متابولیسم کلسترول
مقدمه
تمامی سلول های هسته دارد کلسترول می سازند، ولی عمده سنتز کلسترول در کبد می باشد.
بیوسنتز کلسترول در داخل سیتوپلاسم و در طی 5 مرحله صورت می گیرد.
سه مرحله اول در داخل سیتوزول و دو مرحله آخر در شبکه اندوپلاسمی صورت می گیرد.
مرحله 1 سنتز کلسترول تشکیل موالونات می باشد
مرحله دوم سنتز کلسترول تشکیل واحدهای ایزوپرن از موالونات است
مرحله سوم تشکیل اسکوالن 30 کربنه از واحد های ایزوپرن
مرحله 4 و 5 تبدیل اسکوالن به لانسترول و نهایتا کلسترول
ساخت دولیکول و یوبیکینون از فارنسیل دی فسفات
دولیکول:
پلی ایزوپرنوئیدی است که از اضافه شدن 16 واحد ایزوپنتیل دی فسفات به فارنسیل دی فسفات ساخته می شوند.
یوبیکنون:
پلی ایزوپرنوئیدی است که از اضافه شدن 7-3واحد ایزوپنتیل دی فسفات به فارنسیل دی فسفات ساخته می شوند.
تنظیم ساخت کلسترول
HMG-CoA ردکتاز آنزیم تنظیمی سنتز کلسترول می باشد.
کلسترول و یا متابولیت هایش باعث مهار این آنزیم می شوند.
مصرف اسید چرب غیراشباع سنتز کلسترول را کم اما مصرف کربوهیدرات سنتز کلسترول را زیاد می کند.
انسولین و هورمون های تیروئیدی باعث افزایش و گلوکاگن و گلوکوکورتیکوئیدها سبب کاهش سنتز کلسترول می شوند.
استاتین ها مثل لواستاتین و سیمواستاتین با مهار این آنزیم سنتز کلسترول داخل سلولی را کم می کنند.
تنظیم ساخت کلسترول
مکانیسم های احتمالی تنظیمی ساخت کلسترول
مصرف کلسترول
راه های مختلفی برای مصرف کلسترول وجود دارد:
سنتز غشای سلولی همه سلول ها
سنتز هورمون های استروئیدی در قشر فوق کلیه، تخمدان، بیضه ها و جفت
سنتز اسیدهاب صفراوی در کبد
سنتز ویتامین D در پوست
دفع کلسترول
کلسترول به فرم غیراستریفیه و یا پس از تبدیل شدن به اسیدهای صفراوی در کبد، از طریق صفرا در بدن دفع می شود.
کوپروستانول، استرول اصلی مدفوع است و قسمتی از کلسترول، از این طریق دفع می گردد.
کوپروستانول در قسمت های انتهایی روده به وسیله باکتری ها، از کلسترول تولید می شود.
سنتز و تجزیه اسید های صفراوی
نکات متابولیسم اسیدهای صفراوی
معمول ترین و بیشترین اسید صفراوی تولیدی اسید کولیک می باشد.
اسید کولیک به همراه اسید کنوداکسی کولیک را اسیدهای صفراوی اولیه می گویند.
اسیدهای صفراوی اولیه قبل از ترشح توسط گروه کربوکسیل خود به گلیسین و تورین متصل می شوند و تولید اسید های گلیکوکولیک، توروکولیک، گلیکوکنوداکسی کولیک و توروکنو داکسی کولیک که حلالیت بیشتر و Pka کمتری دارند و به صورت املاح سدیم و پتاسیم (املاح صفراوی) وارد روده می شوند.
نسبت کنژوگه های گلیسین به کنژوگه های تورین در انسان، به طور طبیعی 3 به 1 می باشد.
آنزیم های باکتریایی موجود در روده گروه هیدروکسیل آلفا 7 و همچنین گلیسین و تورین را بر می دارند و تولید اسیدهای صفراوی ثانویه داکسی کولیک و لیتوکولیک می کنند.
چرخه کبدی – روده ای
نکات چرخه کبدی – روده ای
محصولات هضم چربی از جمله کلسترول در 100 سانتی متر نخست روده باریک جذب می شوند. اما اسیدهای صفراوی اولیه و ثانویه در ایلئوم جذب می شوند.
98 -99% اسیدهای صفراوی از طریق گردش خون پورت به کبد باز می گردند. این چرخه را چرخه کبدی – روده ای می نامند.
اسید لیتوکولیک چون نامحلول است چندان بازجذب نمی شود.
بقیه اسیدهای صفراوی هم از طریق مدفوع دفع می شوند و خود این مسیر، یک مسیر عمده برای دفع کلسترول به حساب می آید.
تنظیم سنتز اسید های صفراوی
واکنش کلسترول آلفا 7- هیدروکسیلاز (میکروزومی) مرحله محدود ساز سرعت در ساخت اسیدهای صفراوی است.
اسیدهای صفراوی این آنزیم را مهار و کلسترول آن را فعال می کند.
وقتی مخزن اسیدهای صفراوی در چرخه روده ای – کبدی افزایش یابد، گیرنده هسته ای اتصال به اسید صفراوی به نام گیرنده فارنسویید X (FXR) فعال می شود و رونویسی از ژن کلسترول آلفا 7- هیدروکسیلاز را سرکوب می کند.
کنوداکسی کولیک نقش بسیار مهمی در فعال کردن FXR دارد.
انسولین، گلوکاگن، گلوکوکورتیکوئیدها و هورمون های تیروئیدی نیز فعالیت آنزیم آلفا 7- هیدروکسیلاز را تنظیم می کنند.
عوامل موثر در میزان کلسترول بدن
فاکتورهای ارثی (مهم ترین نقش) را در میزان سنتز کلسترول بدن به عهده دارند.
فاکتورهای دیگر دخیل در میزان سنتز کلسترول شامل رژیم غذایی و فاکتورهای محیطی می باشند.
جایگزینی اسیدهای چرب دارای یک (روغن زیتون) یا چند پیوند غیراشباع (روغن ذرت و آفتابگردان) به جای اسیدهای چرب اشباع (چربی کره، چربی گوشت گاو، روغن خرما) نیز در کاهش سنتز کلسترول، مفید است.
اسیدهای چرب دارای چند پیوند غیراشباع، از طریق افزایش گیرنده های LDL و درنتیجه، افزایش کاتابولیسم آن ها، موجب کاهش میزان کلسترول بدن می شوند.
افزایش کلسترول (هیپر کلسترولمی)
افزایش کلسترول خون در مواردی از قبیل هایپرکلسترولمی فامیلی تیپ 2، کلستاز، نارسایی مزمن کلیه، دیابت شیرین کنترل نشده، الکلیسم، چاقی و … دیده می شود. بارداری معمولاً با افزایش سطح کلسترول همراه است.
در یرقان های انسدادی به علت اختلالاتی که در ترشح و دفع صفرا حاصل می شود، کلسترول به خون بازگشته و مقدار آن افزایش پیدا می کند.
در نفروزها، دفع زیاد پروتئین توسط ادرار باعث کاهش یافتن فشار انکوتیک پلاسما شده که برای جبران این کاهش، مقدار لیپیدهای خون و به خصوص کلسترول افزایش می یابد و ممکن است تا 1000mg/dL برسد.
در دیابت به علت اختلال در متابولیسم قندها، چربی های بدن آزاد شده که تجزیه ناقص آن ها باعث پیدایش ترکیبات کتونی و نیز افزایش کلسترول خون می گردد.
در هیپوتیروئیدی با کاهش متابولیسم پایه مقدار لیپیدها و کلسترول خون زیاد می گردد.
کاهش کلسترول (هیپو کلسترولمی)
کاهش کلسترول خون در مواردی از قبیل نئوپلاسم بدخیم کبد، هیپرتیروئیدی، سوءتغذیه، سوختگی شدید و … مشاهده می شود.
به دلیل اینکه کبد مواد دارای کلسترول را متابولیزه می کند، سطح غیرطبیعی پایین کلسترول نشان دهنده ی بیماری های شدید کبد است.
به دلیل این که منبع اصلی کلسترول رژیم غذایی است، سوءتغذیه هم با سطوح پایین کلسترول همراه خواهد بود.
مبتلایان به سکته ی قلبی حاد (AMI) ممکن است به مدت 6 تا 8 هفته تا 50% کاهش کلسترول داشته باشند.
در هیپرتیروئیدی با افزایش متابولیسم پایه مقدار لیپیدها و کلسترول خون کم می گردد.
ارتباط کلسترول سرم با بروز آترواسکلروز
افزایش سطح کلسترول پلاسما به عنوان یک فاکتور اصلی ایجاد آترواسکلروز می باشد.
آترواسکلروز شامل رسوب کلسترول و استر کلسترول لیپوپروتئین های پلاسما در دیواره شریانی است.
بروز آترواسکلروز زودرس یا بسیار شدید در بیماری های با سطوح بالای VLDL، IDL، LDL و باقی مانده CM مثل دیابت همراه می باشد.
یک ارتباط معکوس بین غلظت HDL (HDL2) و بیماری عروق کرونر قلب وجود دارد.