوکارد می شود. این مطالعات نشانگر نقش آشکار هدایت سنگنال های ناشی از تحریک گیرنده های آدنوزین در حفاظت عضله قلب به وسیله داروهای بیهوشی استنشاقی است. COPE و همکارانش همچنین نشان دادند که پروتئین کینازC- نیز بر اثر محافظتی داروهای استنشاقی به روی عضله قلب پس از یک دوره کاهش جریان خون- برقراری دوباره جریان خون موثر است. مهار فعالیت پروتئین کیناز C اثر محافظتی داروهای استنشاقی را محدود
می کند. فعالیت این کینار به ساخته شدن اینوزیتول تریس فسفات -(Inositol Tris Phosphate) و ساخته شدن دیاسیل گلیسرول و عبور کلسیم از وراء غشاء سلولی وابستگی نزدیک دارد. همه این محل ها می توانند محل اثر داروی بیهوشی استنشاقی باشند.
یافته های کوپه COPE و همکاران توسط مطالعه ای که کرستین KERSTEN و همکارانش انجام دادند تایید شده است. کرستن نشان داد، در سگ هایی که به دنبال کاهش جریان خون عضله قلب دچار کوتاهی بخش هایی ازمیوکارد می شوند، تجویز ایزو فلوزان به مقدار یک MAC در برگشت عضله به حالت اول سودمند است. به علاوه مهار اختصاصی گیرنده آدنوزین اثرات محافظتی ایزوفلوران را در جلوگیری از ضایعه کاهش و برقراری مجدد جریان خون را مهار می کند و از آنجا که مجاری پتاسیم حساس به ادنوزین تری فسفات نیز از اثرات حفاظتی داروی بیهوشی استنشاقی به روی عضله قلب جلوگیری می کنند به نظر می رسد که این دو روند از نظر مکانیکی بهم وابسته باشند، به این ترتیب که تحریک گیرنده آدنوزین توسط داروی بیهوشی استنشاقی باعت فعال شدن کانال های پتاسیم از این مجاری موجود در سارکولم عضله قلب را هیپرپلاریزه می کند و نیز به نظر می رسد که هم داروهای بیهوشی استنشاقی و هم اقداماتی که برای آماده کردن قلب جهت اصلاح کمبود جریان خون عضله قلب حین عمل (ISCHEMIC PRECONDITIONING) انجام می شوند هر دو توسط همین عمل اثر محافظتی خود را روی عضله قلب اعمال کرده و میزان آشفتگی و اختلال کار عضله قلب یا سکته قلبی را محدود می کنند. به طور واضح هالوتان باعث افزایش انتقال پتاسیم و افزایش پلاریته دو طرف غشاء سلولی می شود. هیپرپلاریزان میوسیت ها باعث کاهش زمان سیستول شده و در نتیجه ورود یون کلسیم به داخل میوسیت ها و مصرف ATP کمتر می شود؛ و این تغییرات باعث حفظ بهتر منابع انرژی شده و جریان جابجایی یونی دو طرف غشاء را حفظ می کند. اثر محافظتی سووفلوران مقادیر 1 تا5/2 MAC روی عضله قلب گرفتار کمبود جریان خون سگ ها نشان داده شده است. سووفلوران نیز مانند هالوتان باعث کاهش ورود یون کلسیم به داخل میوسیت ها می شود و بدین ترتیب قدرت انقباض عضله قلب را به طور ملایم کم می کند.
همچنین داروهای بیهوشی استنشاقی ممکن است عضله قلب گرفتار کمبود جریان خون را از طریق جلوگیری از تولید انواع فعال اکسیژن محافظت کنند. این ترکیبات سمی را در بروز ضایعه ناشی از کمبود جریان خون – برقراری دوباره جریان خود موثر می دانستند. گلانتزGLANTZ و همکارانش نشان دادند که در سگ ها پس از کاهش جریان خون موضعی عضله خون موضعی عضله قلب و در هنگام برقراریمجدد جریان خون، تجویز هالوتان، تولید رادیکال های هیدروکسیل را کاهش می دهد. وجود 2-3 – دی هیدروکسی بنزوئیک اسید و 2-5- دی هیدروکسی بنزوئیک اسید درخون سینوس کرونری پس از تجویز سالیسیلات، نتیجه ترکیب سالیسیلات با رادیکال های آزاد هیدروکسیل است. مقدار این ترکیبات به طور واضح پس از تجویز داروهای بیهوشی استنشاقی درخون سینوس کرونرکم می شود. محققان مزبور همچنین نشان دادند که خروج لاکتات به طور واضح در حیوانات بیهوش شده توسط هالتوتان نسبت به گروه مقایسه پایین تر بوده است.
جالب توجه است که در نوتروفیل جدا و مجزا شده از اشخاص داوطلب که برای آنها هالوتان، انفلوزان و سووفلوران تجویز گردیده بود، مصرف اکسیژن و تولید هیدروژن پراکسید در پاسخ به تماس با یک پپتید باکتریال به نامN- formy1-L-Methionyl1-L-Leucy1 phenylalanin کمتر است، اما تماس نوتروفیل ها با دسفلوران به افزایش مصرف اکسیژن و تولید هیدروژن پر اکسید منجر می شود. درمان این توتروفیل ها با PHORBOL-12-MYRISTSTE-13 ACETATE که یک محرک مستقیم پروتئین کیناز است سبب جلویگری ازعمل مهار سووفلوران دیده می وشد. بنابراین اثر ضد التهابی داروهای بیهوشی استنشاقی نیز می تواند مانند اثری که این داروها در تغییرات روند انقباض عضله قلب دارند در محدود کردن میزان صدمه پس از کاهش و برقراری دوباره جریان خون عضله قلب مفید باشد. برعکس، کاهش اکسیدان ها ممکن است ثانویه به اثر محافظتی مستقیم داروهای بیهوشی استنشاقی روی میوسیت ها باشد، بخصوص تجمع یون کلسیم داخلی و یا ضایعه غیر قابل برگشت سلولی، که هر دو آنها می توانند باعث ایجاد انواع اکسیژن فعال شوند.
اثرات وازوموتور داروهای استنشاقی روی عروق کرونر و اکسیژن رسانی به میوکارد:
اکثر داروهای بیهوشی استنشاقی باعث گشادی عروق کرونر و کاهش مقاومت آنها
می شوند. سووفلوران از بسیاری جهات شبیه ایزوفلوران است اما باعث افزایش ضربان قلب و گردش و جریان خون غیر یکنواخت عضله قلب نمی شود.
ایزوفلوران میتواند توزیع جریان خون کرونرها را از آندوکارد به طرف اپی کارد تغییر دهد و باعث ایجاد پدیده ای شبیه پدیده (STEAL) در سراسر ضخامت دیواره عضله قلب شود. این اثر با هالوتان یا انفلوران دیده نشده است. در حالی که مورد اهمیت این پدیده اختلاف نظر وجود دارد با این احتمال که توزیع غیر یکنواخت خون درکرونر ه به دنبال استفاده از ایزوفلوران بیشتر جنبه تئوری دارد تا عملی، و یا اینکه ممکن است این پدیده فقط در موارد وجود یک عیب ساختمانی واضح در کرونرها اهمیت پیدا کند، اما به هر حال باید از احتمال بروز چنین پدیده ای ممانعت به عمل آورد.
خاصیت گشاد کنندگی کرونرها که در دارئعای بیهوشی استنشاقی دیده می شود و از طریق گذرگاه های پتاسیم حساس به ATP تنظیم می شود. این مجاری روی سطح سلول های عضلات صاف عروق نیز قرار دارند. تراوش پتاسیم از این مجاری باعث هیپرپلاریزه شدن و شلی این سلول ها شده و در نتیجه جدار عروق گشاد می شوند.
کریستال CRYSTAL و همکارانش نشان دادند که در سگ ها مهار این گذرگاه ها توسط گلی بنگلامید ( که یک مهار کننده مجاری پتاسیم حساس به ATP است) اثرات گشاد کنندگی کرونرها را که با هالوتان، انفلوران و ایزوفلوران ایجاد می شود خنثی می کند. تجویز گلی بن گلامید هم چنین اثرات گشاد کنندگی کرونرها را که توسط کروماکالین CROMAKALIN و آدنوزین ایجاد می شود خنثی می کند. کروماکالین یک ماده اختصاصی ضد مجاری حساس بهATP است، اما گلی بن گلامید نمیتواند اثرات گشاد کنندگی کرونها به توسط سدیم نیتروپروساید یا استیل کولین را خنثی کند. مهار آدنوزین توسط گلی بن گلامید و در نتیجه جلوگیری از گشاد شدن کرونرها، نشان می دهد که گیرنده های آدنوزین در تنظیم این مجاری حساس به ATP در عضله قلب و سلول های عضلات صاف عروق دخالت دارند.
انقباض عضلات صاف عروق نیز توسط غلظت یون کلسیم تنظیم می شود. یون کلسیم توسط یک پمپ فعال درداخل رتیکولوکوپلاسمیک ذخیره می شود و پس از یک تحریک که منجر به دپلاریزاسیون سلول عضله صاف گردد به داخل میوپلاسم ریخته می شود. اثرات هالوتان روی تغییرات غلظت یون کلسیم داخل سیتوپلاسم عظلات صاف عروق محیطی نسبت به ایزوفلوران و سووفلوران واضح است. یاماموتوYAMAMOTO و هکارانش نشان دادند که هالوتان مانع از ذخیره شدن کلسیم در ریتکولوم سارکوپلاسمیک شدن و نیز باعث می شود که پس از تحریک سلول با کافئین، میزان آزاد شدن یون کلسیم از ذخایر داخل ریتکولوم سارکوپلاسمیک تشدید شود. ایزوفلوران و سووفلوران نیز مانع از ذخیره شدن کلسیم در رتیکولوم سارکوپلاسمیک می شوند، ولی برعکس هالوتان فاقد اثر افزایش دهندآ آزاد شدن یون کلسیم به دنبال تحریک سلول با کافئین است. این یافته ها ممکن است در روشن ساختن تفاوت های اثر این داروها با هم مفید باشند.
نتیجه:
داروهای بیهوشی استنشاقی خاصی می توانند با روند و روش ها و راه های متعدد قلب را در مقابل اختلالات قلبی ناشی از کاهش جریان خون و یا آشفتگی و اختلال کار قلب پس از کاهش و برقراری دوباره جریان خون عضله قلب محافظت کنند. این داروها می توانند با گشاد کردن عروق کرونر و کم کردن قدرت انقباض قلب در مناطقی از عضله قلب که دچار کاهش جریان و گردش خون هستند میزان اکسیژن در دسترس عضله قلب را افزایش دهند. کاهش ورود کلسیم به داخل سلول در هنگام سیستول و افزایش انتقال پتاسیم نیز ممکن است از دیگر اعمال و اثرات مفید این داروها روی میوکارد باشد. اثرات ضد التهابی داروهای بیهوشی استنشاقی نیز می تواند یک عامل موثر دیگر در حفظ عضله قلب باشد.
12