IN THE NAME OF
G0D
لیپو دیستروفی
مترادف : لیپوآتروفی ، لیپوهیپرتروفی
.
لیپوآتروفی با از دست رفتن کامل یا مقدار قابل ملاحظه بافت چربی مشخص می شوند .
لیپو دیستروفی ترمی که اغلب به عنوان مترادف و همراه با لیپوآتروفی استفاده می شود و وقتی بافت چربی یک توزیع مجدد پیدا کرده بکار می رود بدین صورت که بدنبال از دست رفتن بافت چربی (fat loss ) یک هیپرتروفی جبرانی در چربی های غیر آتروفیک صورت می گیرد سندرم های لیپو دیستروفی یک گروه هتروژن از بیماری ها هستند که بر اساس از دست رفتن چربی (fat loss) و تجمع چربی fat accumulation) ) با یک پراکندگی مشخص در بدن تشخیص داده می شوند
.
بافت چربی در بدن انسان به عنوان ارگان فعال علاوه بر نقش mechanical protection
نقش مهمی در عملکرد های متابولیک و اندوکرین بدن را هم بر عهده دارد بطوری که سلول های چربی با ترشح هورمونها و آدیپوسیتوکین هایی همچون لپتین ، TNF ، IL6 و آدیپیونکتین بعنوان یک ارگان اندوکرین عمل می کند
برای مثال آدیپونکتین که توسط سلول های چربی تمایزیافته ترشح می شود در تنظیم هموستاز چربی و گلوکز موثر بوده و در حساس کردن سلول های بدن به انسولین نقش مثبتی دارد بطوری که سطح انسولین ناشتا سرم و مقاومت به انسولین در یک فرد با سطح آدیپونکتین ارتباط معکوس دارد
حال اگر expression یا فعالت این فاکتورهای مترشحه از سلول های چربی تغییر پیدا کند می تواند یک سری تغییرات متابولیک را در فرد ایجاد کند
در سندرم های لیپودیستروفی چون تمایز سلول های چربی ناکافی یا مختل بوده یک مجموعه ای از عوارض متابولیک و هورمونال را می تواند به همراه داشته باشد .
در فرم های لیپودیستروفی مادرزادی واکتسابی یا لیپودیستروفی های مرتبط با درمان HAARTهم سطح آدیپونکتین و هم سطح لپتین سرم می تواند کاهش یافته
در سندرم های لیپودیستروفی که با از دست رفتن چربی پریفرال ساب کوتیس fat loss)) و تجمع چربی (fat accumulation) و ویسرال همراهی دارند ابنورمالیتی های متابولیک همچون مقاومت به انسولین ،Dm ، HLP، HTN ، CVD دیده می شوند .
تقسیم بندی سندرم های لیپودیستروفیک
بر اساس توزیع ، پاترن توارث ، موتاسیون ژنتیکی ایجاد کننده ، سن شروع بیماری و داشتن یافته های سیستمیک صورت می گیرد .
تقسیم بندی بر اساس توزیع (distribution )
Generalized
Partial : لیپودیستروفی وسیع ولی در حد ژنرالیزه نیست
Localized : محدود به یک نواحی خاص از بدن که می تواند ایدیوپاتیک ، ناشی از تجویز دارو ، جراحی های قبلی و تروما ، پانیکولیت و بیماری های اتوایمیون باشد .
چندین نکته :
شایعترین علت لیپودیستروفی با ساب تیپ غیر لوکالیزه امروزه لیپودیستروفی ناش از درمان HAARTاست
فرم های زنرالیزه و partial سندرم های لیپودیستروفی می توانند با یافته های سیستمیک همچون سندرم های متابولیک ، ابنورمالیتی های هورمونال ، اختلالات ارگانی و سندرم ها آنابولیک ، GN ارتباط داشته باشند
CGLD berardinelli-seip syndrom
F=M
AR
شیوع:1به 10000000
شروع بیماری از بدو تولد
از لحاظ ژنتیکی دوساب تیپ دارد :
موتاسیون در ژنی که AGPAT2 را encode می کند
موتاسیون در ژن Bscl2
نکات :
البته یک گروه از بیماران موتاسیون ژنتیکی نداشته و شاید مکانیسم های پاتوژنیک دیگری در آن دخالت داشته باشند
AGPAT2 بطور مشخص در بافت چربی امنتوم وجود دارد و یک آنزیمی که در سنتز TG ها فسفولیپیدها نقش دارد و فعالیت نابجای این آنزیم ممکن سبب لیپودیستروفی همراه با کاهش سنتز تری گلیسریدها در بافت چربی باشد.
علائم کلینیکی
شروع بیماری در هر دو تیپ از بدو تولد بوده که خودش با از دست رفتن ژنرالیزه چربی زیر جلدی نشان می دهد لذا فنوتیپ ظاهری فرد با صورت cadaveric و یک ظاهر بدنی عضلانی مشخص ،مشاهده می شود .
یافته های بیماری :
یافته های لیپودیستروفیک
a صورت : cadaveric به علت عدم وجود چربی پری اوریکولار Bichat`s pad
b بدن : بدلیل کمی بیش از حد بافت چربی زیر جلدی یک نمای عضلانی مشخص دارند
در صورت انجام MRI از بیمار : از دست رفتن تقریبا کامل چربی زیر جلدی و دیگر بافت های چربی که از لحاظ متابولیک فعال هستند داریم
نکته در بیماران با CGLD نقص چربی های ویسرال و BM را هم داریم .
حفظ شدن چربی در محلهای mechanical site مثل اربیت ، کف دست ، کف پا، breast ، ولو ، پری آرتیکولار و اپی دورال را داریم ( البته در تیپ 1 بیماری )
نکته بر خلاف تیپ 1 که چربی در محل های مکانیکال site دارند در تیپ 2 فاقد Fat mechanical هستند .
یافته های پوستی سندرم
آکانتوز نیگریگانس: اغلب با شروع زودرس و بصورت گسترده که معمولا در سنین adolescence قابل توجه است .
هیپرتریکوز دارند مثل افزایش موهای ناحیه اسکالپ که از بدو تولد می باشد و اغلب حالت مجعد دارد
3)هیپرهیدروز
4)پوست خشن قسمت فوقانی بدن
5)زانتوما
6)هیپرکراتوتیک اپیدرمال
پاپیلوماتوز
CGLD سندرمهای متابولیک با
گلوکز :
post prandial و هم Fasting ) در اوایل شیرخوارگی افزایش انسولین خون دارند
) بعد از چند سال سطح انسولین بدلیل خستگی سلولهای B پانکراس کاهش پیدا می کند.
) یک عدم تجمل گلوکز پیداکرده که این مسئله در سنین 8 تا 10 سالگی قابل توجه است.
) DM خیلی مقاوم به انسولین که در سنین بلوغ و بعد از توقف رشد این دیابت قابل توجه است.
TG :
a: هیپر TG و عوارض ناشی از آن شیلومیکرونمی، پانکراتیت
C: لپتین
کاهش لپتین با کاهش چربی بدن ارتباط داشته و هیپرلیپیدمی این بیماران در زمان بلوغ تشدید پیدا می کند.
بطور خلاصه اینها در حوالی بلوغ DM واضح و هم هیپرلیپیدمی شدید دارند.
b: HDL
سندرمهای آنابولیک مرتبط با CGLD مثل
a : نمای هیپرتروفی عضلات با مشخص شدن وریدهای سطحی
b : عدم تحمل به گرما دارند.
c: تغییرات استئولیتیک و استئواسکلروتیک در اینها ایجاد می شود.
d: سن دندانی و استخوانی بیشتر
دیگر علائم سیمتیک مرتبط با CGLD
مسائل ﮋنینکولوﮋی این بیماران : PCO، نازایی ، enlargment ﮋنیتالیا
ارگانومگالی و درگیری ارگانها HSM، فتق ناقی، HOCM که اغلب در این بیماران کشنده است.کبد چرب ، سیروز، نارسایی کبد، هوش پایین و MR خفیف بویژه در تیپ بیماری 2 ، نفروپاتی پروتئینوریک
سن متوسط مرگ در این بیماران 32 سالگی
DD× : فرمهای ﮊنرالیزه در شیرخوارگی
1-leprechanism "سندرم
شباهت: لیپودیستروفی ﮊنرالیزه،مقاومت به انسولین،AN، هیرسوتیسم
افتراق دهنده: پوست شل، IUGR شدید، نمای صورت elfinونیپل برجسته می باشد.
– سندرم SHORT
شباهت: لیپوآتروفی صورت و قسمت فوقانی بدن
افتراق دهنده: صورت Triangular و چشم گود افتاده ،IuGR ، سن استخوانی تاخیری ولی اختلالات متابولیک در اینها کم یا وجود ندارد.
S H O R T
Hyperextensible ocular Rieger Teething delay قد کوتاه
3- سندرم progeria-like
نوعی لیپوآتروفی در اندامها ، DM ، CVD دارند.
تغییرات اسکلرودرموئید، کاتاراکت و کاهش عضلات افتراق دهنده
4- سندرم کوکائین
لیپوآتروفی داشته ولی فتوسینویتی و تاخیر رشد وابنورمالیتی رتین دارند.
5-سندرم AREDYLD
لیپوآتروفی ﮊنرالیزه + DM
اما دیسپلازی اکتودرمال و نقائص acro Ranal افتراق دهنده اند.
6-سندرم Poland
مادرزادی / نادر / عدم وجود یک طرفه بخشی از breast یا تمام آن و / یا عضله پکتورالیس ماﮊور و اختلالات انگشتان همان سمت دارند که ممکن بالیپو آتروفی اشتباه شود.
دومین فرم ﮊنرالیزه لیپودیستروفی
Acquired Generalized LD(سندرم (Lawrence
نادر / 80 case در مقالات گزارش شده 3M F
بیماران قبل از لیپودیستروفی یک بیماری تب دارسیمتیک مثل عفونت باکتریال یا ویروسی یا بیماری اتوایمیون داشته اند
البته بیماری اتوایمیون میتواند از قبل یا همزمان با لیپودیستروفی باشد و این بیماریها شامل درماتومیوزیت جوانان ،شوگرن،آرتریت جوانان ، ویتلیگیو،تیروئیدیت اتوایمیون، هپاتیت اتوایمیون ،کهیر و آنژیوادم باشد.
25% بیماران قبل از لیپودیستروفی یک پانیکولیت داشته اند که در فار بهبودی آن لیپوآتروفی رخ می دهد که می تواند درمرکز ضایعه یا در نقاط دورتر باشد.
سن شروع بیماری در کودکی معمولاً زیر 15 سال ولی بعد از سن 30 سالگی دیده شده.
لذا سه واریانت لیپودیستروفی بیان شده
تیپ I- واریانت پانیکولیت II واریانت اتوایمیون III ایدیوپاتیک
یافته های کلینیکی لیپودیستروفی
شبیه فرم ﮊنرالیزه مادرزادی ولی شروع بیماری دیرتر و شدتش خفیف تر است و توزیع و شدت fat loss متفاوت و ممکن تنها در صورت و اندامها باشد و در 30 تا 50% بیماران کف دست و پا درگیر است.
b) fat loss غیر از ناحیه ساب کوتانئوس می تواند در نواحی ویسرال (پری نفریک intra abdominal) باشد ولی برخلاف فرم مادرزادی ﮊنرالیزه چربی BM حفظ شده است.
c: در واریانت پانیکولیت که سن متوسط شروع 7 سالگی از دست رفتن چربی
نسبت به دو واریانت کمتر است ولی سن متوسط شروع بیماری در واریانت اتوایمیون 15 سالگی است و از دست رفتن چربی بیشتر است.
یافته های پوستی دیگر
علاوه بر پانیکولیت و لیپوآتروفی
1-AN که باز هم از دوران کودکی شروع شده و گردن ،زیر بغل و کشاله ران ،ناف درگیر کند.
2-هیرسوتیسم خفیف
3-اراپتیوزانتوما
4-هیپرپیگمانتاسیون لوکالیزه یا ژنرالیزه
5-تلانژکتازی
6-ppk
7- موهای مجعد و گهگاهی آلوپسی
سندرمهای متابولیک
a: شبیه فرم ژنرالیزه مادرزادی اما شدتش کمتر
b: فاز نهفته ایجاد دیابت واضح نسبت به فرم ژنرالیزه کوتاهتر بوده و حدوداً 4 سال بعد از لیپوآتروفی می باشد.
c: اگر واریانت پانیکولیت باشد شیوع DM وافزایش TG کمتر است در صورتی که در واریانت اتوایمیون بسیاری از بیماران DM و TG بالا دارند
سندرم های آنابولیک
در این گروه بیماران کمتر، بخصوص اگر بیماری در اواخر کودکی یا بزرگسالی شروع شود
درگیری های سیتمیک
a: مرگ و میر در بیماران AGL بیشتر ناشی از بیماریهای کبدی بخصوص خونریزی های واریسی است و هپاتواستئاتوز کبدی در این گروه از دوران کودکی شروع شده و منجر به بروز بالای هپاتومگالی و سیروز می شود که این مشکل های کبدی اغلب می تواند کشنده باشد.
b: هپاتومگالی بطور ثابت در واریانت اتوایمیون وجود دارد
c: CAD زودرس بیماری عروقی محیطی و کاروتید ممکن دیده شود
d: Abnl ژنیکولوژی می تواند شبیه فرم ژنرالیزه مادرزادی باشد
در AGLD معمولاً درگیری کلیوی و CNS وجود ندارد.
اما چگونه تشخیص دهیم
امروزه کرایتریاهای تشخیصی برای AGLD بیان کرده اند
کرایتر یا essential
از دست رفتن چربی نواحی بزرگی از بدن که بعد از تولد شروع شود
(معمولاً تا نوجوانی)
کرایتریاهای supportive دو جزء
کلینیکی : 1-چربی کف دست و پا از دست رفته 2.وجود AN 3 – HSM 4-سابقه پانیکولیت 5-وجود بیماری اتوایمیون
آزمایشگاهی :
1-بیمار DM یا GTT مختل داشته 2-انسولین ناشتا یا PP بالا
3-TG و یا HDL پایین
4-کاهش سطح لپتین و یا آدیپونکتین پلاسما
5-در صورت انجام MRI از دست رفتن چربی زیر جلدی در نواحی بزرگی از بدن را می ببینیم واز طرفی MRI نشان دهد که چربی BM حفظ شده است
نکات اضافه AGLD
1-تقریباً نیمی از بیماران ممکن کالوزیتی دردناک داشته باشند
2-در واریانت اتوایمیون ممکن شواهد کلینیکی بیماریهای اتوایمیون وجود نداشته باشد بلکه ابنورمالیتی های آزمایشگاهی مثل ANA، Anti sm، Anti GBM ، آنتی میتوکندریال باشد.
3-ممکن یک overlap بین واریانت پانکراتیک و اتوایمیون در بیماران دیده شوند.
4-واریانت ایدیوپاتیک از پانیکولیت و بیماری اتوایمیون هیچ شواهدی وجود نداشته و سن متوسط شروع دیرتر و 20 سالگی می باشد.
اما فرمهای partial
Familial partial lipodystrophy
( kobberling-dunnigan syndrome)
خیلی نایاب
AD / F > M
سه ساب تیپ دارد FPLD
تیپ I ( kobberling) تیپ II ( dunnigan) تیپ III
ساب تایپ II ( dunningan) شایعترین FPLD است.
تیپ II موتاسیون missence در LMNA که لامین A و c را encode کرده و در واقع متعلق به یک گروه از لامینوپاتی هاست.
تیپ III موتاسیون misscence در PPARG که PPAR را encode کرده و PPAR هم یک نقش ضروری در آدیپوژنزیس دارد.
شروع بیماری در بلوغ و عدم درگیری صورت را به فرم لیپوآتروفی داریم.
یافته های کلینیکی
تغییرات لیپودیستروفی در تیپ II " Dunnigan"
این بیماران که در کودکی سالم بوده اند در درون بلوغ دچار یک fat loss پیشرونده و سمیتریک در اندامها می شوند که می تواند به طور متفاوتی هم به تنه گسترش پیدا کند.این از دست رفتن چربی در اندامها یکی نمای muscular appearance بامشخص شدن وریدهای زیرجلدی پیدا می کنند و اگر درگیری تنه در اینها ایجاد شود درگیری قسمت Ant بیشتر از post است.
این بیماران تجمع چربی هم در ناحیه سر و گردن و صورت پیدا می کنند که سبب می شود صورت این بیماران آکرومگالیک شده و یک حالت double chin تشخیصی پیدا کنند و در ناحیه سوپراکلاویکولار pad هم می توانند چربی اضافی داشته باشند.
در تیپ II ممکن هیپرتروفی عضلانی واقعی و افزایش قدرت عضلانی هم اتفاق بیفتد.
یافته های کلینیکی و توزیع چربی در بیماران تیپ III شبیه Dunnigan است.با این تفاوت که اختلالات متابولیک این بیماران بیشتر ولی آتروفی چربی و تجمع چربی در اینها شدتش کمتر است.
تیپ I ( kobberling)
اینها در درون بلوغ fat loss محدود به اندامهای تحتانی دارند ممکن بیماران یک چربی اضافی در ناحیه تنه داشته باشند ولی صورت در این بیماران درگیر نیست .
سندرمهای متابولیک
اختلالات متابولیک FPLD شبیه فرمهای ژنرالیزه لیپودیستروفی و اینها در جوانی می توانند عدم تحمل گلوکز پیدا کنند که می تواند خفیف یا شدید باشد
یافته های پوستی دیگر
1-AN
2-هیرسوتیسم
3-توبروس زانتوما
یافته های سیمتیک
تیپII چون از گروه بیماران با لامینوپاتی هستند پس می توانند دیستروفی عضلانی،نوروپاتی،premature aging داشته باشند.
پانکراتیت حاد ناشی از افزایش TG ،استئاتوز کبدی و سیروز ممکن در اینها دیده شوند.
اختلالات ژنیکولوژی Pco، اختلالات در mense و هیپرتروفی لبیاماژور
ترمی در کتاب به نام
FamiliaL partial LD with mandibuluacral dysplasia
نایاب / AR/ در اثر موتاسیون در ژن LMNA تیپ A و یا موتاسیون در ژن ZMPSTE24 که این ژن یک متالوپروتئیناز Zinc را encode می کند.اینها هیپوپلازی مندیبل و کلاویکول ، قد کوتاه، Abnl پوستی به صورت ))آتروفی پوست،mottled hyperpigmentation ،آلوپسی، دیسپلازی ناخن (( و Abnl اسکلتی و نقص در کرانیو فاشیال مثل صورت bird like و بینی منقاری شکل داشته باشند.
Acquired partial lipodystrophy
Barraquer – simons) )
دومین لیپودیستروفی partial
این بیماری اکتسابی اما ممکن AD باشد / تاکنون 250 بیمار در مقالات گزارش شده اند
بعد از لیپودیستروفی مرتبط با دارو های HAART شایعترین لیپودیستروفی غیرلوکالیزه سندرم
Barraquer- simosn است
شروع بیماری در کودکی یا بلوغ سن متوسط 8 تا 10 سالگی و معمولاً بعد از یک بیماری ویروسی .
بیماری در زنان 3 برابر مردان ، سن شروع در دوران کودکی و قبل از بلوغ (متوسط 8 تا 10 سالگی) اما بندرت شروع بیماری تا 40 سالگی به تاخیر می افتد.
پاتوژنز ناشناخته
اما به یک pr که توسط سلولهای چربی به نام آدیپسین ساخته می شود ربط داده شده که این pr شبیه فاکتور D که در مسیر آلترناتیوکمپلمان نقش دارد لذا فعال شدن نامنظم مسیر آلترناتیو کمپلمان و مصرف شدن C3 و لیزآدیپوسیت، توسط کمپلمان اتفاق می افتد.از طرفی expression فاکتور D توسط سلولهای چربی در مناطق خاصی وجود دارد.لذا از دست رفتن بافت چربی در این بیمار در نواحی خاص با این مساله توجیه می گردد.
"
یک سوم تا یک پنجم " دچار MCGNII می شوند که این حالت عموماً چندسال " حدوداً 8 سال" بعد از لیپودیستروفی اتفاق می افتد یک مکانیسم آسیب به کلیه با واسطه کمپلمان و نقش C3NF (نفریتیک) در این مساله موثر میدانند.فرمهای اسپورادیک معمولاً با از دست رفتن ناگهانی چربی زیرجلدی بعد از یک عفونت ویروس داریم اما فرمهایAD که به علت موتاسیون در LMNB وجود دارد.
یافته های کلینیکی
لیپودیستروفیک
صورت معمولاً اولین محل درگیری که بدلیل از دست رفتن چربی رترواربیت و پری اربیت نمای چشمی sunken eye و بدلیل از دست رفتن چربی پری اوریکولار Bichats pad یک نمای cadaveric یا progeria-like پیدا می کند این از دست رفتن چربی بصورت سیمتریک و پیشرونده در یک حالت cephalocaudal شروع و بتدریج به کمربند لگنی "در عرض 1 تا 2 سال " و قسمت داخلی رانها گسترش می یابد.
کتاب سه ساب تیپ برای لیپودیستروفی APLD بیان کردن که شامل :
1-fat loss در نیمه فوقانی بدن داریم
2-fat loss درنیمه فوقانی بدن با هیپرتروفی بافت چربی نیمه
تحتانی بدن
3-همی لیپودیستروفی که می تواند نیمی از صورت یا نیمی از
بدن باشد.
در این بیماران هیپ و ساق ها تمایل به spare بودن دارند ولی گاهی بخصوص در خانمها هیپرتروفی بافت چربی نشان می دهند.
یافته های پوستی اضافه
1-AN
2-هیرسوتیسم
سندرمهای متابولیک : سندرمهای متابولیک در APLD کمتر از سایر لیپودیستروفی ها است اما مقاومت به انسولین وDM I I هم ممکن است اتفاق افتد
علائم سیستمیک
تقریباً در تمامی بیماران سطح C3 ، C3NeF و اختلال عملکرد کمپلمان اتفاق می افتد و بخاطر سطح C3 این بیماران مستعد عفونت یا نایسریامننژیتیس هستند و آنتی بیوتیک پروفیلاکتیک در اینها ممکن لازم باشد.
APLD با یک گروه از بیماریها را اتوایمیون مثل SLE،DMجوانان، اسکلرادم،SLE،آنمی پرنیثیوز ، هیپوتیروئیدیسم، بیماری سلیاک، DH ، آرتریت تمپورال ، واسکولیت عروق کوچک و اخیراً ارتباط با GVHD اسکلرودرماتوس مزمن،سندرم POEM،آلوئولیت آلرژیک extrinsic بیان شده.
Abnl CNS ، مثل MR ، تشنج،SNHL دیده می شود
یک سری بیماران با APLD ممکن از لحاظ کلینیکی تشخیص برای آنها مسجل نشود لذا بهتراست این بیماران مونیتورینگ برای سندرم های متابولیک و وجود بیماریهای اتوایمیون ارزیابی شوند.
چه ارزیابی و مونیتورینگ در بیماران APLD لازم است
1-بیماری اتوایمیون (لوپوس و DM)
2-بیماری تیروئید
3-بیماری کلیوی شامل ارزیابی
پروتیینوری ، سطح c3 ، c3Nf و اگر لازم بود MCGNII را کنار بگذاریم بیوسپی کلیه
در فرم فامیلیال AD : مشاوره ژنتیک لازم است.
لیپوآتروفی لوکالیزه
پاتوژنزاین گروه متفاوت و ضایعات خودشان را بصورت یک یا چند ناحیه فرو رفته نشان می دهندکه معمولاًروی پروگزیمال اندامها بوده و اندازه از چند سانتی متری تا 20cm می تواند باشد.
علت ایجا لیپوآتروفی ممکن مولتی فاکتوریال باشد مثل پاسخ التهابی به داروی تزریقی و یا تروما
*Drug Induced lipodystrophy*
ایجاد ضایعات بدنبال تجویز داروهای مثل انسولین ( مخصوصاً فرمهای غیر انسانی )، c/s ،آنتی بیوتیک تزریقی ( مخصوصاً PNSG) ، تزریق آهن ،هپارین ، تزریق واکسن ( مثل DPT) و تزریق هورمون رشد که در موارد تزریق هورمون رشد ممکن خود هورمون اثرلیپوآتروفی کند بدنبال تزریق داخل وریدی C/S لیپوآتروفی مولتی فوکال هم گزارش شده
تزریق گلاتیرامر ممکن در ابتدا پانیکولیت بدهد وبعد از آن ایجاد لیپواتروفی کند
در مورد درمان لیپوآتروفی ناشی از انسولین با switch کردن تزریق به انسولین انسانی ممکن بهبودی اتفاق بیفتد ولی این بهبودی ممکن 1 تا 3 سال طول بکشد.
لیپوآتروفی سمی سیرکولاریس semicircularis
حدود 100 بیمار گزارش شده که بیشتر در زنان و در رنج سنی 20 تا 30 سال بوده و بندرت هم دریچه ها گزارش شده و در مردان بدلیل بی توجهی به این وضعیت شیوع آن کمتر تخمین زده شده.
علت ایجاد تروماهای مکرر یا تغییرات حاصل از فشار بدلیل فشارهای مداوم یا متناوب به بدن می دانند
نکته : بدنبال تزریق MTX هم یک سمی سیرکولا لیپوآتروفی ممکن رخ دهد.
تظاهر شایع بصورت فرورفتگی های depression) ) خطی و افقی به اندازه های 2 تا 4 سانتیمتر بصورت سیمتریک و بدون سمپتوم خاص روی قسمت antrolat ران ها می باشد.
تظاهر ناشایع می توانند بصورت 2 یا 3 سری خطوط depression موازی هم باشد ، ضایعات توزیع یکطرفه داشته باشند یا همراهی با symptom های چون کرامپ یا درد بعد از ورزش احساس سنگینی ساق پا باشد.
پاتولوژی
معمولاً از این ضایعات بندرت بیوپسی می شوند ولی اگر بیوپسی صورت گیرد از بین رفتن partial بافت چربی را که با رشته های کلاژن یا هموراژی جایگزین شده اند دیده می شود.و هیچ اثری از التهاب واضح در چربی وجود ندارد که این مساله وجود علت تروما برای آن مطرح می کند.
درمان
ضایعات depression به دنبال قطع تروما در عرض چندهفته خود به خود بهبود می یابند.که این بهبودی با قطع تروما ار تاثیر فرایند میکروتروما در اینها حمایت می کند.اما ممکن ضایعات دوباره عود کنند.
نکته در مورد تاثیر تروما در ایجاد لیپوآتروفی
نوعی لیپوآتروفی لوکالیزه در قسمت فوقانی و lat ساق پا بطور شایع در زنانی که موقع نشستن ساق پای خود را cross می کنند دیده می شوند.
Involutional lipoatrohy
بیش از 60% ممکن است سابقه تزریق لوکال قبلی داشته باشند ولی بهر حا ل ممکن این لیپوآتروفی بدون تزریق قبلی هم اتفاق افتد.
در زنان بیشتر گزارش شده.علت لیپوآتروفی نامشخص و در واقع از دست رفتن non inflamatory چربی بصورت فوکال داریم.
به صورت نواحی لیپوآتروفی oval به اندازه های 2 تا 8 cm که بطور مشخص روی نواحی باتک وپروگزیمال اندامها « قسمت فوقانی بازوها بطور خاص» که این محل ها اغلب به عنوان سایتها تزریق استفاده می شود .این ضایعات در اسکالپ هم در محل های درمان آلوپسی آره آتا دیده می شوند.
پاتولوژی ضایعات
دونمای هیستولوژیک دارند که از لحاظ کلینیکی غیر قابل افتراق هستند.
که در واقع
1-کاهش و کوچک شدن لوبولها
2-کاهش در سایز و تعداد سلولهای چربی
3-عدم وجود التهاب مشخص
4-سلولهای اسیدوفیلیک تشکیل دهنده لبولها توسط یک بافت همبند احاطه کننده کلاپس شده اند
این تغییرات هنگامی که از حاشیه ناحیه فرورفته بیوپسی برداریم مشخص تر هستند ولی اگر از خود ناحیه فرورفته بیوپسی برداریم سلولهای چربی شبیه سلولهای چربی بافت چربی دوران جنینی هستند.
در نمای دوم سلولهای چربی آتروفیک با غشاء سلولی نرمال که بوسیله بافت عروقی احاطه شده اند نشان می دهند.
رسوب MPS داخل لوبولها و فیبروز دیواره سلولی ممکن دیده شوند.
در involutional نمای forign body reaction ، و سلولهای ژانت بطور تیپیک وجود ندارد
میکروسکوپ الکترونی
ماکروفاژهای فعال لیپوفاگوسیتیک داخل بافت همبند و در کنار سلولهای چربی دیده می شود.
رنگ آمیزی IHC
ماکروفاژهای+ CD68 نشان می دهند.
نکته پاتولوژی در لیپوآتروفی ناشی از تزریق انسولین
ارتشاح سلولهای مونونوکلئردردرم فوقانی و وجود رسوبات داخل عروقی IgM
C3 و یا فیبرین دیده می شوند اما التهاب واضح و مشخص نسبت به مواد تزریقی وجود ندارد که می تواند بیانگر یک پاسخ ایمنی لوکالیزه باشد.
Atrophic connective tissue paniculitis
نایاب / اغلب روی اندام فوقانی یا تحتانی اتفاق می افتد / بیماریهای اتوایمیون مرتبط لوپوس پرفوندوس ، تیروئیدیت ، آرتریت ایدیوپاتیک جوانان ،ویتیلگو ، DM وابسته به انسولین ، درماتومیوزیت
اگر مرتبط با لوپوس پرفوندوس باشد روی نواحی سر و گردن و پروگزیمال اندامها شایع هستند.
در بیماران با وضعیت pure این بیماری ممکن فرد هیچ سابقه التهاب از لحاظ کلینیکی نداشته باشد ولی بیوپسی ضایعه پانیکولیت لنفوستیک نشان دهد ولی در تعداد دیگری از افراد لیپوآتروفی ناشی از اثر مستقیم خود پانیکولیت کلینیکی است.
در آتروفی ناشی از پانیکولیت بیماریهای اتوایمیون مکانیسم های ایمونولوژیک در ایجا د آنها مقصر دانسته اند.
نکته
MRI می تواند در افتراق پانیکولیت semicirculary از فرمهای ناشی از پانیکولیت کمک کننده باشد
Lipoatroph annular
بصورت باندهای پسودو اسکلروتیک عمیق و دائمی به اندازه های 9 تا 11 cm اطراف بازو یا مچ پا که اخیراً ضایعات بزرگ تر با اندازه های 14 تا 16 cm گزارش شده اند.
ممکن است فرد قبل از لیپوآتروفی تندرس و تورم اندام داشته باشد یا ضایعه بیمار با یک احساس ناراحتی در اندام و آرتریت همراه باشد.
برخی این گروه را endstage واریانت Atrophic snnective tissue panniaulitisمی دانند لذا ممکن با بیماریهای اتوایمیون مرتبط باشد.
پاتولوژی
پانیکولیت لوبولار بانکروز چربی و ارتشاح سلولهای التهابی dense شامل lymph ، هیستوسیت،پلاسماسل forign body ژانت سل ها را نشان می دهد.
Lypodystrophia centrifugalis abdominalis infantalis
علت ایدیوپاتیک اما گزارش شده که با ترومای مکانیکی یا عفونت فوکال ارتباط داشته
بیش از 100 بیمار در ژاپن و شرق آسیا و اروپا گزارش شده اند.سن شروع بیماری 3 سالگی ولی در بیش از 90% بیماران بیماری تا 5 سالگی خودش نشان می دهد در نژاد قفقازی و حتی بزرگسالان هم دیده شده است.
شروع ضایعه لیپوآتروفی
در 80% بیماران از ناحیه کشاله ران و در حدود 20% بیماران از آگزیلا بوده و سپس در یک وضعیت centrifugal به شکم و قفسه سینه گسترش پیدا می کنند.
نوع ضایعه یک ناحیه مشخص از لیپوآتروفی که در حاشیه اریتم و scale روی تنه یا شکم وجود دارد.
با LAP منطقه ای می تواند همراه باشد و در ناحیه لیپوآتروفی فرورفته می تواند زخم ایجاد شود.
محل های کمتر شایع صورت ،ساکرولوسبار ،گردن که در این موارد شبیه Acquired partial لیپودیستروفی است.
پاتولوژی
کاهش بافت زیر جلدی بدون وجود التهاب اما بیوپسی ناحیه اریتم ممکن یک ارتشاح لنفوهیستوسیتیک در بافت چربی نشان دهد.
افزایش کلاژن درمال را در داخل ساب کوتیس ممکن دیده شوند.
سلولهای چربی کمی ممکن تغییرات میگزوئید نشان دهند.
ضایعات طی چند سال به آهستگی پیشرفت کرده و سپس تا سن 13 سالگی بهبودی پیدا می کنند.ولی بندرت می تواند بیماری پایدار و تا بزرگسالی باشد
Progressive hemifacial lypoatrophy «پری-رومبرگ»
ممکن یک فرم شدبد مورفه آ در نظر گرفته شوند و ممکن با آتروفی غضروف و استخوانهای زمینه ای خود همراهی داشته باشند این بیماری پتانسیل ایجاد مشکلات چشم پزشکی و دندانی را هم می تواند به همراه داشته باشد.
non-progressive late – onset linear hemifacial lipoatrophy
در ناحیه مالار گونه ها و اغلب در افراد مسن دیده می شود
لیپوآتروفی ناشی از تزریق مواد cosmetic
پاسخ التهابی و ایجاد forign body reaction می تواند منجر به لیپوآتروفی شده که ممکن با اسکارینگ و دیس کرومی هم همراه باشد.
DDx لیپوآتروفی لوکالیزه
1-فاز اولیه لیپودیستروفی progressive «APLD»
2- مورفه آ
3-ـآتروفودرما passini and pierini
که توزیع ضایعات و مورفولوژی آنها به همراه HXسابقه تزریق و وجود کلینیکی یا هیستولوژیکی پانیکولیت و ارتباط با بیماریهای اتوایمیون افتراق دهنده هستند
درمان
management بیماران با سندرمهای لیپودیستروفی بر سه اساس صورت گیرد
1-مشکلات زیبایی این افراد
2-اختلالات متابولیک همراه
3-بیماریهای سیمتیک مرتبط با این سندرمها
در لیپودیستروفی لوکالیزه
بسته به علت و یا ساب تیپ ممکن بهبودی خود بخودی داشته باشند.
مثل semicirculary ظرف چند هفته / ناشی از تزریق انسولین با switch کردن به انسولین انسانی
درمانهای جراحی مورد استفاده
1-flap ها 2-فیلرها 3-implant های سنتتیک
4- fat transplantation با تزریق چربی
درمانهای دارویی مورد استفاده
1-در اختلالات متابولیک داروها استفاده می شوند
2-در مورد لیپو دیستروفی هم برخی موارد خانواده تیازولیدین دیون ها (TZD) مثل رزی گلی تازون ،تری گلی تازون که آگوسیت PPAR- هستند ممکن در یک سری بیماران محدود مفید باشند.
3-درمان با متیونیل لپتین انسانی برای موارد لیپودیستروفی ژنرالیزه منجر به بهبودی کنترل قند خون، هیپرلیپدمی ، هپاتومگالی بیماران شده اما بخاطر عوارض جانبی چون پروتئینوری و نفروباتی مصرف این دارو محدود کزده.
مشاوره اندوکرینولوژی در موارد هیپرلیپدمی و هیپرگلیسمی مفید بوده و ورزش، تغذیه ،تداخلات فارماکولوژیک می توانند موربیدیتی و مورتالیتی را کم کنند.
لیپودیستروفی مرتبط HAART
پاتوژنز
درمان HAART در بیماران HIV بویژه ترکیب PI به همراه NRTI سبب ایجاد لیپوآتروفی پریفرال و / یا لیپوهیپرتروفی سنترال می شوند.
این fat loss و fat accumulation ممکن بطور همزمان یا بصورت جداگانه اتفاق بیفتد که احتمالاً هر یک از اینها مسیرهای پاتوژنیک مشخصی دارند.
مکانیسم های fat loss ناشی از مصرف داروهای HAART شامل
1-مختل شدن تمایز سلولهای pre-adipocyt و افزایش آپپتوز خود سلولهای چربی
2-مختل شدن لیپوژنز ناشی از تحریک انسولین و افزایش آپولیز که منجر به کاهش سایز آدیپوسیت ها می شود.
3-توکسیتی میتوکندریال که فقط ناشی از مصرف داروهای NRTI می باشد بطوری که با مصرف NRTI تغییراتی در بیوژنزمیتوکندری ها اتفاق افتاده که می تواند این مساله لیپولیز را افزایش داده ، کاهش ترشح آدیپونکتین ،کاهش تمایز آدیپوسیت ها و افزایش آپیپتوز را سبب شوند.
مکانیسم های لیپوهیپرتروفی central مشخص نیست
یافته های کلینیکی
بیماری اکثراً در بزرگسالان اما در کودکان گزارش شده
معمولاً ماه ها تا سالها بعد از شروع درمان HAART و با ساپرشن موثر تکثیر ویروسی لیپودیستروفی دیده می شوند.
بهر حال شخص با HIV باید از پارامترهای متابولیک حاصل از مصرف داروها آگاه باشد چرا که می تواند ریسک CVD را افزایش دهد از طرفی مسائل cosmetic ناشی از مصرف دارو بالقوه به تنهایی می تواند عامل compliance poor مصرف داروهای HAART باشد
بخاطر اینکه اطلاعات قابل قبول در مورد شیوع ،بروز ،ریسک فاکتورهای لیپودیستروفی ، پاتوژنزو پاسخ به درمان وجود ندارد و از طرفی تعریف واحد و مشخصی از این سندرم تاکنون بیان نشده لذا شیوع از 2% تا 84% متفاوت بیان شده
متغیرهای مورد نظر در تعریف بیمار با لیپودیستروفی HIV 80% حساسیت و اختصاصیت دارد اما برای استفاده در practice کلینیکی دست و پا گیر است.
توصیفی که برای لیپودیستروفی HAART شده یک سندرمی که از دو قسمت fat loss پریفرال fat accumulation سنترال که همراه با اختلالات متابولیک هستند توصیف شده
Fat loss پریفرال
1-در صورت : از دست رفتن چربی زیر جلدی بوکال و پاروتید و پری اوریکولار (biehat s pad) سبب برجسته شدن استخوان زایگوما، sunken eye عمیق شدن چین melolabial و یک صورت کاشکتیک می شود.
و/یا
2-در اندامهای فوقانی و تحتانی و buttock لیپوآتروفی diffuse سبب می شود
یافته های کلینیکی
لیپوهیپرتروفی سنترال
1-تجمع چربی ویسرال شکم (امنتوم ،مزانتر ،رتروپریتوئن) سبب شود که منجر به جلوآمدن شکم شده (crix belly) و یک احساس discomfort , fullness شکمی باعث می شود.
و/یا
2-افزایش چربی در ناحیه dorsocervical (buffalo hump ) ، breast(در مردان ژنیکوماستی و در زنان breat بزرگ)، ant گردن و یا نواحی lat مندیبل، داخل عضلات و کبد lipomata
گفتیم لیپوآتروفی و لیپوهیپروتروفی می توانند با هم وهمچنین بصورت جداگانه باشند اما بررسی های اخیر نشان می دهند پاترن مورفولوژیک غالب در بیماران HIV این که آنها لیپوآتروفی ساب کوتانئوس دارند اما لیپوهیپرتروفی ندارند.
داروهای مختلف احتمالاً سندرم های کلینیکی خاصی از FAT redistribiution مشخص می کنند برای مثال مصرف PI احتمالاً بیشتر با لیپوهیپرتروفی مرکزی و اختلالات متابولیک ارتباطشان گزارش شده درحالی که درمان با NRTI« بویژه استاودین» یک ریسک فاکتور مستقل قوی برای ایجاد لیپوآتروفی محیطی است.
عوارضی از NRTI به تو کسیستی میتوکندریال ارتباط داده شده اند شامل میوپاتی،پلی نوروپاتی، استئاتوز کبدی،پانکراتیت ،هیپرلاکتاتمی،توکسیستی BM و سندرم fanconi-like که ممکن همزمان اتفاق بیفتد.
شایعترین ریسک فاکتورهای با ارزش برای ایجاد لیپوآتروفی یا لیپوهیپرتروفی
a سن > 40 سال
b شدت بیماری در شروع درمان(200<viral load , CD4 بالا)
c زمان طولانی درمان با PI و/یا NRTI
نکته:نژاد سفید یک فاکتور پیش گویی کننده برای لیپوآتروفی هست ولی برای لیپوهیپرتروفی نیست
در افراد با چربی ساب کوتیس کمتر قبل از درمان HAART ریسک ایجاد لیپوآتروفی بیشتر در حالی در افراد با چربی بیشتر ریسک تجمع چربی بیشتر است.
درمان ترکیبی 2 داروی NRTI و یک PI ارتباط قوی با لیپواتروفی شدید دارد.
شانس ایجاد سندرم های fat loss از لحاظ کلینیکی در زنان و مردان با HIV در هر دو گروه وجود دارد اما مردان با HIV ریسک کمتری از ایجاد لیپوهیپرتروفی نسبت به زنان دارند.
حتی بدون وجود سندرم لیپواتروفی زنان با عفونت HIV در مقایسه با زنان بدون عفونت تمایل بیشتری به داشتن چربی زیاد در محل های سنترال را دارند.
خود عفونت HIV به تنهایی ممکن است مرتبط باشد با تقلیل رفتن چربی زیر جلدی، از طرفی در بیماران HIV تحت درمانهای ساده هم لیپودیستروفی گزارش شده است.
لذا تغییرات چربی بدن بیماران HIVبیانگر چندین اتیولوژی شامل:
1-فنومن های ناشی از مصرف دارو از جمله نوع داروی آنتی رترو ویرال مصرفی
2-اثرات حاصل از خود عفونت ویروسی
3-فاکتورهای مرتبط با میزبان عفونت
عوارض متابولیک مصرف طولانی مدت HAART
اختلالات شایع شامل: دیس لیپیدمی،مقاومت به انسولین ، DM تیپ II
هیپرلاکتاتمی ،اختلالات استخوانی مثل استئوپروز،استئوپنی،AVN
در مشخص کردن ایجاد پارامترهای متابولیک : بهم خوردن و imbalance نسبت چربی تنه و اندامها نسبت به اندازه گیری خالص چربی از دست رفته به چربی تجمع پیدا کرده از ارتباط بیشتری برخوردار است
TG و چربی ها،GLU
a دربیش از 60% بیماران با مصرف طولانی HAART همراه با لیپودیستروفی افزایش TG (>200 ) ایجاد شده
b با شروع درمان HAART سطوح LDL ممکن ثابت یا نرمال شوند اما با مصرف طولانی آنها سطح HDL می یابد.
هیپرانسولینمی در این گروه بیماران شایع است و بیش از 35% بیماران با عفونت HIV تجمل گلوکز در آنها مختل است
شانس ایجاد DM در مردان با عفونت HIV که HAART ترکیبی می گیرند سه برابر بیشتر است.
همزمان با افزایش طول درمان HAART ریسک نسبی ایجاد بیماری CVD افزایش پیدا می کند بطوری که بدنبال این درمان ترکیبی HAART در طی 4 تا 6 سال اول بعد از مصرف شانس MI در سال 26% افزایش می یابد.
درمان
نکات مورد توجه در هنگام درمان لیپودیستروفی مرتبط با HAART
1-پتانسیل تداخلات دارویی
2-نتایج حاصل از دست کاری دردرمانهای آنتی رتروویرال
3-توجه به پروفایل عوارض جانبی درمان دارویی
هیچ درمان داروئی که بتواند کارآیی پایداری در برگشت لیپودیستروفی داشته باشد وجود نداشته و اغلب بخاطر عوارض جانبی که دارند مصرف آنها محدود است این درمانها شامل داروهایی که حساسیت سلولها به انسولین می دهند،هورمونها (GHRH ,T , GH) استاتین ها ، مکمل های تغذیه ای uridine
درمان لیپواتروفی مرتبط با HAART
1-switch کردن به داروهای آنتی رتروویرال کمترتوکسیک
2-عدم تاثیر جایگزین کردن داروهای NRTI با PI موثر نبوده و ممکن حتی بصورت حاد از دست رفتن چربی در بیماران را بیشتر کند.
3-داروهای PI جدید مثل آتازاناویر ،آزاپیپتید PI هنگام ترکیب با NRTI در یک مطالعه W 48 درمانی ، لیپودیستروفی مرتبط با HAART ایجاد نکرد.
قطع داروی NRTI سبب بهبودی mass چربی اندامها شده ولی سبب شکست درمان ویروسی هم می شود اما جایگزینی و درمان برای مثال switch کردن دارو از NRTI استاودین به آباساویر یا تنوفویر هم fat loss و پارامترهای متابولیک بهبود می بخشد بدون بدتر کردن کنترل ویروسی بیمار
بررسی کارآیی TZD تیازولیدین دیون ها در بهبودی لیپوآتروفی بیماران LDS ناشی از HAART بی نتیجه بوده اگرچه این داروهای مقاومت به انسولین کاهش می دهند اما این داروهای بویژه رزی گلی تازون باعث افزایش ناخوشایند در کلسترول و TG سرم می شوند.
درمانهای جراحی و تزریقی مفید می باشند اما جهت بدست آمدن اثرات cosmetic مورد نظر و نگهداری این اثرات گران و نیاز به ویزیت متعدد دارند.
Fat transplantation اتولوگ اگرچه موثر است اما به علت میزان جذب بالای resorbtion چربی در ماه اول و عدم وجود چربی لازم در defect های بزرگ محدودیت هایی دارد
Poly-l-lactic acid
یک پلیمر سنتتیک که بوسیله FDA approve شده به منظور تصحیح لیپوآتروفی صورت در بیماری مرتبط با HAART بعنوان یک Implant قابل تزریق بصورت اینترادرمال ، که مصرف هر دو هفته آن برای سه جلسه می تواند بطور قابل ملاحظه ای ضخامت درم در عرض 24 هفته بدون اینکه عارضه جانبی جدی دهد افزایش دهد.
عوارض جانبی: ادم گذرا، ندول ، هماتوم و بندرت آنافیلاکسی
مدت زمان طول کشیدن تصحیح حدوداً 2 سال است.
درمان تجمع چربی مرتبط با HIV
1-switch کردن از PI به یک داروی آنتی رتروویرال دیگر تجمع چربی ویسرال را بر نمی گرداند.
2-ورزش در بیماران با عفونت HIV که تجمع سنترال FAT دارند می تواند کل چربی بدن و چربی تنه را کاهش دهد.
مت فورمین حساسیت سلولها به انسولین ،چربی ویسرال ، لذا در بیماران HIV با چاقی تنه ای و هیپرانسولینوما مفید بوده اما عارضه آن کاهش چربی ساب کوتیس است لذا در افراد با لیپوآتروفی واضح کلینیکی نباید استفاده شود.
ترکیب ورزش و مت فورمین در بیماران با HIV همراه با مقاومت به انسولین و وجود تغییرات در چربی بدن مفید هستند.
GH 6-4 میلی گرم روزانه بصورت s/c برای 12w تا w 16 برای بیماران با افزایش چربی ویسرال و یا buffalo hump ممکن مفید باشند اما در بیماران با لیپوآتروفی پیشنهاد نمی شوند چرا که خودش هم چربی پریفرال داده و بالقوه توانایی ایجادآرتریت ، احتباس مایعات و عدم تجمل گلوکز را هم دارد.
GHRH بهبودهای مشابه به GH در لیپوهیپرتروفی دارد
لیپوساکشن یا surgical exision ناحیه buffalo hump و دیگر محل های لوکالیزه تجمع چربی زیر جلدی نتایج کوتاه مدت خوبی داشته اگرچه ممکن در عرض چندماه بافت چربی مجدد تجمع پیدا کند.
اختلالات متابولیک
1-ممکن شدید و به مداخلات درمانی پاسخ ندهند
2-بیمار با مصرف طولانی PI باید ارزیابی روتین لیپیدها ، بصورت ناشتا صورت گیرد.
3-در درمان هیپرلپیدمی استاتین ها بطور شایع استفاده می شوند که متابولیسم آنها توسط CYP3A4 صورت گرفته که توسط PI این سیتوکروم مهار می شود.
4-استاتین ترجیحی پرواستاتین یا rousovastatin
اما اترواستاتین بخاطر تمایل پایین به CYP3A4 یک option درمانی است
5-درمان TG مشتقات فیبریک اسید (ژمفیبروزیل و فنوفیبرات) هستند.