دانلود گزارش کارآموزی داروسازی اسوه



دانشکده علوم پایه

گزارش کارآموزی
در
داروسازی اسوه

دانشجو : شبنم فرخنده

استاد راهنما : دکتر عموزاده

تابستان
1388

تقدیم به
این مجموعه را به تمامی دوستداران رشته شیرین شیمی تقدیم میکنم.

پیشگفتار
الهی یکتایی بی همتایی ، قیوم توانایی، بر همه چیز بیناییف در همه حال دانایی، از عیب مصفایی ، از شرک مبرائی، اصل هر دوایی ، داروی دلهایی، معزّز تاج کبریایی.
الهی اقرار کردم به مفلسی و هیچ کسی ، ای یکانه که از هر چیز مقدّسی ، چه شود اگر مفلسی را در نَفَس آخر به فریاد رسی.
الهی هر که هستم و به هر صفت که باشم ترا خواهم و به بندگی تو زیست کنم . خدایا شناختت برایم آرزویی بزرگ ، لیکن پنداری محال است. پس در ظلمت و گمراهی وجودم آفتاب روشنی و صفا و رستگاری بتابان و بر گناهان بسیار سنگینم قلم عف بکش که تو یاور درماندگان و گمراهان چون منی و این بنده حقیر اسیر بالایا و تشنه عظمت و پاکی وجودت .
از ذکر بسی نور فزاید مه را
هر صبح و نماز و شام ورد خود ساز

در راه حقیقت آورد گمره را
این گفتن لا اله لا الله را

مولوی
الهی ای که خلعت محبت و دوستی تو بر ما پوشاندی و شراب طهور پاکبازی را تو به ما نوشاندی نظر عنایت از ما مگیر و پیام غدر ما به سمع قبول بپذیر.

سپاسگزاری
سپاسگزارم از پدر و مادر عزیزتر از جانم که همواره در انجام کارهای علمی مشوق اصلی اینجانب بودند.
سپاسگزارم از اساتید بزرگوارم بویژه دکتر علی عموزاده که مسیر موفقیت را با مشعل علمشان برایم روشن نگاه داشتند.
سپاسگزارم از دوستان مهربانم بواسطه ی راهنمایی های مفیدشان.
سپاسگزارم از شرکت داروسازی اسوه و سرپرست محترم آموزشگاه تحقیقات سرکار خانم مهتاب اسلامبولی بواسطه ی راهنمایی و زحماتشان.

فهرست مطالب
عنوان صفحه
تاریخچه 1
مقدمه 3
اصول کلی و قوانین کنترل های آزمایشگاهی 4
آزمایش و ترخیص برای توزیع 17
دفتر گزارش مردودیت ها 22
اصول آزمایش پایداری 24
ارزیابی دارو با دو نوع آزمایش پایداری 30
تعیین میزان تغییرات متغیرهای اصلی در فرمولاسیون اشکال دارویی 33
موارد عدم مصرف دارو 34
عوامل ناپایداری و تخریب داروها 35
عوامل موثر در تخریب شیمیایی دارو 38
معیارهای فیزیکو شیمیایی در پایداری و پیش بینی پایداری 39
اشکال دارویی جامد
دیدگاههای پایداری در مورد سیستم های پراکنده 40
مطالعه پایداری و تعیین عمر مفید داروها 44
دلایل آزمایشات پایداری 45
نتیجه کلی از آزمایشات پایداری 46
ظروف نگهداری دارو 48
گزارش موردی از برخی فعالیتهای آزمایشگاه تحقیقات 51
ضمیمه 69
خوشبوکننده ها و چاشنی ها و رنگهای مورد استفاده در داروها 70
برخی از تعاریف و سرواژه ها وعلامتهای اختصاری در شیمی دارو 77
منابع 82

تاریخچه
شرکت داروسازی اسوه (سهامی عام) با قدمتی بیش از 39 سال، درسال 1345 با نام شرکت ایران مرک "سهامی خاص" تاسیس و تحت شماره 11234 در اداره ثبت شرکت های تهران به ثبت رسیده از سال 1348 بهره برداری از کارخانه شروع گردید در تاریخ 8/12/1360 به شرکت اسوه تغییر نام یافت و در سال 1370 به "سهامی عام" تبدیل گردید و از 7/12/1372 در سازمان بورس اوراق بهادار تهران پذیرفته شد. همچنین با توجه به تعلق حدود 65% سرمایه اسوه به شرکت مدیریت سرمایه گذاری بانک ملی ایران (سهامی عام) و شرکت های زیر مجموعه آن، شرکت اسوه از جمله شرکت های تابع مدیریت سرمایه گذاری بانک ملی ایران میباشد.
محل کارخانه و مرکز اصلی شرکت در تهران- جاده قدیم کرج-شاد آباد- خیابان 17 شهریور واقع است.
شرکت در سال 1383 با استقرار سیستم مدیریت کیفیت و سیستم مدیریت زیست محیطی به صورت تلفیقی، موفق به اخذ گواهینامه ی ISO9001 و ISO14001 گردید.
در حال حاضر شرکت دارای گواهینامه های استقرار سیستم مدیریت کیفیت و سیستم مدیریت زیست محیطی مطابق با استانداردهای ISO9001:2000 و ISO14001:2004 از شرکت TUV NORD آلمان میباشد.
شرکت داروسازی اسوه زمینی به مساحت بالغ بر 18000 متر مربع و زیر بنای معادل 10580 متر مربع احداث شده است و شامل دپارتمان های تولید، آزمایشگاه تحقیقات و توسعه، آزمایشگاه کنترل کیفیت، فنی مهندسی، انبارها و اداری است.
شرکت داروسازی اسوه دارای پنج خط تولید به قرار زیر است:
1-خط تولید آمپول
2-خط تولید قطره
3-خط تولید قرص های جوشان
4-خط تولید ساشه پودر و گرانول
5-خط تولید قرص های ساده و روکش دار

مقدمه:
همانطور که گفته شد یکی از واحدهای آزمایشگاهی موجود در کارخانه داروسازی اسوه واحد تحقیقات و توسعه میباشد که پرسنل آن متشکل از چند دکتر داروساز و چند شیمیست میباشد که در آن بخش به کار تحقیقات و تولید و توسعه داروهای جدید مشغول هستند.
به عنوان توضیح بیشتر می توان گفت که دارو سازان در آن واحد داروهای جدید را تهیه میکنند و شیمیست ها نیز آزمایش های لازم را در رابطه با پایداری و خصوصیات فیزیکی داروها قبل و بعد از تهیه انجام میدهند.
شایان ذکر است که آزمایشات پایداری بر روی داروها در طی ماه های متوالی تکرار میشود.
داروها سپس به خط تولید فرستاده شده و کنترل بیشتر به آزمایشگاه دیگری به نام کنترل کیفیت محول میشود که در این واحد دارو در حین تولید آزمایش میشود.
در آزمایشگاه کنترل کیفیت علاوه بر آزمایش هایی که در تحقیقات انجام شده بود آزمایش های میکروبی نیز انجام شده و کیفیت دارو از همه لحاظ تایید میشود.
پس از تایید نهایی دارو به بازار فروش عرضه خواهد شد.
با توجه به مطالبی که در مورد فعالیت های آزمایشگاهی این شرکت گفته شد و نیز مشترک بودن یک سری از فعالیت ها بین این دو واحد و همچنین توضیحات بیشتر در مورد خصوصیات و قوانین آزمایشگاه ما در این گزارش به بررسی توام این دو واحد خواهیم پرداخت.

اصول کلی و قوانین کنترل های آزمایشگاهی
بخشی از کنترل های آزمایشگاهی تعیین موارد زیر است:
مشخصات، استانداردها و برنامه های نمونه برداری، روش های آزمایش دقیق و صحیح به منظور حصول اطمینان از انطباق اجزاء ظروف محصولات دارویی و درپوش ها و مواد در حین ساخت و برچسب ها و محصولات دارویی با استانداردهای مخصوص صحت نوع ماده و پتانسی و کیفیت و خلوص.
آزمایشگاه کنترل کیفیت معمولاً از دو واحد آزمایش تشکیل میشود:
1.آزمایشگاه شیمیایی
2.آزمایشگاه میکروبیولوژیکی
کار آزمایشگاه شیمیایی عبارتست از اندازه گیری های شیمیایی و آزمایش های مواد اولیه واجزاء ورودی و محصولات در دست ساخت و فرآورده های ساخته شده به منظور حصول اطمینان از انطباق آنها با مصوبات رسمی دارو سازی و یا مشخصات داخل کارخانه.
واحد میکروبیولوژیکی آزمایش های مختلفی، از جمله آزمایش های مخصوص آلودگی میکروبیولوژیکی در مواد اولیه وارده و اجزاء مشخص شده را انجام میدهد، شمارش میکروبی پلت ها که در حین عملیات استریل انجام می گیرد در انکوباتور قرار داده شده و تحت نظر گرفته میشود. پیش از ترخیص محصول برای توزیع آزمایش های مناسب استریلزا سیون روی کلیه ی اشکال ترکیبی خاص، از جمله موارد تزریقی و داروهای چشمی تکمیل میشود. آزمایشگاه های کنترل کیفیت غالباً دارای یک قسمت تحقیقاتی هستند که روش های آنالیز صحیح تر و اقتصادی تر و دقیق تری را بوجود می آورد.
در بسیاری از موارد مشخصات و روش های آزمایش توسط مصوبات رسمی فارماکوپه ی ایالات متحده (USP) یا فرمولر ملی (NF) تعیین و مقرر میشود. با اینکه روش های مصوبات رسمی به منزله ی حکم نهایی در مورد داروها و اجزاء مندرج در آن است. لیکن تولید کننده ی دارو مجاز است سایر روش ها یا وسایل اتوماتیک را در مسیر آزمایش ها جایگزین کند، مشروط بر اینکه نتایج حاصله با نتایج بدست آمده از پروتکل های رسمی یکسان باشد. مقررات داروهای جدید (NDR) شیوه های آزمایش را محدود به شیوه های می کند که در درخواست ثبت داروهای جدید (NDA) تصویب شده است. بر سر این که وقتی اقلام مورد بحث در مصوبات رسمی قرار گرفته اند، روش های داده شده (NDA) می توانند جایگزین شوند یا خیر، اختلاف عقیده وجود دارد.
شیوه های آزمایش داخلی کارخانه برای داروها یا اجزاء غیر رسمی باید همواره نتایج یکنواختی بدست دهد، تا بتوان از بی خطری و تاثیر درمانی محصول نهایی اطمینان حاصل کرد. ابداع این ضوابط از وظایف مشترک قسمت های تحقیق و ابداع، تعیین مشخصات محصول و آزمایشگاه های کنترل کیفیت است.
تعیین و ایجاد روش های آزمایش مطمئن علمی، نیازمند مقررات کافی برای تعیین و بررسی قابلیت اعتماد و صحت و دقت، انجام روش های آزمایش و وسایل آزمایشگاهی مورد استفاده میباشد.
تعیین قابلیت اعتماد مراحل آزمایشی از طرق زیر ممکن است:
استفاده همزمان از چندین شیوه یا اندازه گیری بازیافت ها با استفاده از روش های استاندارد اضافه کردن مواد، یا تعیین مقدار در نمونه هایی با ارزش های معلوم که با دقت تهیه شده باشد. به منظور تعیین اندازه بازیافت ها برای تعیین انحراف استاندارد و همچنین برای تعیین میزان حساسیت آزمایش، آزمایش های مکرر لازم باید انجام شود.
دقت روش آزمایش منوط است به اشخاصی که آن روش را بکار می گیرند. قبل ازهر چیز، تنها پرسنلی شایسته ی اجزای روش های آزمایش هستند که از نظر تحصیلات و آموزش و تجربه دارای صلاحیت باشند. به منظور ثبت و ضبط مدارک تحصیلی پرسنل، باید برای هر یک از کارمندان آزمایشگاه پرونده ی پرسنلی شامل مشخصات زیر نگهداری کرد:
1-نام
2-شرح تحصیلات دانشگاهی و مدارک تحصیلی و تاریخ دریافت مدارک
3-تجربیات مربوط، از جمله محل و شرح و تاریخ ها
4-دوره های باز آموزی و آموزش: موضوع و محل و تاریخ ها
5-آثار منتشره و تاریخ چاپ آنها
6-امتیازات تحصیلی و تشویق نامه ها
7-مسئولیت های محوله در آزمایشگاه و فهرست آزمایشها و اندازه گیری هایی که شخص مجاز به اجرای آنهاست. هنگامی که شخصی برای انجام اندازه گیری خاصی واجد صلاحیت تشخیص داده میشود، نباید هیچ گونه دسترسی به راهنمایی شفاهی از سایر پرسنل آزمایشگاه داشته باشد. منظور اینست که شخصی که دارای صلاحیت است، باید صرفاً از روی دستورالعمل های مدون کار کند. چنانچه دستورالعمل ها کافی نباشد، عدم توانایی در اجرای اندازه گیری بدون راهنمایی اضافی این عدم کفایت را نشان میدهد.
بدین ترتیب، معیاری هم بدست می آید برای قابلیت انتقال روش و اینکه آیا دیگران نیز می توانند از آن بطور صحیح استفاده کنند یا نه. گذشته از دقت و قطعیت، یکی دیگر از ویژگی های روش های صحیح علمی اندازه گیری، دستیابی به نتایج یکسان توسط اشخاص مختلف است.
روش های داخلی کنترل کیفیت در نهایت باید موجب تسهیل اجرای صحیح کار شود. استفاده از جدول های کنترل به منظور ثبت نتایج آنالیز بچ های متوالی از تولید یک محصول، وسیله ای است برای ردیابی تغییرات غیر راندوم و روش های نامطلوب چه در مرحله ی تولید و چه در آزمایشگاه.
به منظور چک کردن صحت روش های آنالیز و صلاحیت پرسنل کنترل کیفیت در فواصل منظم، می توان به نمونه های قبلاً آنالیز شده و نمونه های استاندارد مراجعه کرد. در مورد آنالیزهای ماشینی پشت سر هم، استانداردها می بایست به فواصل منظم اندازه گیری شود تا انحرافات تصحیح گردد و از صحت نتایج اطمینان حاصل شود.
کنترل های آزمایشگاهی باید شامل موارد زیر باشد:
1)بررسی و تعیین تطابق برای قبول هر سری از هر محموله از اجزاء و ظروف محصولات دارویی و درپوش ها و برچسب های مورد استفاده در تولید، پروسه و بسته بندی یا نگهداری محصولات دارویی از طریق تطبیق آنها با مشخصات تدوین شده. مشخصات باید شامل شرح روش های نمونه برداری و آزمایش های مورد استفاده باشد. نمونه ها باید معرفی از کل کالا بوده و کاملاً مشخص شده باشد. چنین روش هایی ضمناً مستلزم آزمایش مجدد و مقتضی هر یک از اجزاء و ظروف محصولات دارویی یا در پوش هایی است که مستعد خرابی هستند.
2)تطبیق مواد در حین ساخت با مشخصات تدوین شده و توصیف روش های نمونه برداری و آزمایش. چنین نمونه هایی باید معرفی از کل کالا بوده و کاملاً مشخص شود.
3)تطبیق روش های نمونه برداری و مشخصات مربوط به محصولات دارویی با شرح تدوین شده. چنین نمونه هایی باید معرفی از کل کالا بوده و کاملاً مشخص شود.
واحدهای مخصوص توسعه روش های آنالیز باید روش ها را پدید آورده و تکمیل کند و واحد کنترل کیفیت باید مشخصات آزمایش دارو را در مورد هر یک از اجزاء و مواد اولیه مورد استفاده در محصول و تولید آن بررسی و تایید کند. این اقلام با ذکر شماره و نام جنس سفارش داده میشود و هنگام دریافت در کارخانه، شماره کنترل متواتری به آن تخصیص می یابد که برای کنترل مصرف و نگهداری حساب آن به کار برده میشود. موارد دریافت شده ای که به یک شماره کنترل اختصاص می یابد به منزله ی محصولی است که از هر یک از مراحل تولید توسط سازنده بیرون می آید و باید معرف واحدی همگون باشد.
بنابراین ضوابط این بخش شامل ابداع روش های آنالیتیک و آزمایش و ارزش های مورد نظر و حدود تغییرات مجاز برای هر یک از اقلام بکار گرفته در تولید محصولات دارویی است که به کارخانه وارد میشود. پیش از استفاده از هر ماده ای باید یک نمونه ی معرف کل کالا از هر یک از شماره کنترل های اختصاص یافته، با مشخصات پروتکل آن تطبیق شده باشد.
مشخصات آزمایش های مقرر برای هر یک از اقلام به شرح زیر است:
1-نام و شماره محصول
2-آزمایش های لازم: این مشخصات می تواند همان مشخصات ضوابط رسمی یا داخلی کارخانه باشد. لیکن باید موارد زیر را در بر بگیرد:
الف) مقدار کافی از نمونه برای آزمایش و نگهداری برای آنالیزهای آینده.
ب)مقدار هر یک از معرف های شیمیایی، بافرها و غیره که در آزمایش ها لازم است.
پ)وسایل لازم برای آزمایش ها.
ت)لوازم مورد نیاز برای آزمایش ها.
ث) صلاحیت های پرسنلی لازم برای انجام هر آزمایش.
ج)تدوین دقیق جزئیات مرحله بندی و روش های آزمایش.
چ)معادلات نمونه برداری برای محاسبات.
3-ارزش مورد نظر و حدود تغییرات (تولرانس ها) مجاز برای هر آزمایش: این ارزش باید منعکس کننده ضوابط رسمی یا تغییرات مجاز داخلی کارخانه ها با همان اندازه دقت باشد.
حدود تغییرات مجاز ضوابط داخلی کارخانه برای داروهای رسمی باید از ارزش های رسمی کمتر باشد تا هنگامی که محصولات ترخیص شده مورد بازرسی و آزمایش های مقامات قانونی قرار می گیرند، از تطبیق آنها با ضوابط رسمی اطمینان حاصل شود.
4-فاصله زمانی برای اندازه گیری شیمیایی مجدد هر قلم: حداکثر یکسال برای اجزاء و مواد اصلی پایدار (با کاهش پتانسی کمتر از 1% در سال) و مواد اولیه توصیه میشود.
از جمله ضروریات دیگر، تنظیم پروتکل های نمونه برداری از اجزاء و مواد اولیه است. این پروتکل ها باید شامل زمینه های اطلاعاتی زیر باشد:
1-چه کسی مسئولیت و اجازه نمونه برداری از اجناس دریافتی را دارد.
2-تعداد واحدهایی که باید نمونه برداری شود، بر اساس تعداد بسته های ورودی تحت هر شماره کنترل.
3-روش انتخاب فراوانی که باید نمونه برداری شود.
4-اندازه پراکندگی نمونه از هر ظرف.
5-دستورالعمل های بسته بندی و برچسب زنی ظروف نمونه.
6-دستورالعمل های برچسب زنی و بستن مجدد ظرف نمونه برداری شده.
7-وارد کردن اطلاعات راجع به نمونه در دفترچه گزارش دائمی که در آزمایشگاه کنترل نگهداری میشود.
مشخصات آزمایشگاه و پروتکل نمونه برداری جزء سوابق رسمی ماستر تلقی میشود و باید در محل قفل شده امنی دور از دسترس نگهداری شود. سوابق ماستر می بایست تحت کنترل یک شخص لایق با تحصیلات دانشگاهی مناسب و تجربه ی کافی قرار گیرد و این شخص باید بتواند اصلاحات و اضافات و حذفیات لازم را انجام دهد.
مشخصات کالای در حین ساخت و محصولات تمام شده می بایست با همان ضوابط دقیقی که برای مواد اولیه وضع شده است، تطبیق داشته باشد.
وقایع زیر بیانگر نیاز به پروتکل های نمونه برداری صحیح است:
1-بررسی یک سری از کپسول های سولفات کینین اندازه گیری رضایت بخشی را نشان داد، لیکن سری با ضوابط تغییرات مجاز وزنی منطبق نبود. تحقیقات نشان داد که بچ در یک دوره سه روزه کپسول شده و حال آنکه کلیه آزمایش ها در روز اول تولید انجام گرفته است. هیچ سابقه ای از بررسی های وزنی در حین ساخت وجود نداشت. اندازه گیری 102% مقدار ذکر شده روی برچسب بود. انحراف استاندارد بیست کپسول که تک تک وزن شده بود. فقط 1/0% بود. واضح است که این نمونه معرف کل سری و کافی نبوده است.
2-یک قرص کاردیوتونیک با ضوابط usp در مورد یکنواختی محتویات منطبق نبود. تحقیقات نشان داد که این بچ 2.000.000 قرصی، در یک دوره ی 8 روزه پرس شده است. نمونه های ارسالی به آزمایشگاه خارجی فقط حاوی قرص هایی از دو روز اول تولید بود. دلیل واقعی تغییرات پتانسی معلوم نشد. واضح است که نمونه برداری درست انجام نگرفته بود.
3-یک قرص با پوشش انتریک (enteric coated) هنگامی که توسط FDA آزمایش شد، با ضوابط باز شدن منطبق نبود. شرکت نمونه های لازم برای آزمایش قابلیت باز شدن را در پایان روکش دادن، ولی پیش از خشک شدن نهایی برداشته و در این مرحله قرص ها حدود 12 ساعت در محیط گرم قرار گرفته بود. واضح است که قابلیت باز شدن روی شکل نهایی محصول امتحان نشده بود.
4-ابزارها و دستگاه ها و درجه ها و وسایل ثبت در فواصل مناسب طبق برنامه مدون و مقرر که حاوی راهبردهای ویژه و جدول ها و حدود صحت و دقت است، تنظیم شود و در صورت برآورده شدن حدود صحت و یا دقت عملیات، چاره جوئی پیش بینی شود. از ابزارها و دستگاه ها و درجه ها و وسایل ثبت که با مشخصات مقرر تطبیق نداشته باشد، نباید استفاده کرد.
حتی با صلاحیت ترین پرسنل هم نمی توانند از عهده ی انجام آزمایش های صحیح برآیند، مگر اینکه ابزار و وسایل لازم در اختیارشان باشد و این ابزار وسایل به دقت نگهداری و سرویس شود. سوابق هر بار تعمیر و تنظیم هر قطعه از وسایل آزمایشگاهی می بایست نگهداری شود. این نوع وسایل و سوابق شامل موارد زیر است:
1-ترازو ها: یک دفتر سابقه ی دائمی باید نگهداری شود و هر صفحه ی آن به یک ترازو اختصاص یابد و مشخصات زیر در آن درج شود:
الف) سازنده
ب)تاریخ خرید
پ)نوع
ت)شماره ی سریال
ث)ظرفیت
ج)قابلیت تکرار نتایج یکسان در آزمایش های مختلف
چ)گزارش تنظیم و تعمیر: (1) تاریخ (2)امضای پیمانکار.
2-رنگ سنج ها: یک دفتر سابقه ی دائمی باید نگهداری شود و هر صفحه ی آن به یک دستگاه اختصاص یابد و مشخصات زیر در آن درج شود:
الف) سازنده
ب)فیلترهای موجود
پ)گزارش تعویض لامپ و تعمیر
3-اسپکتروفتومترها: برای هر دستگاه یک دفتر سابقه ی دائمی می بایست نگهداری شود و مشخصات زیر در آن درج شود:
الف) سازنده
ب)نوع
پ) نوار- عبور: چنانچه از نوع نوار عبور ثابت باشد.
ت)دامنه ی طیفی
ث) استانداردهای مورد استفاده برای تنظیم: (1) طول موج (2)جذب
ج)گزارش تنظیم طول موج و جذب که موارد زیر را نشان دهد:
(1) تاریخ
(2)امضاء اپراتور
(3)انحرافات یافته شده
چ)گزارش تعویض لامپ.
ح)گزارش تعمیرات: (1)تاریخ (2) امضاء پیمانکار
4-پ هاش سنج ها: برای هر دستگاه باید یک سابقه ی جداگانه با ذکر مشخصات زیر نگهداری شود:
الف) سازنده
ب)قابلیت تکرار نتایج یکسان در آزمایشهای مختلف
پ)گزارش تعویض الکترودها که مشخصات زیر را نشان دهد:
(1)نوع الکترود
(2)تاریخ تعویض
(3)علت تعویض
5-ابزار مورد استفاده برای تعیین رطوبت:
الف) اجاق های خشک کن میزان الحراره دار.
ب)اجاق های سیستم خلاء با میزان الحراره و درجه ی تخلیه هوا.
پ)ترازوی رطوبت سنج.
ت)دستگاه غلظت سنج کارل فیشر.
6-ظروف شیشه ای حجم سنج
الف) کلیه ظروف حجم سنج می بایست علامت "رده A" یا "گواهی NBS" خورده باشند یا دارای تولرانس شناخته شده باشند.
ب)مقدار کافی از اقلام زیر در اندازه های معمول موجود باشد:
(1)پی پت
(2)بورت
(3)بالن ژوژه
(4)سیلندهار
(5)لوله های مدرج آزمایش
7-سایر ابزار آزمایشگاهی از جمله:
الف)انکسارسنج
ب)دستگاه تعیین نقطه ذوب
پ)پلاریمتر
ت)دستگاه انکسار ایکس-ری (X ray)
ث)کروماتوگراف گازی (GC)
ج)اسپکتروفتومتر مادون قرمز
چ)اسپکترومتر جذب اتمی
هر یک از اقلام بالا می بایست دارای سر فصل جداگانه باشند.
8-سرفصل های جداگانه می بایست مشخصات زیر را ثبت کند:
الف) سازنده
ب)گزارش تنظیم و روش های اجرایی
پ)گزارش تعمیرات
چون بیشتر روش های تنظیم لوازم آزمایشگاهی جهت استاندارد کردن مشخصات کمی و کیفی به مواد رفرانس نیاز دارند، مواد استاندارد باید تحت یکی از سر فصل های زیر درج شود:
1-استاندارد بین المللی
2-رفرانس های usp
3-رفرانس های NF
4-استاندارد داخلی کارخانه
استاندارد داخلی کارخانه می بایست بر حسب خلوص برچسب بخورد. هر گزارشی باید حاوی موارد زیر باشد:
1-نام
2-تاریخ تولید
3-تاریخ باز کردن
4-تاریخ انقضاء
مراقبت دقیق از استانداردهای رفرانس usp و NF بسیار مهم است، زیرا فقط سری استانداردهایی که در جریان پخش است، استانداردهای قانونی محسوب میشود. اندازه گیری های شیمیایی که با استفاده از سری استاندارد قدیم انجام میشود، وضعیت قانونی مشکوکی دارد.
محلول های استاندارد برای آنالیز های حجم سنجی نیز به کنترل دقیقی نیاز دارد.
1-روی ظروف هر محلول برچسب الصاق میشود که مشخصات زیر را دقیقاً نشان دهد:
الف)نام
ب)قدرت اسمی
پ)عامل حجم سنجی
ت)تاریخ تهیه
2-هر محلولی با ذکر موارد زیر به دقت آماده شود:
الف) نام تهیه کننده تجارتی
ب)نام تهیه کننده محلول غلیظ استاندارد
پ)گزارش هر یک از محلول ها با ذکر مشخصات زیر در آزمایشگاه تهیه شود.
(1)فرمول تهیه
(2)راهبردهای استاندارد کردن
(3)استاندارد کردن از طریق سه بار آنالیز
(4)فواصل استاندارد کردن مجدد
(5)امضاء شخصی که محلول را تهیه میکند.
(6)تاریخ تهیه
(7)امضاء اشخاصی که استاندارد یا استاندارد مجدد میکنند.
3-بافرهای استاندارد: حداقل دو بافر استاندارد برای تنظیم پ هاش سنج ها لازم است. ظروف هر یک از بافرها باید این موارد را نشان دهد:
الف) ارزش اسمی بافر با دو رقم اعشاری
ب)جدول تغییر پ هاش با دما
پ)تاریخ باز کردن شیشه (usp ایجاب میکند که هر سه ماه یکبار از بافر جدیدی استفاده شود)
صحت اندازه گیری ها تنها وقتی ثابت میشود که صحت وسیله اندازه گیری، قبل و بعد از اندازه گیری معلوم شده باشد. بنابراین، بازرسی وسایل اندازه گیری قبل و بعد از یک دوره ی کاری بسیار مهم است.

آزمایش و ترخیص برای توزیع
(a) پیش از ترخیص هر بچ از محصول دارویی، باید از طریق اندازه گیری های آزمایشگاهی ثابت شود که بچ با مشخصات نهایی فرآورده دارویی، از جمله صحت نوع ماده و مقدار هر یک از مواد فعال بنحو رضایت بخشی تطبیق دارد. در مواردی که آزمایش های استریل و یا پیروژن روی بچ های خاص مواد دارویی رادیو اکتیو کوته عمر انجام میشود، این بچ ها را می توان پیش از تکمیل آزمایش های استریل و یا پیروژن ترخیص کرد مشروط بر اینکه این آزمایش ها در اسرع وقت تکمیل شود.
(b)از هر یک از بچ های فرآورده دارویی که باید از میکروارگانیسم های نا مطلوب عاری باشد، عنداللزوم باید آزمایش های آزمایشگاهی مناسب به عمل آید.
(c) کلیه ی برنامه های نمونه برداری و آزمایش باید د روش ها یاجرایی مدون تشریح شود. این روش های اجرایی مدون و لازم الاجراء باید شامل روش نمونه برداری و تعداد واحدهایی باشد که باید از هر بچ آزمایش شود .
(d )معیارهای قبول برای نمونه برداری و آزمایش که بوسیله ی واحد کنترل کیفیت انجام می شود، باید کافی باشد تا اطیمنان حاصل شود که بچه های فرآورده با مشخصات اختصاصی خود و ضوابط آماری کنترل کیفیت که شرط تایید و ترخیص آنهاست ، تطبیق دارد. معیارهای کنترل کیفیت آماری باید شامل حد مناسبی برای قبول ویا حد مناسبی برای رد باشد .
(e) دقت و حساسیت و اختصاصی بودن و قابلیت تکرار روش های آزمایش مورد استفاده شرکت باید معین و مستند باشد.
(f) فرآورده های دارویی که با استانداردهای مقرر یا مشخصات و سایر معیارهای مربوط به کنترل کیفیت تطبیق نداشته باشد باید مردود شود. این فرآورده ها را می توان مجدداً پروسه کرد. ولی مواد دوباره پروسه شده را قبل از پذیرش و استفاده باید با استانداردها و مشخصات مربوطه و سایر معیارهای مقتضی تطبیق داد.
نمونه های اشکال دارویی را باید آنالیز کرد تا از خلوص و صحت نوع ماده و پتانسی مورد ادعا و نیز مطلوب بودن کیفیت و ظرافت ظاهری محصولات اطمینان حاصل شود. پارامترهای فیزیکی و شیمیایی فرمولاسیون را مشخصات تعیین میکند.
همانند روش های اندازه گیری داروهای رسمی، مطالب مونوگراف های رسمی برای استریل بودن، زمان باز شدن، تغییرات مجاز وزنی و یکنواختی محتویات نیز کاملاً مشخص و موکد است. رعایت مقررات رسمی و دستیابی به آنها، حداقل معیار کیفیت تلقی میشود.
سازنده ی فرآورده ی دارویی باید آزمایش های اضافی اختصاصی و دقیق تر و موکد تری را ابداع کند تا از کیفیت محصول اطمینان حاصل شود.
طرح مشخصات باید با در نظر گرفتن کمال مطلوب موسسه در فرآورده، و با توجه به عوامل هزینه و استانداردهای رسمی و استانداردهای تسلیم شده برای درخواست ثبت داروهای جدید و محدودیت های لابراتوار انجام شود.
مشخصات هر یک از فرآورده های دارویی باید تهیه و تنظیم و به عنوان سندی رسمی نگهداری شود و شامل زمینه های اطلاعاتی زیر باشد:
(1)نام و شماره ی محصول.
(2)آزمایش های لازم، در صورت امکان با رفرانس به ضوابط مصوبه رسمی، یا مشخصات داخلی کارخانه، این آزمایشها می تواند شامل موارد زیر باشد:
الف)آزمایش های پتانسی
ب)آزمایشهای شناخت نوع ماده، آلوده کننده های شناخته شده، و مواد تجزیه شدنی.
پ)سختی وقابلیت سائیدگی و ویسکوزیته.
ت)ابعاد
ث)تعیین رنگ
ج)تعیین رطوبت
چ)تعیین پ هاش
ح)تعیین اکسیژن
خ)تغییرات وزن یا یکنواختی محتویات
د)مدت باز شدن یا انحلال
ذ)عیوب ظاهری (لب پریدگی، خال افتادگی، عیوب در روکش دادن)
ر)زبری یا وجود مواد خارجی در پمادها یا داروهای چشمی.
ز)استریل بودن
(3)مقدار دارو، بافر، و معرف های شیمیایی لازم برای هر آزمایش.
(4)وسایل لازم برای هر آزمایش .
(5)شرایط پرسنلی برای آزمایش محوله: سطح شغلی، آموزش، تجربه.
(6)تعریف دقیق نحوه ی اجرای آزمایش یا اندازه گیری شیمیایی.
(7)معادلات نمونه.
(8)حدود تولرانس ها یا انحرافات مجاز باری هر آزمایش.
(9)ارائه یا ثبت اطلاعات لازم.
(10)اساس نمونه برداری.
هر بچ از مواد تولید شده را می توان همگون تلقی کرد مشروط بر اینکه مراحل پروسه به دقت طراحی و تایید و کنترل شده باشد و موادی هم که وارد مراحل تولید میشود یکنواخت بوده و بطور یکسان پروسه شود، تست های آزمایشگاهی برای تایید محصول، به جای کل سری باید در سطح هر بچ انجام شود، تا از هم تراز کردن انحرافات و پیچیدگی نتایج آزمایش ممانعت شود.
یکنواختی بچ می بایست در مراحل متوالی تولید نشان داده شود. آزمایش باید روی نمونه هایی انجام گیرد که در فواصل مختلف در طول پروسه برداشته میشود.
باید مقدار مشخصی از این نمونه های کنترلی را که از لحاظ آماری قابل توجه باشد، به طور پراکنده (راندوم) انتخاب کرد و تحت روش های آنالیتیکی، اساس ترخیص هر بچ قرار دارد.
نمونه هایی از هر بچ باید در ظروف مهر و موم شده با برچسب حاوی مشخصات زیر، به آزمایشگاه کنترل کیفیت ارائه شود:
1-نام و شماره ی محصول
2-شماره ی سری و بچ
3-آخرین عملیات انجام شده در تولید
4-زمان و تاریخ ساخت
5-اپراتور و سرپرست
6-نمونه بردار
لازم است پروتکل هایی برای تولید تنظیم شود تا حرکت محصول در حین ساخت متکی بر تکمیل رضایت بخش آزمایش های لازم در هر مرحله باشد. این روش مقرون به صرفه ی اقتصادی است، زیرا از ادامه ی پروسه ی مواد معیوب و فروش کالای ساخته شده ی مغایر با مقررات ممانعت به عمل می آورد.
عموماً ولی نه همیشه، آزمایشگاه نمونه های معرف کل محصولات تمام شده ی آماده برای توزیع را بررسی میکند. این بررسی می تواند از جستجو برای یافتن اشتباهات در متن برچسب آغاز شود و آزمایشهای کامل فیزیکی و شیمیایی محصول را جهت تطبیق با مشخصاتش در بر بگیرد. نمونه های مشخص محصول نهایی از طریق نمونه برداری از خط بسته بندی در فواصل معین بدست می آید. نمونه های مورد آزمایش عموماً منعکس کننده ی وضعیت محصول در آغاز و وسط و پایان مرحله ی تولید است.
لازمه ی ذاتی عملیات آزمایشگاه کنترل کیفیت و هر گونه سیستم بررسی و یا بازرسی کنترل کیفیت، داشتن قدرت و اختیار قرنطینه کردن هر فرآورده یا اجزاء متشکله در هر مرحله ایی از ساخت است.
برای جلوگیری از فاسد و تقلبی بودن دارو و یا مغایرت آن با اختصاصات اعلام شده در برچسب، یک فونکسیون ضروری عبارتست از محدود و منحصر کردن پذیرش و ادامه ی پروسه و یا ترخیص محصول فقط به آن دسته از موادی که دارای خواص مطلوب معین شده در مشخصات میباشند.
در مورد موادی که به هر دلیلی رد شده یا مظنون به عدم تطبیق با استانداردهای لازم است، رهنمودهای زیر در سلسله ی مراحل تولید قابل استفاده است:
1-کل بچ یا سری فوراً در محوطه ی قرنطینه و یا محدودیت رفت و آمد مجزا شود.
2-هر یک از ظروف سری قرنطینه شده برچسبی بخورد که وضعیتش را مشخص کند.
برچسب شماره ای را نشان دهد که مشخص کننده ی سوابق بچ و توضیحات لازم در مورد علل مردود شمردن آن سری است.
3-مردود شدن به قسمت های مربوط اطلاع داده شود:
الف) مواد خام: قسمت خرید و انبار
ب)کار در حین ساخت: مدیر تولید
پ)کالای ساخته شده: انبار کالای ساخته شده
4-کلیه ی اطلاعات مربوط در پرونده ی مرکزی اطلاعات که توسط واحد کنترل کیفیت نگهداری می شود، درج گردد.
دفتر گزارش مردودیت ها
کنترل حرکت مواد مردود منحصراً می بایست در اختیار واحد کنترل کیفیت باشد. پس این واحد می بایست پرونده هایی اطلاعاتی در مورد مقادیر مواد مردود شده و وضعیت آنها نگهداری کند. دفتر گزارش مردودیت ها باید به عنوان کانون اطلاعات مرکزی برای این نوع اطلاعات عمل کند. دفتر گزارش حاوی موارد زیر است:
1-شماره ی مردودیتی که به مواد اختصاص یافته است. این شماره بطور کلی از سیستم متواتر استفاده میکند، بدین نحو که یک شماره ی مردودیت به هر سری یا بچ جدید معیوب اختصاص داده میشود.
2-نام محصول یا ماده ی مردود شده.
3-تاریخ مردود شدن
4-منبع مواد مردود شده (فروشنده، قسمتی که مواد در آن تولید یا کشف شده است).
5-نام شخصی که مردودیت را ثبت میکند و مسئول انجام تحقیقات کشف علت است.
6-دلیل مردود شدن، با رفرانس به داده های آزمایشگاه کنترل.
7-روش رضایت بخش برای رفع محدودیت قرنطینه ای (برگشت به فروشنده، معدوم کردن، عمل آوری مجدد)
8-تاریخ رفع محدودیت قرنطینه با امضاء شخص مسئول.
چنانچه تحقیقات کاملی در مورد علل هر مردودیت به عمل نیاید، این روش از ارزش چندانی برخوردار نخواهد بود، ارائه اطلاعات بازخورد (فیدبک) به قسمتی که مسئول بوجود آوردن مردودیت میباشد، موجبات تشخیص اشتباه و تصحیح برای آن قسمت فراهم می آورد. هر گونه تغییری در روش های ذکر شده که به منظور تصحیح منبع اشتباه، در فرمول ماستر اعمال میشود، باید نخست مورد تایید واحد کنترل کیفیت قرار گیرد. در صورتی که لازمه ی اقدامات اصلاحی تغییر روش های مشخص شده در NDA باشد، در مورد اقلامی که تحت جواز ثبت NDA تولید میشود، کسب دوایر قانونگذاری ضرورت دارد.
بطور کلی، برای موادی که مجدداً پروسه شده، استفاده از همان مشخصات خاص مواد تولید دست اول صحیح نیست. اثرات پروسه ی مجدد را روی ویژگی های کیفی محصول نهایی باید در نظر داشت که از آن جمله است تغییرات احتمالی در پایداری (bioavailability) آن.
ویژگی های کیفی ذاتی مواد اولیه مورد استفاده که معمولاً در محصول تولید دست اول آزمایش نمیشود، مانند اندازه پارتیکل ها و دانسیته، که روی کنترل محصول اثر می گذارد و در اثر پروسه ی مجدد تغییر می یابد، باید مورد توجه قرار گیرد. هدف از پروسه ی مجدد فقط این نیست که مواد پروسه شده در محدوده ی مشخصات باشد، بلکه اینگونه مواد باید دارای ویژگی های مورد نظر برای فرآورده نیز باشد.
اصول آزمایش پایداری
مقدمه:
فساد داروها، به معنای عدم پایداری و تغییرات فیزیکوشیمیایی و یا بیولوژیکی در ماهیت اولیه فرآورده و یا ماده اولیه دارویی است. زندگی ما تحت شرایط خاص فیزیکی می گذرد و فقط در این شرایط ویژه است که امکان ادامه ی زندگی وجود دارد. عواملی نظیر حرارت ،رطوبت، نور و اکسیژن هوا در اطراف ما قرار گرفته است. به همین دلیل فضایی که حوادث خاکی در آن صورت می گیرد را می توان به قفسی تشبیه کرد که ما در آن قفس زیست می نمائیم و هر گاه حالت تعادل در این قفس از بین برود بیماری عارض و مرگ غالب خواهد شد.
شرایط زندگی برای تمام اشیایی که اطراف ما را گرفته، یکسان است از آن جمله اشکال دارویی را می توان نام برد. داروها نیز همانند زندگی بشر تحت اثر تغییرات کمی و کیفی قرار دارند، به همین دلیل به تدریج فاسد میشوند. جلوگیری از فاسد شدن سریع داروها، بستگی به حفاظت آنها از عوامل فاسد کننده دارد که پایداری نامیده میشود. در دنیایی که سرما، تاریکی و گازهای بی اثر حاکم اند، مشکل پایداری بسیار کمتر است.

اصول
(a) به منظور ارزیابی ویژگی های پایداری محصولات دارویی باید برنامه های تدوین شده آزمایش تنظیم شود. نتایج این آزمایش های پایداری باید برای تعیین شرایط نگهداری و تاریخ انقضاء مورد استفاده قرار گیرد. رعایت دقیق این برنامه مدون که باید شامل موارد زیر باشد، الزامی است:
(1)اندازه ی نمونه و فواصل آزمایش بر اساس معیارهای آماری برای هر یک از خواص آزمایش شده به منظور حصول اطمینان از تخمین معتبر پایداری؛
(2)شرایط نگاهداری برای نمونه های نگهداری شده جهت آزمایش
(3)روش های مطمئن دقیق و ویژه ی آزمایش
(4)آزمایش فرآورده ی دارویی در همان مجموعه ی ظرف- در پوشی که فرآورده ی دارویی در آن به بازار عرضه خواهد شد؛
(5)آزمایش فرآورده های دارویی که هنگام مصرف باید تهیه و آماده شود (طبق دستورالعمل روی برچسب) و پس از تهیه (منظور داروهایی است که توسط مصرف کننده از طریق مخلوط کردن با آب یا سایر مواد، آماده ی مصرف میشود).
(b) به منظور تعیین تاریخ انقضای مناسب، باید تعداد کافی از بچ های هر یک از فرآورده های دارویی آزمایش شود و نگهداری سابقه ی چنین اطلاعاتی الزامی است. به منظور اثبات صحت تاریخ های انقضای غیر قطعی می توان از بررسی های شتاب داده شده توام با اطلاعات اساسی پایداری اجزاء تشکیل دهنده و فرآورده های دارویی و مجموعه ی ظرف- در پوش استفاده کرد، مشروط بر اینکه مطالعات جامع درباره ی عمر مصرف در دسترس نبوده و تحت بررسی باشد. در مواردی که از نتایج آزمایش های شتاب داده برای تعیین تاریخ انقضای (تقریبی) غیر قطعی استفاده میشود و تاریخ بدست آمده طولانی تر از تاریخی است که مطالعات عمر مصرف نشان میدهد، در این صورت باید آزمایش های پایداری به عمل آورد که از آن جمله است آزمایش فرآورده دارویی به فواصل مناسب تا اینکه تاریخ انقضای تقریبی تایید شود، یا یک تاریخ انقضای مناسب تعیین گردد.
(c) در مورد فرآورده های دارویی هومئوپاتیک، ضوابط این بخش به شرح زیر است:
(1)با استفاده از حداقل دو مورد- یکی آزمایش یا امتحان فرآورده دارویی از لحاظ سازگاری مواد مصرفی، و یکی تجربه ی فروش آن، حاکی از عدم تجزیه ی فرآورده در دوره ی معمول یا قابل پیش بینی مصرف- باید از پایداری این نوع مواد دارویی یک ارزیابی کتبی به عمل آید.
(2)ارزیابی پایداری باید بر اساس همان سیستم ظرف- در پوشی صورت گیرد که محصول در آن به فروش خواهد رفت.
رویدادهای زیر که ضرورت جمع آوری محصول را از بازار ایجاب کرد، نیاز به آزمایش های پایداری را نشان میدهد.
1-آزمایش های FDA نشان داد که قرصی که حاوی هگزانیترات مانیتول و اسید اسکوربیک و رزرپین بود، از نظر مقدار اسید اسکوربیک و رزرپین زیر قدرت مقرر بود.
شرکت ماده ی فعال رزپین را اندازه گیری نکرده بود و ماده ی فعال اسیداسکوربیک را هم زیر مقدار قدرت مقرر یافته بود. شرکت عقیده داشت که کم بودن قدرت در اثر واکنش رزپین و اسید اسکوربیک نسبت به اکسید آهن موجود در رنگ قهوه ای بود که در قرص بکار رفته بود. که هیچ نوع مطالعات پایداری انجام نگرفته بود.
2-کم بودن قدرت آمپول B12 که حاوی اسید اسکوربیک بود ناشی از فرمولاسیون مجدد تشخیص داده شد. در این فرمولاسیون موادی که به عنوان محافظ ویتامین B12 عمل میکرد، حذف شده بود. روی فرمولاسیون مجدد هیچ نوع آزمایش پایداری به عمل نیامده بود.
3-یک کرم ضد باکتری که در لوله ی آلیاژ آلومینیومی پر شده بود، در نتیجه فعل و انفعال با لوله (تیوب)، رگه های سیاهی در خود نشان داد. معلوم شد که مشخصات و آزمایش های واکنش زایی تیوب کافی نبوده اند. هیچ نوع آزمایش پایداری روی محصول ساخته شده انجام نگرفته بود.
تعیین ویژگی های پایداری اشکال دارویی ساخته شده در یک دوره زمانی طولانی دامنه مفهوم کنترل کیفیت همه جانبه را به مصرف کننده نیز می کشاند. آنالیزهای آزمایشگاهی و تکنیک های تولید و روش های کنترل کیفیت پیش از ترخیص جهت فروش، کلاً سعی دارند بر تضمین خلوص، صحت نوع ماده، و قدرت و کیفیت محصول در پایان مراحل تولید.
مطالعات پایداری نشان میدهد که انتظار میرود ویژگی های مهم و لازمی که در زمان تولید و ترخیص محصول وجود دارد، در زمان مصرف دارو هم به قوت خود باقی باشد.
چنانچه ارزش های ایمنی و قدرت تاثیر در اثر مرور زمان از بین برود، مطالعات پایداری اطلاعاتی جهت تعیین زمان و شرایط جمع آوری محصول از بازار را فراهم می کند. مطالعات پایداری موثر می بایست شامل پیش بینی های زیر باشد:
1-ویژگی های خاص شیمیایی و فیزیکی که می بایست هنگام مصرف دارو موجود باشد.
2-روش ها و آزمایش های آنالیتیکی که میزان وجود این ویژگی ها را نشان دهد.
3-حدود تولرانس ها و تغییرات مجاز برای هر یک از ویژگی های مهم
4-عمر مصرف قابل پیش بینی تحت سخت ترین شرایط قابل پیش بینی محیط، پیش از اینکه ویژگی های محصول با مشخصات مغایرت پیدا کند.
5-شرایط محیطی فیزیکی و شیمیایی توصیه شده برای نگهداری فرآورده دارویی در مدت نگاهداری پیش از مصرف.
توجه به این ضوابط می بایست در مراحل مقدماتی تحقیق و تهیه مبذول شود. بسیاری از ویژگی هایی را که جزء ذاتی اشکال دارویی خواهد بود، پارامترهای فیزیکی و شیمیایی تعیین میکند. بعضی از ملاحظات مهم از این قرار است:
1-شکل کریستال ماده دارویی- در صورتی که اشکال مختلف کریستال ها (Polymorophs) دارای bioavailability و پایداری مختلف باشد.
2-ویژگی های انحلال و پایداری در حلال های مختلف.
3-ثابت های تفکیک اسیدی- بازی که روی انتخاب مطلوب ترین سطح پ هاش فرمولاسیون تاثیر می گذارد.
4-ارزش های پ هاش لازم برای بالاترین پایداری، که روی انتخاب بافرها و عامل های شلاته کننده (chelating) و آنتی اکسیدان های مصرفی در فرمولاسیون اثر می گذارد.
5-سختی و قابلیت ساییدگی و انحلال و مدت باز شدن و اندازه ی پارتیکل ها و حلالیت و سرعت انحلال و توده شدن، و رطوبت پذیری ماده ی دارویی در شکل دارویی آن.
6-پایداری در برابر حرارت و نور، روی روش های استریل کردن و نوع ظرف مورد استفاده تاثیر می گذارد.
7-انتخاب نوع داروهای فعال (moieties) و مواد اکسیپیان برای اشکال نهایی داروها، روش های تولید، پروسه، استریل کردن و نوع ظرف- در پوش مورد استفاده در عملیات بسته بندی را تعیین میکند.
این ملاحظات، در درجه ی اول در مورد تعیین حدود تجزیه پذیری شیمیایی و فیزیکی صادق است. علاوه بر این عوامل، روش های آزمایش می بایست ارتباط قابل ملاحظه بین این پارامترها و تاثیر درمانی و ایمنی در مدت زمان های طولانی را نیز تعیین کند.
تغییرات اندازه ی ذرات و سطح موثر، اشکال مختلف کریستال ها و فعل و انفعالات فیزیکی-شیمیایی بین مواد مصرفی در فرمولاسیون، مانند پلیمریزاسیون و سخت شدن و تغییرات PH القایی، همگی بطور معمول روی میدهد. برای زیر نظر داشتن این تغییرات و محاسبه ی پایداری از روی قرائن روش های آزمایش invitro (آزمایش انجام شده خارج از یک ارگانیسم زنده و در محیط مصنوعی همانند بافت هایی کشت داده شده در لوله ی آزمایش) موجود است، نهایتاً آزمایش های پایداری می بایست این اطمینان را بدست دهد که:
1-تجزیه ی ترکیبات دارویی در ظرف تجارتی به میزان ثابت و قابل پیش بینی صورت می گیرد.
2-در طول عمر مصرف معقول، کاهش تاثیر درمانی و پتانسی و خلوص شیمیایی در حداقل خواهد بود.
3-اجزاء خطرناک ظروف به فرآورده ی دارویی انتقال نیافته و سرایت نکرده است.
4-سرایت مواد فعال ترکیبات دارویی به ظرف و فعل و انفعال با ظرف- در پوش در حداقل است.
5-واکنش فیزیکی و شیمیایی مواد ترکیبی اشکال دارویی که تاثیر درمانی یا ایمنی دارو را به مخاطره می اندازد، در حداقل است.
در ارزیابی دارو، دو نوع بررسی پایداری را می توان به کار گرفت:
1-رایج ترین بررسی آن است که دارو را در شکل و ظرفی که قرار است به بازار ارائه شود، و در شرایطی مصنوعی نظیر شرایط بازار نگهداری کنیم و در فواصل منظم آن را مورد اندازه گیری و آزمایش های کنترلی قرار دهیم. با تغییر دما و رطوبت و نور می توان شرایط جغرافیایی مناطق بازار را تا حدودی بوجود آورد.
2-بررسی های شتاب داده ی پایداری نشان داده است که بوسیله ی ایجاد شرایط اغراق آمیز محیطی، در بسیاری از موارد می توان به تخمین های نزدیک به واقع درباره ی میزان انحطاط شیمیایی و فیزیکی دست یافت.
بررسی های پایداری شتاب یافته را می توان طوری طراحی کرد که بشود بطور همزمان تاثیر متغیرهای متعدد و فعل و انفعالات بین آنها را با روش صحیح آماری تعیین نمود.
مزایای این نوع آزمایش به خصوص در مراحل تحقیق و تهیه، متعدد است. متغیرهای کنترل را می توان تعیین کرد و فرمولاسیون های مختلف را ارزیابی نموده و تغییرات آنالیتیکی را به حداقل رساند.
مطالعات پایداری شتاب داده که با اسلوبی صحیح طراحی و اجراء شده است، پیش بینی صحیح عمر مصرف را امکان پذیر ساخته است. سینتیک ها و مکانیسم های پروسه ی تجزیه به عنوان تابع پ هاش، دما، محتویات اکسیژن، غلظت، بافرها، عوامل شلاسیون و آنتی اکسیدان ها، حلال ها، اکسیپیانها، روشهای تولید و اجزاء بسته بندی به دقت فرمول بندی و به میزان کافی مستند شده است.
لیکن برای اینکه آزمایش های پایداری شتاب داده به عنوان عامل پیش بینی، موثر واقع شود، لازم است که بین نتایج کسب شده از آزمایش ها و مطالعات طویل المدت عمر مصرف، ارتباط زیادی برقرار باشد. از مطالعات متعدد شتاب داده باید مقایسه های آماری انجام گیرد تا حداکثر و حداقل تولرانس برای هر مورد خاص، با ضریب اطمینان زیاد، برقرار و معین شود. سپس باید این مطالعات را با اطلاعات بدست آمده از روش آزمایش عمر مصرف مقایسه کرد. تا بتوان اطمینان حاصل نمود که نسبت بین ارزش پیش بینی شده و ارزش واقعی، در هر زمان دلخواه، نسبتی است صحیح و واقعی.
باید توجه داشت که نمی توان از کلیه ی متغیرها و تاثیرات ویژه ی آنها در پروسه ی تجزیه مطلع شد مگر اینکه برای داروی دست نخورده و فرآورده ی تجزیه شده، روش های آنالیتیکی موثر موجود باشد. کاهش پتانسی می بایست بوسیله ی روش هایی صحیح تعیین شود که قادر باشد داروی فعال را از مواد تجزیه شدنی آن تشخیص دهد. مواد تجزیه شدنی را هم می بایست به همین ترتیب آزمود تا اطمینان حاصل شود که این مواد در غلظت های یافت شده در بسته بندی های آماده ی فروش، روی بیمار اثرات سمی نخواهد داشت. هر کجا که بین اکسیپیانها و روش های رسمی آزمایش تداخل بروز کند، باید روش های قابل اطمینان جدیدی تهیه کرد و به کار گرفت.
پایداری و تاثیرات فعل و انفعالات نه تنها در مورد ماده ی دارویی فعال، بلکه در مورد کلیه ی عناصر فرمولاسیون می بایست بوسیله ی مطالعاتی تعیین شود که میزان تغییرات شیمیایی و فیزیکی شتاب داده را اندازه گیری و معین نموده و ارزش پیش بینی شده را با نتایج صحیح تغییر واقعی در شرایط عادی مقایسه کند. روش های پروسه و عرضه ی اطلاعات ناشی از مطالعات پایداری می بایست قابلیت پذیرش شکل دارویی را به عنوان تابع زمان نشان دهد. یکی از روش های معمول چنین است:
1-تعیین آن دسته از ویژگی های دارو که در هنگام کاربرد یا استفاده، از جهت ایمنی و تاثیر بالینی آن اهمیت اساسی دارند. در هر نوع از اشکال دارویی پارامترهای متعددی را می توان در نظر داشت: مثلاً سختی، اندازه ی پارتیکل ها، پ هاش، اثرات شیمیایی، تغییر حالات کریستال و تجزیه.
2-اندازه گیری و آزمایش این ویژگی ها در فواصل تعیین شده ی قبلی، به نحوی که بتوان میزان خواص موجود را با توجه به متن برچسب و نتایج آزمایش های انجام شده هنگام تولید بچ تعیین کرد.
3-مطالعات تکراری با سری های مختلف نمونه (pilot) به نحوی که بتوان با دقت و اطمینان بسیار زیاد پایدار واقعی فرآورده دارویی را پیش بینی کرد.
4-استفاده از تکنیک های (linear regression) به منظور محاسبه ی میزان تجزیه و تغییر در هر یک از خواص مهم، تحت شرایط محیطی متغیر از لحاظ رطوبت و نور و دما.
5-جمع آوری همه ی این میزان های تغییرات در هر یک از خواص دارو و وضعیت واقعی دارو در اثر این تغییرات، به منظور داشتن آگاهی های لازم برای تعیین تاریخ انقضاء.
اطلاعات پایداری می بایست دائماً توسط قسمت های تحقیقات و ابداع، کنترل کیفیت مورد تجدید نظر قرار گیرد و نتایج حاصله، برای اقدام لازم، به قسمت های بازاریابی و پخش اطلاع داده شود. ضمناً لازم است که مدیریت برای تعیین تاریخ عمر مصرف داروهایی که شکل دارویی شان چنان پایدار است و تغییر حالت شان در طول سال های متوالی به حدی جزیی است که در موثر بودن یا ارزش های حیاتی دارو بی تاثیر است تکلیفی روشن کند. در این صورت، تعیین تاریخ عمر مصرف، هم وسیله ای می شود برای از رده خارج کردن داروهایی که از نظر فنی عاری از ظرافتند و هم وسیله ای خواهد شد برای کنترل داروهای موجود در بازار و تعیین موجودی آن.
ضوابط این بخش ایجاب میکند که بین قسمت فارماسی فیزیکی از بخش تحقیقات و توسعه، که معمولاً مطالعات پایداری را انجام میدهد، و قسمت های زیر ارتباط دائم برقرار باشد:
1-طراحی شکل دارو: هدف از این ارتباط آن است که پس از انتخاب نوع ماده ی فعال، مطلوب ترین شکل برای داروی ساخته شده تعیین شود.
2-بخش NDA: اطلاعات حاصله از آزمایش های پایداری را برای درج در NDA منتقل میکند و تاریخ عمر مصرف را بر اساس مطالعات ممتد تعدیل میکند.
3-خرید: اطلاعات مربوط به مشخصات مواد برای اجزاء شیمیایی و مواد اولیه و ظروف و درپوش ها را بر اساس مطالعات پایداری منتقل میکند.
4-تولید و بسته بندی: اقدامات مهم در روش تولید را که ممکن است روی پایداری محصول تاثیر منفی بگذارد تعیین میکند (مثلاً شرایط نگاهداری، روش های استریل کردن و محدودیت های زمانی برای مواد در حین ساخت) .
با استفاده از اطلاعات حاصله در طول مطالعات پایداری می توان میزان تغییرات برای متغیرهای اصلی در فرمولاسیون اشکال دارویی را معین کرد، این موارد عبارتند از:
1-بیولوژیکی
الف) bioavailability، تاثیر درمانی و ایمنی حاصله از مطالعات invivo
ب)تغییرات در استریل بودن، سمیت، جهش زدایی و تب زدایی
2-شیمیایی
الف) خلوص، صحت نوع ماده، قدرت، کیفیت مواد فعال دارویی و عوامل آنتی اکسیدان ها، باکتریواستات ها، بالک کننده ها، مصرف (dispensing)، روان سازی و نگهدارنده.
ب)توصیف واکنش ها و فعل و انفعالات بین این مواد.
3-برچسب زنی: وضعیت چسب، ظاهر، خوانایی، مکفی بودن مطالب چاپی در رابطه با ظرف و خود دارو.
4-ظرف و در پوش بسته بندی
الف) میزان باقی ماندن ویژگی های مورد نظر دارو تحت شرایط متغیر محیط.
ب)سازگاری و اثرات متقابل با دارو و محافظت در برابر نفوذ رطوبت، نشت، از بین رفتن استریلیته، شکستن در اثر افتادن، و لرزش (ویبراسیون).
5-فیزیکی
الف) تغییرات موثر ارگانولپتیک در رنگ و بو و شکل شفافیت و ته نشینی پارتیکل ها.
ب)تغییرات فیزیکی در غلظت و پ هاش و سختی سطح و اندازه پارتیکل و فشردگی.
کنترل کیفیت و تحقیقات و تهیه، تاریخ های انقضاء را بوسیله ی سنجش سطوح مطلوب هر یک از این فونکسیونها تعیین میکنند. تاریخ واقعی انقضاء بر اساس ویژگی های مهمی تعیین میشود که دارای بالاترین نرخ تغییرات است و سریعتر به سطوح غیر قابل قبول میرسد. هنگامی که یکی از خواص فرآورده ی دارویی به شدت روی ایمنی کلینیکی و تاثیر یا مناسب بودن کلی آن فرآورده اثر منفی می گذارد، از توزیع آن دارو با ید خودداری کرد.
در صورت بروز موارد زیر دارو نباید مصرف شود: (موارد عدم مصرف دارو)
1-رسیدن پتانسی به زیر حداقل
2-افزایش قابل ملاحظه در سمیت یا کاهش در تاثیر کلینیکی دارو
3-بروز و ظهور عوامل غیر قابل قبول از لحاظ ظرافت دارو
4-انقضای تاریخ قراردادی از زمان تولید، معمولاً 5 سال.
از عامل آخری، یعنی تاریخ قراردادی انقضاء، هنگامی استفاده میشود که هیچ یک از سه شرط پیشین که نشان دهنده ی رو به خرابی رفتن است وجود نداشته باشد. این عامل وسیله ای است برای نگهداری داروهای تازه تر در مجاری تجاری و جلوگیری از نگهداری طولانی دارو پیش از مصرف.
تولید کننده، بدون اینکه روی موجودی داروخانه ها یا پزشکان کنترلی داشته باشد، می تواند با تعیین تاریخ انقضاء از استانداردهای کیفیت محافظت کند، حتی در مواقعی که ضرورتی به شواهد تجزیه شدن دارو در دوره ی رسیدن آن به مصرف کننده ی نهایی نباشد.
هنگامی که شرکتی برای محصولاتش تاریخ انقضاء تعیین میکند، می بایست آماده باشد تا کالاهای فروش رفته به عمده فروشان و داروخانه ها را که عمر مصرفشان گذشته با کالای جدید تعویض کند. لازمه ی این امر هماهنگی بین قسمت های بازاریابی، کنترل کالای برگشتی و نیروی فروش است.
مراکز پخش فرآورده های تاریخ دار می بایست از تاریخ های انقضاء اطلاع حاصل کنند و اطمینان حاصل شود که به منظور جلوگیری از باقی ماندن محصولات قدیمی تر، از سیستم صادره اول از وارده ی اول (Fi/Fo) استفاده میشود. حدودی نیز باید تعیین شود که جنسی که تولید کننده ارسال می دارد دارای عمر مصرف منطقی باشد.
عوامل نا پایداری و تخریب داروها:
بسیاری از داروها به ویژه هنگامی که به صورت اشکال دارویی مایع فرموله شوند، تحت تاثیر واکنش های تخریب شیمیایی قرار می گیرند. تخریب محصولات دارویی را می توان به سه عامل فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی مربوط نمود.
الف) تخریب شیمیایی: از جمله عوامل شایع در این مرحله می توان از هیدرولیز و اکسیداسیون نام برد. البته سایر عوامل ناپایداری مانند فتولیز، ایزومریزاسیون، پلی مریزاسیون، هیدراتاسیون، دکربوکسیلاسیون و آسیلاسیون نیز در تخریب شیمیایی دخالت دارند.
هیدرولیز: شامل واکنش ماده موثر یا ماده جانبی با حلال موجود در فرمولاسیون است که سبب تخریب دارو میگردد. در بسیاری از فراورده ها از آب به عنوان حلال استفاده میشود، هر چند که در برخی از فرمولاسیون ها ممکن است از کمک حلال هایی نظیر اتانول، گلیسرول، پلی اتیلن گلیکول و یاپروپیلن گلیکول استفاده شود. با این وجود اکثر این واکنش ها ناشی از اثر آب بر گروه کربونیل موجود در فرآورده میباشد. هیدرولیز داروها ظاهراً از سینتیک درجه 2 پیروی میکند، اما به علت استفاده از بافر و ثابت ماندن غلظت یون های هیدروژن و هیدروکسیل و یا زیاد بودن غلظت این یون ها و آب در مقایسه با دارو، معمولاً به عنوان واکنش درجه اول کاذب در نظر گرفته میشود.
روش های افزایش پایداری در برابر هیدرولیز عبارتند از: تعیین پ هاش حداکثر پایداری، انتخاب حلال مناسب با افزودن حلال های غیر مائی نظیر پولیول ها، استفاده از مواد پایین آورنده کشش سطحی و تشکیل استر و نمک.
اکسیداسیون: اکسیداسیون مسئول نا پایداری بسیاری از فرآورده های دارویی مانند ویتامین ها و استروئیدها میباشد. اکسیداسیون معمولاً شامل افزوده شدن اکسیژن و یا از دست دادن هیدروژن است.
دو نوع اکسیداسیون بیشتر اشکال دارویی را تحت تاثیر قرار میدهد:
الف) اکسیداسیون به دلیل اکسیژن هوا
ب)اکسیداسیون به دلیل از دست دادن برگشت پذیر الکترون
نوع اول تحت شرایط هوازی صورت می گیرد و به اکسیژن اتمسفر بستگی می یابد که به آن اتواکسیداسیون نیز میگویند. نوع دوم در شرایط بی هوازی انجام شده و به اکسیژن هوا بستگی ندارد.
جهت محافظت فراورده در برابر اکسیداسیون از روش های زیر می توان استفاده نمود:
خروج اکسیژن و جایگزینی آن با گاز نیتروژن و یا دی اکسید کربن، کاهش دمای نگهداری فراورده که سبب کاهش سرعت اکسیداسیون میگردد. پ هاش اسیدی سبب کاهش واکنش اکسیداسیون در مقایسه با پ هاش خنثی و قلیایی میگردد. نورنیز به عنوان آغازگر واکنش اکسیداسیون محسوب شده و حفاظت از نور فرآورده را در مقابل اکسیداسیون پایدار خواهد نمود. استفاده از شلاتورهایی نظیر EDTA با حذف یا کاهش فلزات سنگین (نظیر آهن، مس و یا کبالت) سبب حفظ فرآورده در مقابل اکسیداسیون میشود. همچنین استفاده از آنتی اکسیدان های محلول در آب همانند سدیم متابی سولفیت و یا محلول در چربی نظیر -توکوفرول به حفاظت فرآورده در مقابل اکسیداسیون کمک می نماید.
فتولیز: فتولیز یکی از واکنش های تخریبی است که توسط نور انجام می گیرد. طول موج های پایین نور قدرت تخریب بیشتری دارند. بنابراین اشعه ماوراء بنفش مضر تر از محدوده قرمز- نارنجی، میباشد. جهت انجام واکنش فتولیز، انرژی نور باید توسط ملکول جذب شود و چنانچه انرژی جذب شده جهت رساندن ملکول ها به حالت فعال کافی باشد، تخریب ملکول ها پیش خواهد آمد. بهترین راه جلوگیری از واکنش های فتولیز، استفاده از ظروف کدری است که تمام یا قسمتی از نور مخرب را جذب نماید.
ب)تخریب فیزیکی دارو
پلی مورفیسم: پلی مورف ها اشکال بلورین متفاوت یک دارو بوده و در میزان انرژی با یکدیگر اختلاف دارند. شکل های با انرژی بالاتر به انواع پایین تر تبدیل میشوند.
تبخیر و تصعید: بسیاری از داروها و مواد جانبی در گرمای عادی توسط عمل تبخیر و یا تصعید از شکل داروئی خارج میشوند. این مواد فشار بخار کافی برای تصعید شدن و یا تبخیر شدن را دارند مانند الکل و کامفر. برای جلوگیری از این موضوع، باید دارو در ظروف در بسته مناسب نگهداری شود.
از دست دادن آب: تبخیر آب از فرآورده های مائی باعث افزایش غلظت دارو میشود و در صورت رسیدن دارو به غلظت فوق اشباع، عمل بلورین شدن انجام می گیرد. جهت جلوگیری از تبخیر آب باید از ظروفی که درب آنها بسته شود، استفاده نمود.
جذب آب: رطوبت موجود در هوا توسط برخی از داروها جذب میشود، مانند قرص های جوشان که در محیط های مرطوب فاسد میشود.
عوامل موثر در تخریب شیمیایی
عوامل موثر در تخریب شیمیایی عبارتند از: گرما، حلال، قدرت یونی، اثر پ هاش و اثر نمک.
الف) گرما: سرعت بیشتر واکنش ها به ازای هر ده درجه سانتیگراد افزایش گرما، تقریباً دو تا سه برابر افزایش می یا بد.
ب)قدرت یونی: اثر قدرت یونی بر روی سرعت واکنش به آسانی با دگرگونی قدرت یونی با افزودن یک الکترولیت بی اثر نظیر کلرور سدیم، مشخص میشود.
ج) اثر پ هاش: دارو باید در پ هاشی که پایداری مناسب داشته باشد، فرموله گردد. اما به دلیل مشکلات انحلال و یا کاهش فعالیت درمانی، نمی توان همیشه دارو را در پ هاش با حداکثر پایداری، فرموله نمود. جهت ثابت ماندن پ هاش فرآورده، افزودن بافر مناسب لازم به نظر میرسد. اما این امر خود سبب انجام واکنش های کاتالیز اسید- باز در محلول میشود.
معیارهای فیزیکو شیمیایی در پایداری و پیش بینی پایداری اشکال داروئی جامد:
به منظور ارزیابی پایداری فیزیکو شیمیایی یک شکل دارویی جامد، اطلاع از خواص فیزیکی و یا شیمیایی ماده داروئی، بسیار مهم است. عوامل مهمی که باید مورد توجه قرار گیرد عبارتند از: راه های تجزیه، انحلال ،pka، نقطه ذوب، وجود اشکال بلورین مختلف و طیف رطوبت گیر دارو. به علاوه اثر توام گرما و رطوبت و همچنین نور باید مورد توجه قرار گیرد. هنگامیکه، یک ماده دارویی به شکل خالص شناسایی میگردد، سازگاری دارو با مواد جانبی مختلف نیز باید مورد بررسی قرار گیرد. برای تولید یک فرآورده داروئی جامد که داروی مورد نظر را به صورت دلخواه آزاد نماید، بهره وری از پر کننده، چسباننده، لوبریفیان، بازکننده و سایر مواد، ضروری میباشد.
هر کدام از این مواد نیز در پایداری شکل داروئی دخالت خواهد کرد. به همین دلیل، تجزیه یک شکل داروئی جامد به مراتب پیچیده تر از تجزیه ای است که در ماده خالص دارویی به تنهایی پیش خواهد آمد.
واکنش ممکن است درجه صفر یا درجه یک بوده و به خصوص در مورد مواد خالص، تمایز بین این دو بسیار مشکل است. مثلاً بر اساس بعضی از مطالعات، تجزیه ویتامین ث بر حسب واکنش درجه یک کاذب، انجام می گیرد. در مورد قرص ها و یا سایر اشکال دارویی، مسئله ی تداخل جامد-جامد مطرح میشود. یکی از راه های پیشنهادی توسط کارستنسن (carstensen) برای ارزیابی تداخل مواد کناری با داروی اصلی، اختلاط مواد کناری به اندازه های مختلف با داروی اصلی در حضور 5% رطوبت مطلق و قرار دادن آن در حرارت 55 درجه سانتیگراد برای مدت دو هفته میباشد. در این مدت علاوه بر بررسی های فیزیکی، با استفاده از روش ساده TLC به تداخلات شیمیایی می توان پی برد. بنابراین قبل از فرمولاسیون می توان از عدم سازگاری مواد کناری با مواد موثر دارو، آگاهی پیدا نمود.
دیدگاه های پایداری در مورد سیستم های پراکنده
بیشتر فرآورده های دارویی به صورت ترکیبات پیچیده میباشند، زیرا از تعدادی ترکیبات گوناگون تشکیل شده اند. مثلاً اغلب امولسیون ها از دو امولسیفایر مختلف تشکیل شده و بنابراین شگفتی نیست که هر دگرگونی کوچک در شیوه تهیه، حرارت و یا منابع تهیه مواد اولیه و حتی بهم زدن، در پایداری موثر واقع گردیده و باعث دگرگونی در کارایی فرآورده خواهد شد. در میان اشکال دارویی، پایداری سیستم های پراکنده از مشکلات جدی تری برخوردار است. سیستم های همگن نظیر محلول ها، از نظر ترمودینامیکی در حالت تعادل میباشد و تخریب و فساد شیمیایی تنها موضوع قابل اهمیت، محسوب میگردد. بررسی در حرارت های بالا براحتی قابل انجام و سرعت تجزیه های شیمیایی با چند درجه اختلاف قابل پیش بینی و دستیابی است. همچنین اشکال دارویی جامدی نظیر کپسول ها و یا قرص ها با آنکه از نظر ترمودینامیکی متعادل نیستند، به علت آنکه تغییر جهت ملکول ها در آنها زیاد نیست و رطوبت نیز تقریباً وجود ندارد، پایداری بیشتری را نسبت به اشکال پراکنده در مایع، نشان میدهد.
آزمایشات پایداری سیستم های پراکنده مایع، مشکل ترین موضوعی است که یک پژوهشگر فرمولاتور داروسازی با آن مواجه میباشد. اغلب فرمولاتور مجبور است، بر اساس روش های تجربی در مورد عمر مفید دارو، پیش بینی های لازم را انجام دهد. هیچ نوع روش و آزمایش استانداری برای تعیین پایداری موجود نبوده و غالب اوقات هیچ نوع اطمینانی به بررسی های انجام شده، وجود ندارد. اولین اولویت در حل مشکلات پایداری سیستم های پراکنده، تعریف روشن نوع و یا انواع پایداری مورد نظر است. گروه های مختلفی که با فرآورده سر و کار ندارند، باید اطلاعات دقیق و معینی از محدوده پایداری داشته باشند. مثلاً در مورد امولسیون ها، انواع مشکلات مطرح میشود.
تشکیل کرم (جدا سازی قابل برگشت از محیط رقیق به غلیظ و بالعکس) تحت بعضی از شرایط، قابل تحمل است. سرعت تشکیل کرم در صورتیکه بعلت سایر عوامل پیچیده تر نباشد، قابل پیش بینی است. از آنجائیکه عوامل موثر در تشکیل کرم، از قبیل اندازه ذرات، اختلاف چگالی بین فازها و ناروانی کاملاً شناخته شده است، راههایی برای رفع این مشکل می توان پیدا نمود.
در مورد پدیده کولسانس (پیوستن قطرات به یکدیگر) که معمولاً برگشت ناپذیر است، علل، متفاوت میباشد. مثلاً قدرت غشاء امولسیفایر در سطح تماس قطرات که به عنوان سدی در برابر انرژی آزاد سطحی عمل می نماید، در تشکیل کولسانس دخالت دارد، و به همین دلیل آزمایشات پایداری شتاب دهنده در مورد پدیده کولسانس بسیار مشکل و خطرناک است.
سایر مشکلات پایداری نظیر تغییر فاز، تغییر خصوصیات رئولوژیکی (بعلت کرمینگ، کولسانس و یا سایر عوامل) و سایر تغییرات در خواص فیزیکی نظیر تبخیر آب، فلوکولاسیون قطرات و آلودگی های میکروبی و تخریب های شیمیایی نیز مطرح میشود.
در مورد سوسپانسیون ها نیز بحث مشابه ای مطرح میشود. بدین ترتیب که آزمایشات پایداری گوناگونی انجام میشود، از آن جمله آزمایشات در شرایط غیر عادی (فشار) برای پیش بینی پایداری سیستم های پراکنده و در شرایط عادی، نظیر قرار دادن فرآورده در گرمای بالا و یا نیروی ثقل زیاد که به منظور پیش بینی عمر مفید در شرایط متعادل تر، میباشد.
در مورد امولسیون ها، مطلاعات شتاب دهنده برای تعیین سرعت کرمینگ با استفاده از سانتریفوژ ممکن است، انجام گیرد. در این شیوه، فرض بر این است که دو عامل کنترل کننده کرمینگ یعنی اندازه ذرات و ناروانی در تمام طول عمر مفید دارو، ثابت باقی بماند. مهمتر اینکه، روش آزمایش نباید تغییراتی را در امولسیون ایجاد کند که در سرعت کرمینگ امکان تاثیر داشته باشد. مثلاً، استفاده از سانتریفوژ های با سرعت بالا ممکن است سبب تضعیف غشاء امولسیفایر شده و پدیده کولسانس را در پی داشته باشد. یا در اثر سانتریفوژ کردن ممکن است فاز آبی از فاز روغنی جدا شده و قطره های روغن در تماس نزدیک با یکدیگر قرار گرفته و تشکیل اشکال پلی هدرال (polyhedral) بد شکلی را بدهد.
بنابراین، کلیه آزمایشاتی که سبب کولسانس امولسیون و یا رسوب غیر قابل برگشت سوسپانسیون میشود را نمی توان برای پیش بینی بروز چنین پدیده هایی به کار برد. زیرا امکان فراهم شدن چنین شرایطی در عمر مصرف دارو، ممکن است به وجود نیاید.
استفاده از گرمای بالاتر از 25 درجه در همه جهان برای بررسی پایداری امولسیون ها و یا سوسپانسیون ها، وجود دارد. کارخانجات دارو سازی مختلف، فرآورده هایشان را در گرماهای مختلفی از چهار درجه سانتیگراد تا پنجاه درجه سانتیگراد و یا گاهی بیشتر قرار میدهند. به هر حال باید دقت کرد که گرمای بالا، چه شکلی برای فرآورده، ایجاد خواهد کرد.
در مورد امولسیون ها، به طور چشمگیری طبیعت غشاء سطحی را بخصوص در مورد امولسیفایرهای غیر یونی تغییر خواهد داد. مکانیسم اصلی، بررسی پایداری سیستم، بر اساس مرطوب شدن گروه های پلی اکسی اتیلن ملکولهای امولسیفایر قرار دارد. انتخاب مخلوط امولسیفایرها چه بر اساس تعیین HLB و چه سایر روش ها، بر پایه خواص سطحی آنها در حرارت معمولی اطاق، قرار دارد.
در گرمای بالاتر که معمولاً آزمایشات پایداری صورت می گیرد، امولسیفایر کمتر مرطوب شده و مقدار HlB آن کاملاً متفاوت خواهد بود و در حقیقت به عنوان مولکول های متفاوتی باید مطرح شود. بنابراین اگر این گمان وجود داشته باشد که فرآورده مورد نظر برای مدت طولانی یا کوتاه مدت (حمل و نقل و یا نگهداری) باید در حرارت مثلاً 45 درجه سانتیگراد قرار گیرد، مطالعه و بررسی در حرارت های 40 تا 50 درجه سانتیگراد قابل توجیه، میباشد. در اینجا، دو نوع سوال مطرح میشود:
الف) چگونه می توان امولسیون را در این گرمای بالا، نگهداری نمود؟
ب) آیا آسیب های وارده در صورت نگهداری مجدد در حرارت اطاق برگشت پذیر است یا خیر؟
مثلاً، در صورت به کار بردن گرمایی بالاتر از گرمای احتمالی که فرآورده در آن قرار می گیرد، خطر ضایعه ممکن است به شکلی باشد که پس از نگهداری مجدد در حرارت معمولی اطاق، به حالت اولیه برگشت ننماید. حرارت بالا ممکن است باعث دگرگونی زیاد در خواص فیزیکی فرآورده نظیر ناروانی (ویسکوزیته) شود.
لیکن، موضوع هنگامی اهمیت می یابد که این تغییرات برگشت ناپذیر بوده و سبب تشکیل رسوب و یا پلیمر زدایی سیستم، شود. با توجه به اینکه افزایش گرما، باعث افزایش حرکات برونین میشود، بعضی از امولسیون ها در گرمای بالاتر، از پایداری مناسب تری برخوردارند.
در مورد سوسپانسیون ها، حرارت بالا سبب تغییر حلالیت ذرات معلق، خواهد شد. در مرحله گرم و سرد کردن لایه اشباع اطراف ذرات معلق تغییر خواهد یافت که در نتیجه تمایل بیشتر به چسبیدن را به خصوص هنگامیکه اندازه ذرات یکنواخت نباشد، سبب خواهد شد. همچنین، بعضی از مواد معلق کننده نظیر متیل سلولز ممکن است در گرمای بالا، منعقد شود. حرارت های بالا همچنین بر تعدادی از عوامل دیگر نظیر اثرات پایدار کننده پلی مرهای کناری که وابسته به میزان جذب آب است (پدیده وابسته به حرارت) اثر می نماید.
بطور کلی، باید به خاطر داشت که فرآورده هایی که بهترین حالت پایداری را در حرارت معمولی اطاق بروز میدهند، ممکن است، فرمولاسیون مناسبی برای گرماهای بالا و یا شرایط دیگری که ممکن است فرآورده با آن روبرو گردد، نباشد. شاید مصرف دوگانه محافظ ها و یا امولسیفایر که امروزه در فرمولاسیون امولسیون ها رایج شده است، تا میزان زیادی پایداری این فرآورده ها را در عمر مفید دارو حفظ نماید.
مطالعه پایداری و تعیین عمر مفید داروها
یکی از نکات مهم در صنایع داروسازی و تهیه فرآورده های دارویی، انجام آزمایشات پایداری به منظور تعیین عمر مفید و یا عمر قفسه ای داروها، میباشد.
بطور کلی فاصله زمانی بین تاریخ ساخت اشکال دارویی تا زمانیکه 90% از فرآورده به صورت فاسد نشده باقی می ماند را عمر مفید دارو، می گویند (90% به شرطی است که از حداقل میزان قابل قبول فارماکوپه های رایج و قابل اعتماد کمتر نباشد، در این صورت میزان حداقل قابل قبول در مونوگراف مربوطه باید مورد استناد قرار گیرد).
از بین رفتن و یا کاهش قدرت اثر یک دارو (فساد دارو) در غیاب مواد جانبی و رطوبت از سرعت واکنش هسته های شیمیایی دارو پیروی می نماید که خود آنها به صورت واکنش درجه یک انجام میشود. در حضور مواد کناری و رطوبت، سرعت واکنش ممکن است به صورت درجه صفر، یک و یا یک کاذب باشد. البته زمانیکه کمتر از 15% از دارو تخریب شود، اختلاف بین واکنش درجه صفر و درجه یک زیاد نیست ولی هنگامیکه کاهش قدرت اثر و یا فساد دارو بیش از 15% باشد، تعیین نوع واکنش از اهمیت ویژه ای برخوردار است.
دلایل آزمایشات پایداری
آزمایشات پایداری در هنگام پژوهش یک فرآورده به خصوص دارویی و یا ثبت یک فرمولاسیون جدید و یا وارد بازار نمودن یک شکل فرآورده دارویی مورد نیاز میباشد. دلایل اصلی این آزمایشات را در جدول زیر می توان دید:
دلیل
نوع مطالعه
معرف
انتخاب فرمولاسیون و ظروف مناسب (از نظر پایداری)
تسریع شده
در هنگام طرح و توسعه و پژوهش در تهیه یک دارو
تعیین عمر قفسه ای و شرایط نگهداری
تسریع شده و زمان طولانی
پژوهش در تهیه یک دارو و پرونده ثبت دارو
اثبات عمر قفسه ای مورد پیشنهاد
زمان طولانی (زمان واقعی)
برای پرونده ثبت دارو
ارزیابی عدم تغییر فرمولاسیون یا فرایند تولید که در پایداری شکل دارویی، می تواند اثرات مضر بجای گذارد
تسریع شده و زمان طولانی
کنترل مرغوبیت بطور کلی (شامل کنترل کیفیت)

نتیجه کلی از آزمایشات پایداری:
مطالعه پایداری در حرارت معمولی اطاق، مطمئن ترین روش عملی تعیین عمر قفسه ای فرآورده های دارویی، محسوب می گردد. متاسفانه پیش بینی تعیین زمان انقضاء صحیح یک دارو، بدون داشتن اطلاعات مربوط به دو یا سه سال آزمایش غیر ممکن است. هر نوع دگرگونی در فرمولاسیون و شرایط کار، نیز این بررسی ها را دگرگون تر، خواهد نمود. در تعیین زمان انقضاء فرآورده های دارویی، توجه به نکات زیر از نظر GMP، ضروری به نظر میرسد:
1-حداقل دو بچ تولید انبوه برای آزمایشات پایداری دراز مدت یک فرآورده تولیدی جدید و یک بچ تولیدی در هر سال بعد از آن، در نظر گرفته شود.
2-تاریخ انقضاء از تاریخ بدست آمده با بهره وری از روش های تعیین پایداری اختصاصی و معتبر برای جزء و یا اجزاء فعال بدست آید.
3-تاریخ انقضاء تجربی بر اساس اطلاعات بدست آمده در بررسی پایداری تسریع شده تعیین و باید بیانگر اساس علمی این مطالعات تلقی گردد.
4-تعدد نمونه برداری ها در انتهای زمان انقضاء دارو از اهمیت ویژه ای برخوردار است.
5-قانون سرانگشتی، نگهداری تجربی دارو در شرایط تسریع شده حرارتی 240 درجه سانتیگراد و در حضور 575% رطوبت نسبی به مدت 180 روز (6 ماه) و تعیین دو سال تاریخ انقضاء را مجاز می داند.
6-بررسی های طولانی مدت پایداری برای تعیین تاریخ انقضاء واقعی هنگامی ارزشمند است که بررسی های در حرارت بالا و شرایط تسریع شده، پاسخگوی مناسبی نباشد.
7-در صورتیکه به عللی، بسته بندی یک فرآورده داروئی تعویض شود، هنگامی مجاز به استفاده از همان تاریخ انقضاء هستیم که سیستم حفاظتی بسته بندی جدید بهتر و یا معادل بسته بندی قبلی، باشد.
تعیین عمر مفید داروها به دلایل گوناگون از اهمیت ویژه ای برخوردار است. هر گاه دارویی در یک شکل ویژه در معرض تخریب و فساد شیمیایی قرار گیرد، به تدریج از مقدار ماده موثر مفید موجود در آن کاسته شده و کارایی درمانی آن، کاهش می یابد. همچنین، تعیین عمر مفید در مورد داروهای با شاخص درمانی پایین نظیر دیگوکسین و تئوفیلین از اهمیت بیشتری برخوردار است. زیرا بدین وسیله از بروز عوارض سمی دارو، جلوگیری می گردد.
داروهایی که عمر مفیدشان سپری گشته، نه تنها فاقد اثرات بالینی مناسب اند، بلکه در پاره ای از مواقع، مسمومیت بیماران مصرف کننده را نیز سبب خواهد شد. بنابراین، تهیه و عرضه فرآورده های بدون تاریخ انقضاء واقعی و قابل اعتماد و تجویز و مصرف داروهایی که عمر مفیدشان منقضی شده است، دور از اصول اخلاقی بوده و در این رابطه مسئولان مربوطه و داروسازان باید، توجه لازم را مبذول نمایند.
تهیه و عرضه فرآورده های نا پایدار، موجب زیان اقتصادی است. جمع آوری فرآورده های دارویی نا پایدار بازار و فرمولاسیون مجدد آن، سبب اتلاف هزینه، وقت و نیروی انسانی و بد نامی سازندگان آن در عرضه رقابت بازرگانی، میگردد.

ظروف نگهداری دارو:
معمولاً برای ظروف اشکال دارویی از چهار نوع مواد استفاده میشود: شیشه، پلاستیک، لاستیک و فلز. هر یک از این مواد ویژگی های خاصی دارد که از لحاظ تاثیر روی پایداری باید مورد توجه قرار گیرد.
شیشه: شیشه به خاطر تنوع بسیار و مقاومت در برابر تغییرات شیمیایی و فیزیکی رایج ترین ماده ی مورد استفاده برای ظروف دارو است. شیشه به خودی خود محدودیت هایی در مصرف بوجود می آورد:
1-سطح قلیایی شیشه میتواند پ هاش مواد دارویی را بالا ببرد و سبب واکنش شیمیایی شود.
2-رادیکال های یونی موجود در دارو ممکن است موجب رسوب کریستالهایی غیر قابل حل از شیشه شود.
3-شفافیت شیشه طول موج های پر انرژی نور را انتقال میدهد و می تواند موجب تسریع واکنش های فیزیکی و شیمیایی دارو شود.
به منظور برطرف کردن دو عیب اول، انواع گوناگونی از شیشه های تجارتی با ویژگی های واکنشی مختلف وجود دارد. یون های قلیایی واکنشی در شیشه ی بوروسیلیکات (نوع usp I) از سه نوع شیشه ی دیگر مورد تایید usp کمتر است. عمل آوری شیشه با حرارت و یا مواد شیمیایی مختلف و همچنین استفاده از بافرها بسیاری از اشکالات یونی را که معمولاً بروز می کند، برطرف میسازد. شیشه قهوه ای نور را فقط در طول موج های بالاتر از nm470 منتقل میکند و بدین ترتیب واکنش های بوجود آمده در اثر نور را کاهش میدهد.
پلاستیک ها: این نوع مواد بسته بندی شامل انواع گوناگونی از پلیمرها با دانسیته و وزن مولکولی متفاوت بوده و دارای ویژگی های مختلف فیزیکی و شیمیایی میباشند. در نتیجه هر یک از آنها را می بایست در رابطه با مواد دارویی که با آن در تماس خواهند بود بررسی نمود تا اطمینان حاصل شود که فعل و انفعال نا مطلوبی رخ نخواهد داد. بعضی از مشکلات ناشی از پلاستیک از این قرار است:
1-سرایت دارو به محیط خارج
2-سرایت رطوبت و اکسیژن و سایر عوامل محیط به فرمولاسیون دارویی
3-فرو نشست مواد ظرف در دارو
4-رونشینی یا جذب داروی فعال یا اکسیپیان ها بوسیله ی پلاستیک.
از آنجا که هر یک از پلاستیک ها دارای خواص ذاتی است، شرایط متغیر و فرمولاسیون های دارو می بایست آزمایش شود تا با انتخاب ظرف مناسب، پایداری محصول نهایی به حد مطلوب خود برسد. در اینجا نیز عمل آوری شیمیایی مواد پیش از استفاده می تواند واکنش زایی و ویژگی های سرایت و انتقال نور را کاهش دهد. باید توجه کرد که دارو و ظرف نباید طوری دچار تغییرات فیزیکی یا شیمیایی شوند که در ایمنی و تاثیر درمانی محصول اثر گذارد. استفاده از پلاستیک به عنوان وسیله ی ممانعت از انتقال نور پیچیده است زیرا پلاستیک نیمه شفاف است. نوری که به درون ظرف می رسد منعکس شده و در محصول داخل آن انتشار می یابد به نحوی که انرژی نوری که بر پروسه های تجزیه اثر می گذارد، بسیار بالاتر از آن انرژی است که بوسیله ی عبور نور نشان داده میشود. مناسب ترین آزمایش، اندازه گیری انعکاس انتشار است.
روش های صحیح آ زمایش و مشخصات آن در usp درج شده است.
فلزات: آلیاژهای مختلف تیوب های آلومینیومی غالباً به عنوان ظرف برای امولسیون ها و پمادها و کرم ها و خمیرها بکار میرود. این مواد عموماً تاثیری روی ظروف خود نمی گذارند ولی البته در مورد فرآورده هایی که پ هاش بالا یا یون های فلزی دارند، مواردی از خوردگی و رسوب دیده شده است. روکش کردن تیوب ها با پلیمرها، اپوکسی یا سایر مواد می تواند این گرایش ها را کاهش دهد، ولی مشکلات پایداری جدیدی برای فرآورده ایجاد میکند. دسترسی به پلیمرهای جدید و ارزانتر در سال های اخیر، استفاده از ظروف فلزی را به شدت کاهش داده است.
لاستیک: مشکلات جذب مواد مصرفی داروها و فرونشست مواد ظروف در داروها که در بخش مواد پلاستیکی شرح دادیم، در مورد اجزاء لاستیکی هم مصداق دارد. استفاده از نئوپرن، بوتیل یا لاستیک طبیعی همراه با بعضی از اپوکسی ها، تفلون یا روکش لعابی فعل و انفعال بین دارو و ظرف را بنحو قابل ملاحظه ای می کاهد. عمل آوری قبلی استاپرهای لاستیکی ویال و درپوش ها با آب و بخار شفافیت سطحی را از بین می برد و همچنین نفوذ احتمالی مواد به داخل دارو را که ممکن است بر آنالیز شیمیایی و سمیت و یا تب زایی فرمولاسیون تاثیر گذارد، کاهش میدهد.

گزارش موردی از برخی فعالیت های آزمایشگاه تحقیقات
1.طیف سنجی مادون قرمز
2.آزمایش باز شدن برای قرص ها و کپسول ها
3.آزمایش انحلال برای قرص ها و کپسول ها
4.تعیین مقدار یک ماده در کپسول
5.یکنواخت سازی ماده موثره

1.طیف سنجی مادون قرمز:
در این نوع طیف سنجی بر هم کنش بین امواج الکترومغناطیس با طول موج بلند و انرژی کم با مولکول های یک ماده ی شیمیایی اندازه گیری میشود. در طیف الکترومغناطیس ناحیه بین 10 تا 13000 عکس سانتیمتر مربوط به ناحیه مادون قرمز است که اکثر کاربردهای اندازه گیری جذب در این ناحیه مربوط به فاصله 4000 تا 667 عکس سانتیمتر (5/2 تا 15 میکرون) میباشد. این ناحیه از نظر میزان انرژی، باعث انجام انتقالاتی در سطوح ارتعاشی و چرخشی مولکول میشود که این روش به کمک روش های تکمیلی دیگر می تواند برای مطالعه ساختمان مولکول ها، شناسایی ترکیبات و گروه های عاملی آنها به کار رود. برای جذب تابش مادون قرمز توسط یک مولکول، لازم است که در همان دو قطبی آن مولکول در اثر حرکت چرخشی و ارتعاشی تغییری ایجاد گردد که در این حالت بین انرژی الکترومغناطیسی تابیده شده و مولکول، بر هم کنش انجام شده و باعث جذب انرژی و در نهایت ایجاد طیف در این ناحیه میشود.
مثلاً توزیع بار در اطراف مولکول هایی که هسته یکسان ندارند، متقارن نیست یعنی دانسیته الکترونی در اطراف یک اتم بیشتر از دیگری است. در هنگام ارتعاش مولکول، تغییر در فاصله دو مرکز بار از هم باعث ایجاد یک میدان الکتریکی نوسان کننده میگردد که با امواج الکترومغناطیس هم فرکانس خود بر هم کنش انجام داده و در واقع انتقال انرژی انجام می گیرد و باعث تغییر در دامنه ارتعاش مولکولی شده و در نتیجه تابش انرژی الکترومغناطیسی جذب میشود. این مسئله در مورد حرکات چرخشی مولکول های نا متقارن حول مراکز جرم آنها نیز صادق بوده و بر هم کنش مقابل با امواج الکترومغناطیس انجام می گیرد. بر عکس مولکول هایی با هسته یکسان مثل O2, N2 در هنگام ارتعاش یا چرخش، هیچ گونه تغییر کلی در ممان قطبی آنها رخ نمیدهد لذا این ترکیبات تابش مادون قرمز را جذب نمی کنند.
-ناحیه بالاتر از 50 میکرون (10 تا 200 عکس سانتیمتر) را ناحیه مادون قرمز دور (Far IR) می گویند که باعث تغییر در انرژی جنبشی مولکول میشود.
-ناحیه بین 8/0 تا 5/2 میکرون (12500 تا 4000 عکس سانتیمتر) را ناحیه مادون قرمز نزدیک (Near IR) که باعث تغییر هم در انرژی چرخشی و هم در انرژی ارتعاشی میشود.
-ناحیه بین 5/2 تا 50 میکرون (4000 تا 200 عکس سانتیمتر) را ناحیه مادون قرمز متوسط (Mid IR) می نامند که در این ناحیه از 8 تا 4/15 میکرون را (1250 تا 650 عکس سانتیمتر) ناحیه اثر انگشت و از 5/2 تا 8 میکرون را (4000 تا 1250 عکس سانتیمتر) ناحیه فرکانس گروه می نامند که جذب در این ناحیه برای شناسایی نوع گروه های عاملی موجود در یک جسم مفید است.
علاقه به استفاده از طیف سنجی مادون قرمز نزدیک در آنالیز محصولات دارویی رو به افزایش است، به خصوص برای شناسایی سریع تعداد زیاد نمونه و همچنین برای تعیین آب. ناحیه مادون قرمز نزدیک به خصوص برای تعیین گروه های -NH وOH- مناسب است. مثلاً آب در الکل ها، -OH در حضور آمین ها، الکل ها در هیدروکربن ها و آمین های نوع اول و دوم در حضور آمین نوع سوم.
در طیف مادون قرمز مقدار جذب را بر حسب درصد عبور و موقعیت نوارها را به وسیله ی طول موج بر حسب میکرون و یا عدد موج نشان میدهند. نشان دادن موقعیت نوار با عدد موج ارجحیت دارد زیرا بین عدد موج و انرژی و همچنین فرکانس تابش تناسب مستقیم وجود دارد که فرکانس هم به نوبه خود می تواند مستقیماً با فرکانس های ارتعاشی مولکولی ارتباط داشته باشد.
یک مولکول خطی که تعداد اتم های آن n باشد دارای n3-5 و یک مولکول غیر خطی دارای n3-6 نوع حرکت ارتعاشی است که ممکن است تمام این حرکات، در طیف مادون قرمز دیده نشوند و معمولاً تعداد نوارهای طیفی واقعی کمتر از این تعداد میباشند. طیف مادون قرمز برای هر ترکیب شیمیایی معین منحصر به فرد است که البته ایزومرهای نوری استثنا بوده و طیف های یکسانی میدهند. پدیده پلی مورفیسم گاهی باعث ایجاد اختلاف در طیف مادون قرمز یک ترکیب معین در حالت جامد میشود. وجود پیوند هیدروژنی در نمونه نیز باعث پهن شدن نوارهای جذبی میشود.
اختلافات کوچک در ساختمان مولکولی باعث اختلافات قابل ملاحظه ای در طیف میشود. به دلیل وجود تعداد زیادی ماکزیمم در یک طیف مادون قرمز، گاهی اندازه گیری کمی اجزای مخلوطی که از نظر محتوا معین باشد بدون جدا سازی اولیه امکان پذیر است.
در طیف سنجی مادون قرمز معمولاً باید برای اختلاف سل ها تصحیح انجام شود. در این حالت زوج سل ها را با یک حلال انتخابی پر کرده و اختلاف جذب آنها در یک طول موج انتخاب شده تعیین میگردد و سلی که جذب بیشتری نشان میدهد برای محلول آزمون استفاده میشود و جذب اندازه گیری شده آن با کم کردن اختلاف سل ها تصحیح میگردد. با استفاده از یک سیستم مادون قرمز مبدل فوریه کامپیوتری این اصلاح لازم نیست زیرا که سل های یکسان برای حلال شاهد و محلول آزمون به کار میرود. ولی به هر حال باید به ثابت بودن مشخصات عبوری سل اطمینان حاصل کرد. هیچ حلالی در ضخامت های مطلوب نسبت به طیف مادون قرمز و مادون قرمز نزدیک به طور کامل عبور پذیر نیست. تتراکلرید کربن تا ضخامت 5 میلی متر عملاً به طول موج 6 میکرون (1666 عکس سانتیمتر) عبور پذیر است. دی سولفید کربن با ضخامت 1 میلی متر به عنوان حلال برای طول موج 40 میکرون (250 سانتیمتر) مناسب است، البته به استثنا نواحی 2/4 تا 0/5 میکرون (2381 تا 2000 عکس سانتیمتر) و 5/5 تا 5/7 میکرون (1819-1333 عکس سانتی متر) که در این نواحی جذب قوی د ارد. سایر حلال ها نواحی نسبتاً باریکی از عبور پذیری دارند.
در طیف سنجی مادون قرمز به نکته دیگری باید توجه داشت و آن عدم اثر گذاری روی موادی مثل کلرید سدیم است که سل ها از آن ساخته میشوند. شرایط معمول برای خشک کردن برمید پتاسیم در دمای 105 درجه در خلا برای 12 ساعت میباشد.
وقتی که مقادیر عددی نوارهای طیف مادون قرمز در یک تک نگار داده میشود، حروف w,s,m به ترتیب نشان دهنده متوسط، قوی و ضعیف است. همچنین sh به معنی شانه، bd یعنی نوار طیفی و V به معنی زیاد میباشد که این مقادیر می توانند بسته به نوع دستگاه خاصی که استفاده شده از 1/0 میکرون یا 10 عکس سانتی متر تغییر کند.
کاربردها
تجزیه کیفی: به دلیل خواص نوارهای موجود در طیف مادون قرمز این روش برای شناسایی ترکیبات مختلف ارجحیت دارد.
تجزیه کمی: در طیف سنجی مادون قرمز نیز مانند ناحیه ماورای بنفش- مرئی قانون بیر- لامبرت قابل استفاده میباشد. در ناحیه مادون قرمز نزدیک، سل های 1 تا 10 میلی متری و محلول های رقیق به کار برده میشود. در صورت استفاده از حلال هایی که برای این ناحیه مناسب نیستند باید یا غلظت را افزایش داد و یا طول مسیر (b) را کوتاه تر انتخاب کرد که این روش هم به نوبه خود مشکلاتی را در انجام کار کمی دقیق به وجود می آورد و عامل انحراف از قانون بیر- لامبرت را فراهم می آورد. به هر حال موارد خاصی مانند تجزیه مخلوطی از هیدروکربن های آروماتیک و یا آلوده کننده های هوا به این روش انجام می گیرد.
در هر صورت اهمیت جنبه کیفی روش طیف بینی مادون قرمز بیش تر از جنبه کمی آن است که علت آن مشکل ذاتی این روش و همچنین وجود روش های مناسب تر، سریع تر و دقیق تر برای اندازه گیری کمی ترکیبات مختلف از جمله کروماتوگرافی میباشد.
دستگاه:
دستگاه های طیف سنج برای ثبت طیف ها در ناحیه مادون قرمز شامل یک سیستم نوری است که قادر است نور تک رنگی در محدوده 4000 تا cm-1670 (حدود 5/2 تا 15 میکرون) و یا در بعضی موارد تا 200 cm-1 (50 میکرون) فراهم آورده و اندازه گیری نسبت شدت نور عبور کرده به نور تایید شده را انجام دهد. هر دستگاه طیف سنج مادون قرمز شامل قسمت های زیر است: 1-منبع تابش 2-تک فام کننده 3-آشکار ساز
2.آزمایش باز شدن برای قرص ها و کپسول ها
آزمایش باز شدن به منظور انطباق روند باز شدن محصول با الزامات ذکر شده در بخش باز شدن در تک گاز مربوطه انجام می گیرد. این آزمایش شامل قرص ها و کپسول هایی که در برچسب آنها عنوان مکیدنی یا جویدنی ذکر شده باشد نمیشود. همچنین آزمایش باز شدن در مواردی که قرص یا کپسول روده ای یا آهسته رهش باشند انجام نمیشود. نوع قرص یا کپسول را از اطلاعات موجود در برچسب و از مشاهدات تعیین کرده و آزمایش باز شدن را برای تعداد 6 یا بیشتر از واحدهای دارویی انجام دهید.
هدف و منظور از آزمایش باز شدن انحلال کامل قرص یا کپسول و حتی انحلال ماده موثره نمیباشد. باز شدن کامل به حالتی اطلاق میشود که باقیمانده واحد دارویی به جز اجزاء نا محلول روکش و پوکه کپسول که روی الک دستگاه باقی می ماند باید توده نرم داشته و به هنگام لمس ساختار سخت و سفید نداشته باشد.
دستگاه
دستگاه باز شدن از قسمت های زیر تشکیل شده است:
-یک ردیف 6 تایی سبد یا بسته به دستگاه چند سری ردیف 6 تایی سبد؛
-یک یا چند بشر کوتاه 1000 میلی لیتری به ارتفاع 142 تا 148 میلی متر و قطر داخلی 97 تا 110 میلی متر برای قرار دادن مایع غوطه وری؛
-ترموستات جهت نگهداری مایع بین درجه حرارت 237 ؛
-یک موتور بالا و پایین برنده سبدها در مایع غوطه وری با سرعت ثابت بین 29 تا 32 بار در دقیقه با دامنه حرکتی حداقل 3/5 سانتیمتر و حداکثر 7/5 سانتیمتر.
حجم مایع غوطه وری در بشر یا ظرف باید به حدی باشد که در بالاترین وضعیت صعودی، الک فلزی زیر سبد باید حداقل 5/2 سانتیمتر زیر سطح مایع قرار گیرد همچنین در پایین ترین وضعیت نزولی، الک فلزی زیر سبد باید حداقل 5/2 سانتی متر از کف بشر فاصله داشته باشد. زمان فاز صعودی باید برابر زمان فاز نزولی باشد و انتقال وضعیت صعودی به نزولی باید نرم باشد. حرکت سبد باید عمودی و در طول محور آن باشد. حرکت افقی و انحراف از محور عمودی سبد نباید وجود داشته باشد.
ردیف 6 تایی سبدها: ردیف 6 تایی سبدها همان طور که از نام آن بر می آید از 6 لوله شفاف ته باز تشکیل شده است. طول آنها 25/075/7 سانتی متر با قطر داخلی 7/20 تا 23 میلی متر و با ضخامت دیواره 0/1 تا 8/2 میلی متر است. 6 لوله موازی به کمک دو صفحه پلاستیکی در وضعیت عمودی نگه داشته میشوند. این صفحات پلاستیکی به قطر 8/8 تا 2/9 سانتیمتر و به ضخامت 5 تا 7 میلی متر میباشد. این صفحات پلاستیکی دارای 6 سوراخ به قطر 22 تا 26 میلی متر است. این سوراخ ها در پیرامون صفحات با فواصل برابر از یکدیگر و مرکز قرار گرفته اند. به سطح زیرین صفحه تحتانی یک الک فلزی فولادی زنگ نزن با سوراخ های مربع و به ابعاد 8/1 تا 2/2 میلی متر و با قطر سیم 03/063/0 میلی متر متصل شده است. برای محکم شدن ردیف 6 تایی سبدها بین دو صفحه پلاستیکی از سه مهره استفاده میشود. برای معلق کردن ردیف 6 تایی سبد در مایع غوطه وری و ارتباط آن با موتور بالا و پایین برنده از یک وسیله مناسب استفاده میشود.
دیسک ها: استفاده از دیسک وقتی مجاز است که در تک نگار مربوطه ذکر شده باشد. وقتی در تک نگار مربوطه استفاده از دیسک تصریح شده باشد در این صورت درون هر یک از لوله ها یک دیسک استوانه ای با ضخامت 15/05/9 میلی متر و با قطر 15/07/20 میلی متر قرار دهید. جنس دیسک ها از پلاستیک شفاف مناسب با وزن مخصوص 18/1 تا 20/1 میباشد. 5 سوراخ موازی با قطر 2 میلی متر از سطح فوقانی تا تحتانی دیسک وجود دارد. یکی از سوراخ ها در مرکز و منطبق بر محور دیسک میباشد. چهار سوراخ دیگر موازی یکدیگر و با فواصل برابر از یکدیگر و حول سوراخ مرکزی و با فاصله 6 میلی متری روی خطوط فرضی عمود بر محور دیسک از مرکز قرار گرفته اند.
در سطح کناری دیسک چهار شیار ذوزنقه ای یکسان بریده شده است که دو ضلع موازی آنها در سطح فوقانی و تحتانی دیسک قرار گرفته است. ضمناً ضلع فوقانی ذوزنقه بزرگتر از ضلع موازی تحتانی است. هر یک از شیارها ما بین دو سوراخ قرار گرفته است به طوری که ضلع فوقانی ذوزنقه موازی خط فرضی متصل کننده دو سوراخ میباشد. طول ضلع شیار ذوزنقه ای در طرف فوقانی دیسک برابر 5/9 میلی متر و طول ضلع شیار ذوزنقه در طرف تحتانی دیسک 6/1 میلی متر است. عمق بریدگی ذوزنقه در سطح تحتانی کمتر از سطح فوقانی و برابر 6/1 میلی متر است. این درحالی است که عمق بریدگی در سطح فوقانی برابر 55/2 میلی متر است. تمام سطوح دیسک باید کاملاً صاف باشد. اگر استفاده از دیسک در تک نگار مربوط ذکر شده باشد در این صورت در هر یک از لوله ها یک دیسک قرار دهید و آزمایش را با اساس روش کار انجام دهید.
روش کار با قرص های بدون روکش
پس از رسیدن به دمای مورد نظر درون هر یک از لوله ها یک قرص قرار داده و موتور بالا و پایین برنده را به راه اندازید. اگر در تک نگار مربوط مایع دیگری ذکر نشده باشد در این صورت از آب به عنوان مایع غوطه وری با درجه حرارت 237 استفاده کنید. در پایان زمان ذکر شده در تک نگار مربوطه دستگاه را خاموش کنید و سبد را از مایع غوطه وری خارج کنید و قرص ها را بررسی کنید. تمام قرص ها باید به طور کامل باز شده باشند. اگر 1 یا 2 قرص کاملاً باز نشده باشند آزمایش را با 12 قرص دیگر انجام دهید. در این مرحله باید از 18 قرص آزمایش شده حداقل 16 قرص به طور کامل باز شده باشد.
3. آزمایش انحلال برای قرص ها و کپسول ها
آزمایش انحلال به منظور انطباق الزامات انحلال اشکال دارویی کپسول و قرص با آنچه در تک نگار مربوطه ذکر گردیده انجام می گیرد. برای انجام این آزمایش، از انواع دستگاه های انحلال که در این فصل شرح داده میشود، از نوعی استفاده نمایید که در تک نگار مربوطه ذکر شده باشد. در مواردی که بر چسب بیان کننده این باشد که محصول از نوع روده ای است و آزمایش انحلال و زمان باز شدن ذکر شده در تک نگار مربوطه به طور مشخص ذکر نکند که برای محصول روده ای است در این صورت باید از آزمایش آزاد سازی دارو در محصولات روده ای از فصل آزاد سازی دارو در فار ماکوپه استفاده نمود مگر در تک نگار مربوطه غیر از این ذکر شده باشد. برای آن دسته از کپسول های ژلاتینی سخت یا نرم و قرص های روکش شده با ژلاتین (Gelatin coated tablets) که مطابق با اختصاصات ذکر شده برای انحلال نباشند، آزمایش انحلال را مطابق روش زیر تکرار کنید. اگر در تک نگار مربوطه آب یا هر محیطی با pH کمتر از 8/6 ذکر شده باشد در این صورت می توان همان محیط ذکر شده در تک نگار را با اضافه کردن پپسین خالص به ترتیبی که فعالیت نهایی محیط حداکثر 750000 واحد یا کمتر به ازای 1000 میلی لیتر باشد استفاده نمود. برای محیط هایی که pH آنها برابر با 8/6 یا بیشتر باشد می توان از افزودن پانکراتین استفاده نمود به این صورت که محیط حاصل نباید فعالیت پروتتازی بیش از 1750 واحد USP به ازای 1000 میلی لیتر داشته باشد.
استانداردهای مرجع USP: قرص های استاندارد مرجع پردنیزون (قرص کالیبره کننده دستگاه انحلال از نوع بازشونده) و قرص های استاندارد مرجع اسید سالیسیلیک (قرص کالیبره کننده دستگاه انحلال از نوع غیر باز شونده)
دستگاه 1
دستگاه از اجرای زیر تشکیل شده است: یک ظرف درب دار که از جنس شیشه یا هر ماده شفاف خنثی دیگر میباشد1 ، یک موتور، یک محور یا میله فلزی و یک سبد استوانه ای.
ظرف در یک حمام آب مناسب با اندازه مشخص و مناسب و یا در یک ژاکت حرارتی مناسب قرار داده میشود. حمام آب یا ژاکت حرارتی به گونه ای تنظیم میگردد که دمای درون ظرف در طول آزمایش C5/0+37 باقی بماند همچنین باید توجه داشت که آب درون حمام حرکت یکنواخت و آرامی داشته باشد. هیچ قسمتی از دستگاه حتی محیطی از آزمایشگاه که دستگاه حلالیت در آن قرار می گیرد نباید حرکت یا ارتعاش قابل ملاحظه ای داشته باشد همچنین عمل هم زدن یا چرخش باید به آرامی صورت پذیرد. بهتر است از دستگاهی استفاده شود که هم نمونه و هم میله هم زن در طی آزمایش قابل مشاهده باشد. ظرف استوانه ای شکل بوده که قسمت تحتانی آن به شکل نیم کره میباشد ظرفیت و ابعاد ظرف به یکی از چند صورت زیر میباشد: برای ظرفیت اسمی 1 لیتر، ارتفاع 210-160 میلی متر و قطر داخلی 106-98 میلی متر میباشد، برای ظرفیت اسمی 2 لیتر، ارتفاع 300-280 میلی متر و قطر داخلی 106-98 میلی متر میباشد برای ظرفیت اسمی 4 لیتر، ارتفاع 300-280 میلی متر و قطر داخلی 155-145 میلی متر است. کناره های ظرف در بالا به سمت خارج برمیگردد .ممکن است برای ظرف یک درب تعبیه شده باشد تا از تبخیر تا حدودی جلوگیری نماید.
میله هم زن طوری درون ظرف قرار می گیرد که محور آن نسبت به محور عمودی ظرف بیش از 2 میلی متر فاصله نداشته باشد و به گونه ای بچرخد که هیچ گونه جریان آشفته ای را ایجاد نکند. از یک وسیله تنظیم کننده سرعت استفاده میشود تا سرعت چرخش میله برابر سرعت ذکر شده در تک نگار مربوطه با انحراف حداکثر 4% ثابت باقی بماند.
میله و سبد که از اجزاء واحد سبد چرخان میباشند، از جنس فولاد ضد زنگ از نوع 316 یا معادل آن است. توری سبد 40 مش میباشد مگر در تک نگار مربوطه غیر از این ذکر شود. سبد که به میله متصل میباشد ممکن است دارای یک روکش طلا با ضخامت 0001/0 اینچ (5/2 میکرومتر) باشد. در شروع آزمایش شکل دارویی درون سبد خشک قرار داده میشود. فاصله بین ته ظرف و سبد در طی آزمایش 225 میلی متر ثابت باقی می ماند.
دستگاه 2
این دستگاه مشابه دستگاه 1 است با این تفاوت که به جای سبد از یک پره (Paddle) استفاده میشود. تیغه پره به میله متصل بوده و جمعاً به عنوان واحد پره چرخان نامیده میشوند. میله به گونه ای قرار می گیرد که فاصله محور آن در هر نقطه از محور عمودی ظرف بیش از 2 میلی متر نباشد و چرخش آن به گونه ای است که جریان آشفته ای را ایجاد نکرده و پره چرخان یک جریان آرام را ایجاد کند. خط مرکزی- عمودی تیغه از محور میله عبور کرده به طوری که کف تیغه با انتهای میله در یک سطح قرار گیرند.
فاصله بین کف تیغه و ته ظرف از 225 میلی متر تجاوز نکرده و در طی آزمایش ثابت باقی می ماند. جنس میله و تیغه از فلز سخت یا ماده خنثی مناسبی است و دو قسمت یک مجموعه واحد را تشکیل میدهند. اشکال دو تکه ای مناسب نیز می توانند مورد استفاده قرار گیرند مشروط بر اینکه دو قطعه مربوطه در طول انجام آزمایش قابل جدا شدن از یکدیگر نباشند. در هر صورت تیغه و میله می توانند توسط یک روکش خنثی روکش داده شوند. قبل از شروع به چرخش تیغه باید واحد دارویی مورد نظر را در ظرف غوطه ور نموده تا به ته ظرف برسد. برای جلوگیری از شناور شدن واحد دارویی می توان از یک رشته سیم فلزی خنثی به صورت مارپیچ شل استفاده نمود. برای غرق کردن واحد دارویی می توان از وسایل معتبر دیگری نیز استفاده کرد.

آزمایش متناسب بودن دستگاه
به طور جداگانه یک قرص کالیبره کننده دستگاه انحلال USP از نوع باز شونده و یک قرص کالیبره کننده دستگاه انحلال USP از نوع غیر باز شونده را مطابق شرایط مشخص شده تحت آزمایش قرار دهید. اگر نتایج بدست آمده در محدوده قابل قبول ذکر شده در برگ های آنالیز قرص های کالیبر کننده قرار گیرد دستگاه مورد نظر از تناسب خوبی برخوردار است.
محیط حلالیت
از حلال مشخص شده در تک نگار مربوطه استفاده نمایید. اگر محیط انحلال محلول بافری باشد، در این صورت pH محلول را به گونه ای تنظیم نمایید که pH آن در محدود 05/0 واحد از pH مشخص شده در تک نگار مربوطه باشد (توجه داشته باشید که گازهای حل شده می توانند باعث تشکیل حباب هایی گردند که ممکن است روی نتایج آزمایش تاثیر بگذارد. در چنین حالت هایی، گازهای حل شده باید قبل از شروع آزمایش خارج گردند.
زمان
اگر فقط یک زمان در تک نگار مربوطه ذکر شده باشد در این صورت آزمایش را می توان در یک دوره زمانی کوتاهتر پایان داد به شرط آنکه میزان انحلال بدست آمده حداقل مقدار خواسته شده در تک نگار مربوطه را تامین کند. اگر دو یا چند زمان ذکر شده باشد در این صورت نمونه ها فقط در زمان های ذکر شده و یا یک محدوده 2% برداشته میشوند.

روش برای کپسول ها، قرص های بدون روکش و قرص های روکش دار ساده
حجم مشخص شده از محیط انحلال (1% ) را درون ظرف دستگاه ذکر شده در تک نگار مربوطه بریزد. دستگاه را آماده نموده و دمای محیط انحلال را به C5/037 رسانده و دماسنج را خارج نمایید.
1 قرص یا 1 کپسول را در دستگاه قرار داده و توجه کنید که حباب های هوا از سطح شکل دارویی خارج شده باشد. سپس بلافاصله دستگاه را با دور ذکر شده در تک نگار مربوطه روشن نمایید. در دوره زمانی ذکر شده یا در هر یک از زمان های ذکر شده در تک نگار مربوطه، نمونه را از منطقه حد واسط بین سطح محیط انحلال و قسمت فوقانی سبد یا پره چرخان بردارید.
محل نمونه برداری باید حداقل 1 سانتی متر از دیواره ظرف فاصله داشته باشد. توجه داشته باشید که معادل حجم برداشت شده را با استفاده از محیط انحلال تازه که دمای 37 درجه سانتی گراد دارد، جایگزین نمایید. اگر ثابت شود که ضرورتی برای جایگزین کردن محیط انحلال وجود ندارد آن وقت در محاسبه خود این تغییر حجم را در نظر بگیرید. در طول آزمایش ظرف سرپوشیده باشد و دمای مخلوط تحت آزمایش را در زمان های مناسب بررسی نمایید. اندازه گیری را مطابق روشی که در تک نگار مربوطه ذکر شده است، انجام دهید. آزمایش را با تعداد بیشتری از واحدهای دارویی تکرار نمایید.
اگر دستگاه مجهز به وسایل نمونه برداری خودکار باشد در این صورت برای معتبر سازی دستگاه باید نشان داد که در اثز نمونه برداری خودکار تاثیری در خصوصیات به هم خوردن پیش نمی آید.
اگر پوسته کپسول روی اندازه گیری اثر گذارد در آن صورت لازم است تعداد حداقل 6 کپسول را برداشته و تا حد امکان محتویات آن را خارج نمود و پوکه های خالی کپسول را در حجم مشخص از محیط انحلال حل نمایید. سپس اندازه گیری را مطابق آنچه که در تک نگار ذکر شده است، انجام دهید و در صورت نیاز آن را تصحیح نمایید. توجه داشته باشید که فاکتور تصحیح بزرگتر از 25% مقدار برچسب شده قابل قبول نمیباشد.
روش ادغام نمونه ها برای کپسول ها، قرص های بدون روکش و قرص های روکش دار ساده
زمانی که روش ادغام نمونه ها در تک نگار مربوطه ذکر شود از این روش استفاده نمایید. همانند آنچه که تحت عنوان روش برای کپسول ها، قرص های بدون روکش و قرص های روکش دار ساده ذکر شده است عمل نمایید. حجم های برابری از محلول صاف شده 6 یا 12 نمونه را برداشته و مخلوط کرده و بعد نمونه حاصل را به عنوان نمونه محلول آزمون استفاده کنید. میانگین مقدار ماده موثره حل شده در نمونه ادغام شده را تعیین نمایید.
تفسیر
نمونه واحد (Unit sample)- در صورتی که در تک نگار مربوطه روشی ذکر نشده باشد. چنانچه مقدار ماده موثره حل شده در واحدهای مورد آزمایش با جدول پذیرش مطابقت نماید الزامات تک نگار برآورده شده است. آزمایش را تا مرحله سوم ادامه دهید مگر اینکه نتایج در مرحله اول یا دوم مطابقت نماید. کمیت Q که در تک نگارها ذکر میشود بیان کننده مقدار ماده فعال حل شده است و به صورت درصدی از مقدار ذکر شده در برچسب بیان میگردد. مقادیر 5%، 15% و 25% که در جداول پذیرش ذکر شده است نیز مانند Q درصدهایی از مقدار ذکر شده در برچسب میباشند.
نمونه ادغام شده-در صورتی که تک نگار مربوطه روشی ذکر نشده باشد چنانچه مقدار ماده موثره حل شده در نمونه ادغام شده با جدول پذیرش برای نمونه ادغام شده مطابقت نماید، الزامات تک نگار برآورده شده است. آزمایش را تا مرحله سوم انجام دهید مگر این که نتایج در مرحله اول یا دوم مطابقت نماید. کمیت Q که در تک نگارها ذکر میشود بیان کننده مقدار ماده فعال حل شده است و به صورت درصدی از مقدار ذکر شده در برچسب بیان میگردد.
4.اندازه گیری سولفات آهن (فروسولفات) در پلت feso4+FolicAcil (فیفول)
مواد مورد نیاز: اسید سولفوریک %10 و سولفات سریم آمونیوم 0.1 نرمال، معرف فریون و ماده ی اولیه (پلت)
روش کار: ابتدا محلول N 0.1 سولفات سریم آمونیوم را با استفاده از g 5/6 سولفات سریم آمونیوم 2 آبه و cc50 آب و cc3 اسید سولفوریک غلیظ تهیه کردیم و با آب مقطر به حجم 100 رساندیم.
در مرحله ی بعدی استاندارد سازی این محلول را به کمک سدیم تیو سولفات انجام دادیم.
سپس با تهیه اسید سولفوریک ده درصد آزمایش اندازه گیری را به روش زیر انجام دادیم:
ابتدا یک گرم از پلت را در هاون ساییده و سپس g413 از آن را برداشته و داخل ارلنcc250 به کمک cc20 از اسید سولفوریک 10 درصد تهیه شده و cc30 آب حل کرده و نیز چند قطره از معرف فریون به مقدار (cc0.4) در داخل ارلن ریختیم و تیتراسیون را با سولفات سریم آمونیوم 0.1N که قبلاً تهیه کرده بودیم انجام دادیم که ظاهر شدن رنگ سبز خاکستری نقطه ی پایانی بود.
با توجه به اینکه حجم مصرفی تیترانت9.5cc بود محاسبات انجام شده به شرح زیر میباشد:
فروسولفات موجود در نمونه mg 4/144=m mol 0.95=0.1×9.5 (تیترانت)
5.آزمایش یکنواخت سازی ماده موثره بر روی یک کپسول خارجی با نام تجاری (NTBC)
توضیح بیشتر: هدف از این آزمایش این است که تعیین کنیم آیا ادعای شرکت در رابطه با وزن ماده موثره کپسول درست است یا نه؟
مواد مورد نیاز: 10 عدد کپسول (NTBC)- محلول با فرفسفات- کاغذ صافی با مش 42.
روش کار: ابتدا در داخل 10 بالن به حجم 100 محتویات یک کپسول را پس از وزن کردن ریخته و سپس 40cc با فرفسفات در داخل هر کدام ریختیم و به مدت 20 دقیقه ارلن ها همراه محتویاتش را که یک مخلوط بدست داده بود روی شیکر قرار دادیم تا خوب هم بخورند سپس در مرحله ی بعد بالن ها را به مدت 5 دقیقه در داخل دستگاه ultrasonic (دستگاهی که کار اسپری یا پخش کردن را با ماوراء صوت انجام میدهد) قرار دادیم.
در مرحله ی بعدی محتویات بالن ها را به کمک فیلتر 42 صاف کرده و cc5 از محلول زیر صافی را برداشته و با همان با فرفسفات به حجمcc 50 رساندیم.
همچنین برای بالنی که حاوی استاندارد مورد نظر بود نیز عملیات فوق انجام شده ولی cc5 برداشته شده از آنرا با فرفسفات به حجم cc100 رساندیم.
سپس توسط دستگاه اسپکترو فتومتر (uv-vis) جذب هر کدام را در
خواندیم. سپس محاسبات را با استفاده از نرم افزار Excel انجام دادیم.
طرز تهیه ی با فرفسفات
6.8 گرم از KH2po4 برداشته و همراه 179mg سود جامد در بشر 1000cc در 900cc آب حل کرده و به پ هاش 6.8 رسانده و با آب مقطر به حجم 1000 رساندیم.

محاسبات آزمایش 5:
Assay
Abs
w/mg

8/4
328/0
1/213
C1
28/5
361/0
7/223
C2
81/4
329/0
0/214
C3
80/4
328/0
4/217
C4
87/4
333/0
2/216
C5
066/5
342/0
3/218
C6
24/5
358/0
6/222
C7
93/4
337/0
8/217
C8
87/4
333/0
2/214
C9
18/5
354/0
6/218
C10
سایر کارهای فرعی انجام شده:
محلول سازی، تنظیم پ هاش، پر کردن کپسول های آزمایشی توسط پلت ها
محلول های ساخته شده : 1,10-or thophenanthroline
Hydroxyl ammonium chloride
Acetat sodium (Baffer)
توضیحات: منظور از تک نگار که در این بخش مطرح شده است قسمتی از مجموعه ی فارماکوپه ی ایران است که شرایط و تجهیزات مورد نیاز برای ساخت ماده ی مورد نظر در آن ذکر شده است.

ضمیمه
I: خوشبو کننده ها، چاشنی ها و رنگ های مورد استفاده در داروها
II: برخی از تعاریف و سر واژه ها و علامت های اختصاری در شیمی دارو

.خوشبو کننده ها و چاشنی ها
این ترکیبات در اصلاح طعم و بوی کلیه موادی که دارای طعم مشخص میباشند، خواه غذا و یا دارو و نوشابه، مصرف می گردند. استفاده از چاشنی ها در فرآورده های دارویی جدید مستلزم کسب اطلاعاتی در خصوص تعیین نوع این مواد جهت پوشاندن طعم های تلخ، ترش، شور و یا سایر مزه های نا مطبوع داروها در اشکال دارویی مایع، یا جامد مثل قرص های جویدنی میباشد.
شربت های قندی، گلیسیرین و سوربیتول نه تنها شیرین میباشند بلکه مزه مطبوعی نیز در دهان ایجاد میکنند. فروکتوز تقریباً 50 درصد شیرین تر از سوکروز است و استفاده از شربت غلیظ فروکتوز سبب احساس شیرینی و طعمی خوشایند میشود.
چاشنی ها در اشکال ذرات خشک شده به طریق افشانه و روغن ها مانند مواد جامد در مرحله لوبریکاسیون مخلوط میشوند، چون این مواد نسبت به رطوبت حساس بوده و در حرارت تبخیر میشوند (ضمن خشک کردن گرانول ها). طعم دهنده های آبی یا محلول در آب به دلیل پایداری کم، چندان مورد قبول نیستند.
چون اکسیداسیون کیفیت طعم دهنده را خراب می نماید، روغن ها معمولاً با اکسیا امولسیفیه شده و به طریق افشانه خشک می کردند. طعم دهنده های خشک برای استفاده راحت تر بوده و نسبت به روغن ها پایدارترند. روغن ها معمولاً در الکل رقیق میشوند و در مرحله ای مخلوط شدن گرانولاسیون با لوبریکانت بر روی آن افشانه می گردند. روغن ها هم چنین می توانند روی سطح یک ماده ی کناری جذب شده و در مرحله ی لوبریکاسیون اضافه شوند. حداکثر مقدار روغن که می تواند بدون تاثیر گذاری روی پیوند و خواص ریزش گرانول 75 درصد وزنی- وزنی است.
منتول: در دهان سبب احساس خنکی مطبوعی میگردد. از این ماده جهت طعم دادن به آدامس و قطره سرفه استفاده میکنند.
الئورزین های تند زنجبیل و فلفل قرمز: طعم زنده و نشاط بخشی ایجاد میکنند. این خوش طعم کننده در پوشاندن مزه گچی هیدروکسیدهای آلومینیوم و منیزیم، بتنهایی و یا همراه با اسانس پونه و نعناع مصرف میگردد.
آلدهیدها: به عنوان معطر کننده مورد استفاده واقع میشوند. از این گروه استالدهید موجود در گیلاس، آلدهید سینامیک در دارچین و کاسیا، بنز آلدهید در گیلاس و بادام، سیترال در لیمو و آلدهیدهای موجود در پرتغال را می توان ذکر کرد.
اسانس های فنلی: مثل اسانس وینتر گرین، اسانس میخک و موادی مانند تیمول (ترکیبی فنلی که از اسانس آویشن به دست می آید)، اوژنول (ترکیبی فنلی که از اسانس میخک تهیه میشود) و وانیلین در دهان اثر بی حس کننده دارند. بسیاری از ترکیبات آروماتیک دیگر از جمله اسانس های ساسافراس، کاسیا و بادام تلخ نیز اثر بی حس کننده ای در دهان بجا می گذارند که در پوشاندن و عدم احساس مزه های فوق العاده اسیدی و بعضی مزه های نمکی مانند ماندلیک اسید و آمونیوم کلراید موثرند.
نمک: از مهمرتین اصلاح کننده های طعم محسوب میگردد که در پوشاندن شیرینی بیش از حد می توان از آن استفاده کرد.
شکلات: بهترین پوشاننده طعم های تلخ مثل طعم کینین است. در صورتی که انیس و تمشک در پوشاندن طعم های نمکی مثل آمونیوم کلراید موثرند.
چاشنی های میوه ایی: آن دسته که مصرف زیادی دارند عبارتند از: انگور، کشمش سیاه، توت فرنگی، لیمو، نارنگی، زرد آلو، هلو، موز و آناناس. بر اساس مطالعات موجود روی بیش از 200 نوع داروهای مختلف پر مصرف ترین خوش طعم کننده ها به ترتیب الویت عبارتند از: اسانس گیلاس، پرتغال، تمشک، شکلات، نعناع و انیس. طعم گیلاس در مورد آنتی بیوتیک ها، شکلات برای سولفامیدها، طعم پرتغالی در ویتامین ها، نعناع در آنتی اسیدها و نعناع و انیس در داروهای ضد سرفه مصرف انتخابی دارند.
مونوسدیم گلوتامات: نوعی اصلاح کننده طعم است که در برخی از فرآورده های دارویی بسیار موثر است. مزه ی فلزی هماتینیک ها و مزه تلخ طویل الاثر بار بیتورات ها توسط این ترکیب از لحاظ شدت و دوام اثر کاهش می یابد. پیشنهاد میشود که در اصلاح طعم داروهای شدیداً بد مزه بجای استفاده از مقادیر زیاد ترکیبات آروماتیک قوی الاثر، مخلوط مناسبی از مواد معطر همراه با سایر ترکیبات مثل گلوتامات ها، وانیلین، نمک و اسانس ادویه ها جهت پوشاندن مزه بد بکار رود. بوی ناخوشیاند داروها توسط ادویه های آروماتیک و ثابت کننده ها رفع میگردد. شربت آکاسیا حامل خوبی جهت پوشاندن طعم سوزاننده داروها محسوب میشود. شربت اسید سیتریک یا شربت لیمو در مورد ترکیبات نمکی یا اسیدی مناسب است. شربت پرتغال طعم دهنده انتخابی برای استات ها، برومایدها، سیترات ها، سالیسیلات ها و بیشتر فرآورده های خلط آور به شمار میرود.

رنگ ها
وجود رنگ در قرص، گذشته از مسئله زیبایی ظاهری، عامل تشخیص فرآورده های مختلف از یکدیگر در مرحله ی تولید میباشد و همچنین در تشخیص دارو توسط بیمار نیز موثر است. غالباً در قرص ها از رنگ های روشن استفاده میشود زیرا کمتر از رنگ های تیره تر لکه ها را نشان میدهند.
رنگ های مورد مصرف صنایع داروسازی که توسط اداره کل مواد غذایی، دارویی آمریکا (FDA) تایید شده اند شامل: رنگ های غذایی، دارویی و آرایشی (FD & C) رنگ های دارویی و آرایشی (D & C) و رنگ های دارویی مصرف خارجی و آرایشی (Ext. D & C) میباشند.
رنگ های FD & C یا D & C در مصرف داخلی و خارجی موثرند. این رنگ ها شامل رنگ های محلول، لاک آنها و بعضی از رنگ های طبیعی و مشتقاتشان میباشند.
رنگ های محلول مواد محلول در آب هستند، در حالی که لاک ها از جذب رنگ محلول در آب روی یک هیدروکسید که معمولاً هیدروکسید آلومینیوم است تشکیل شده اند. لاک ها به دو نوع معمولی که 15 تا 25 درصد رنگ جذب شده داشته و تغلیظ شده که 32 تا 40 درصد رنگ جذب شده دارند، تقسیم می گردند. لاک ها تقریباً به طور کامل در آب نا محلوند.
تعیین نوع رنگ مجاز قابل مصرف در فرآورده های دارویی به عهده سازمان های بین المللی مثل سازمان جهانی بهداشت، میباشد. فرمولاتور باید همیشه از آخرین تحولات در مورد رنگ ها آگاه باشد.
قانون کلی در کاربرد رنگ های خوراکی محدود کردن آنها به حداکثر 05/0% رنگ محلول در هر فرآورده است. چون رنگ های خوراکی به مقادیر بسیار کم در فرمولاسیون به کار میروند، لذا رنگ های محلول با توجه به غلظت مصرفی جزء مواد بی اثر طبقه بندی شده و احتمال واکنش های شیمیایی این ترکیبات نادیده فرض میشود. رنگ های محلول با مواد کناری مختلف واکنش می دهند. مواد قندی مثل لاکتوز، دکستروز و سوکرز باعث کم رنگ شدن آبی شماره 2 شده، در صورتی که مانیتول و سوربیتول چنین اثری ندارند. ترکیبات آمونیوم چهار ظرفیتی مثل ستیل پیریدینیوم کلراید، بنز الکونیوم کلراید و مشابهین با آبی شماره 1 و زرد شماره 10 کمپلکس های نا محلول تشکیل میدهند. گرانولاسیون مرطوب روش مناسبی جهت کاربرد مواد رنگی به شکل محلول و یا توزیع به صورت رنگ محلول یا لاک در محلول چسباننده میباشد. به این طریق می توان گرانول و قرصی را که از نظر پخش و توزیع رنگ یک دست باشند تهیه نمود. انواع رنگ محلول حل شده در محلول چسباننده در گرانولاسیون به روش مرطوب، خمیری با رنگ یک دست تولید میکنند، ولی در هنگام خشک کردن، رنگ های محلول احتمالاً به سطح گرانول ها برگشته و قرص های تولید شده لکه دار میگردند. برای حل این مشکل می توان از لاک استفاده کرد که آن را با کمک مخلوط کن با سرعت زیاد در محلول چسباننده به شکل یکنواخت توزیع میکنند. رنگ محلول مصرفی را می توان در سطح موادی مانند سولفات کلسیم، تری کلسیم فسفات، نشاسته و سایر مواد مشابه جذب نمود.
افزودن 10-5 درصد سلولز میکروکریستالین به مخلوط پودر از مهاجرت رنگ به سطح گرانول جلوگیری میکند. اگر حلال چسباننده محلول های الکی و یا آبی الکلی باشد میزان انتقال رنگ به سطح گرانول بیشتر خواهد شد.
رنگ هایی که در ناحیه وسط طیف مرئی قرار دارند (زرد و سبز) نسبت به رنگ های انتهایی طیف (آبی و قرمز) کمتر لکه ایجاد می نمایند. لاک ها به دلیل طبیعت نا محلول شان تقریباً همیشه با سایر مواد کناری خشک مخلوط میشوند. معمولاً قرص های تراکم مستقیم با لاک ها رنگ می گردند، چون مرحله گرانولاسیونی وجود ندارد.
در حال حاضر تحقیقات بر روی رنگ های خوراکی پلی مر غیر قابل جذب در حال تکامل است. در کاربرد رنگ های خوراکی احتمال بروز اثرات سوء این مواد در سلامتی انسان باید مورد توجه قرار گیرد. آزمایش روی حیوانات نشان داده که رنگ های پلیمری که از به هم پیوستن کرموفورهای بیولوژیک با ثبات و زنجیره پلی مری غیر قابل جذب و غیر قابل تجزیه حاصل میشوند از لوله گوارش جذب نشده و در نتیجه فاقد اثرات سمی هستند.
بر اساس مطالعات موجود، آن گروه از رنگ های محلول که حلالیت زیادی دارند را می توان به شکل مخلوط خشک، خشک شده به طریق افشانه و امولسیفیه و به طور وسیع در غذاها، نوشابه ها، عصاره ها و کنسانتره ها مورد استفاده قرار داد. رنگ های لاک حاصل از رنگ های پلی مری از برخی جنبه ها غیر عادی است.
در تولید لاک، رنگ پلی مری به سرعت و به مقدار زیاد در سطح اکسید آلومینیوم جذب میشود. بر خلاف رنگ های FD&C در صاف شده لاک رنگ پلی مری، رنگ جذب نشده وجود ندارد. مسئله دیگر در مورد این رنگ ها درصد بالای رنگ محلول میباشد. انواع لاک های رنگ های پلی مری که میزان رنگ پلی مری آن بیش از 70 درصد باشد در دسترس است. رنگ های طبیعی که در گذشته مورد استفاده زیادی داشتند اخیراً دوباره مورد توجه قرار گرفته اند.

جدولی از مواد رنگی مورد مصرف در قرص سازی
شماره
نوع رنگ
نام عمومی
1
قرمز شماره 4
کارمینیک اسید، کشنیل
2
قرمز شماره 3
اریتروزین
3
قرمز
پونسو 4R
4
قرمز (اکسید آهن)
اکسید فریک (بدون آب)
5
نارنجی
آلفا-بتا- گاما- کاروتن
6
زرد شماره 6
زرد غروب آفتابی (FCF)
7
زرد شماره 5
تارترازین
8
زرد
ریبوفلاوین
9
زرد (اکسید آهن)
اکسید فریک آبدار
10
سبز شماره 3
سبز سریع (FCF)
11
سبز شماره 3 طبیعی (CI)
کلروفیل
12
آبی شماره 1
آبی برلیان (FCF)
13
آبی شماره 2
ایندیگوتین
14
سفید
تیتان دی اکسید
15
قهوه ای
رنگ کارامل
16
سیاه
زغال فعال

. برخی از تعاریف و سر واژه ها و علامت های اختصاری در شیمی دارو
آزمایشات پایداری تسریع شده: این بررسی ها به منظور افزایش سرعت تخریب های شیمیایی و دگرگونی های فیزیکی یک دارو با بهره وری از شرایط نگهداری در شرایط نا مساعد به عنوان بخشی از آزمایشات رسمی پایداری طراحی شده است. بدیهی است، نتایج آزمایشات تسریع شده، همواره تغییرات فیزیکی را پیش بینی نمی نماید.
اجزاء: به معنای هر ماده مصرفی است که در تولید یک فرآورده ی دارویی بکار میرود؛ موادی هم که در چنین فرآورده ی دارویی مشهود نباشد، از همین زمره محسوب میشود.
اجزاء فعال: به معنای هر نوع اجزایی است که به منظور ایجاد فعالیت فارماکولوژیک یا سایر اثرات مستقیم در تشخیص و مداوا و التیام و درمان یا پیشگیری از بیماری و یا تاثیر گذاشتن روی هرفونوکسیون بدن انسان یا سایر حیوانات، در نظر گرفته شده است. این واژه شامل آن اجزایی است که ممکن است در تولید فرآورده ی دارویی به صورت تعدیل یافته به منظور تامین فعالیت یا تاثیر اختصاصی مورد تغییرات شیمیایی واقع شود.
اجزاء غیر فعال: به معنای هر نوع اجزاء غیر از "اجزاء فعال" است.
بچ: (نوبت تولید) به معنای مقدار معینی از یک دارو یا سایر مواد است که می بایست از ویژگی و کیفیت یکنواخت، در محدوده ی مشخص برخوردار بوده، بر اساس یک دستور ساخت در طول همان سیلکل ساخت، تولید شده باشد.
بازدهی تئوریک: به معنای مقداری است که در هر مرحله ی معین از تولید یا پروسه یا بسته بندی یک فرآورده ی خاص دارویی، بر اساس مقدار اجزاء مصرفی مورد استفاده و در صورت نبودن ضایعات یا اشتباه در تولید واقعی، باید تولید شود.
بازدهی واقعی: به معنای مقداری است که در هر مرحله ی مربوط به تولید یا پروسه یا بسته بندی یک فرآورده ی خاص دارویی عملاً تولید میشود.
پتانسی: یعنی فعالیت درمانی فرآورده ی دارویی که توسط تست های آزمایشگاهی یا توسط اطلاعات بالینی که به دقت تهیه و کنترل شده (که به عنوان مثال، بر اساس واحدهایی با توجه به یک استاندارد بیان میگردد) نشان داده شود.
پلت ها: گلوله های زیر منظم و نسبتاً یکنواختی هستند که به شیوه های گوناگون و یا فرایندهای مشخص از مواد اولیه دارویی تهیه میگردند و اندازه ی پلت ها بین 5/0 تا 5/1 میلی متر است.
تاریخ انقضاء: به تاریخی است که بر روی برچسب هر ظرف محتوی دارو (شیشه، استریپ و یا بلیستر) بطور جداگانه نوشته شده و نمایانگر مدتی است که فرآورده اختصاصات معین شده خود را مشروط به نگهداری در شرایط صحیح، حفظ نماید. این تاریخ برای هر بچ ساخته شده از یک فرآورده دارویی با اضافه نمودن عمر قفسه ای به تاریخ ساخت آن فرآورده بدست می آید.
تولرانس: حدود تغییرات
سری: به معنای یک بچ یا قسمت شناسایی شده مشخصی از یک بچ است که دارای ویژگی و کیفیت یکنواخت در محدوده ی مشخصات باشد یا در مورد فرآورده ی دارویی تولید شده بوسیله ی پروسه های مستمر، مقدار شناسایی شده خاص تولیدی است در یک واحد زمان یا مقدار، به نحوی که دارا بودن ویژگی و کیفیت یکنواخت را در محدوده ی مشخصات تضمین کند.
شماره ی سری، شماره ی کنترل یا شماره ی بچ: به معنای هر گونه ترکیب حروف، اعداد یا سمبل ها و یا ترکیبی از آنهاست که از طریق آن سابقه ی کامل تولید و پروسه و بسته بندی و نگهداری و توزیع یک بچ یا سری فرآورده ی دارویی یا سایر مواد را بتوان تعیین کرد.
عمر قفسه ایی: مدت زمانی است که یک فرآورده دارویی (اگر بطور صحیح نگهداری شود)، خصوصیات مورد نظر را که توسط مطالعات پایداری تعدادی از بچ های این فرآورده بدست آمده، حفظ نماید.
عمر قفسه ایی برای تعیین تاریخ انقضاء دارو به کار میرود.
غلظت ماده دارویی: به عنوان مثال بر اساس وزن به وزن، وزن به حجم یا واحد دوزاژ به حجم.
فرآورده دارویی: به معنای شکل نهایی داروی ساخته شده است، به عنوان مثال: قرص، کپسول، محلول و غیره که عموماً ولی نه الزاماً حاوی یک ماده ی دارویی فعال همراه با مواد غیر فعال باشد. این واژه ضمناً شامل شکل نهایی دارویی است که حاوی ترکیبی فعال نیست ولی برای استفاده به عنوان دارو نما در نظر گرفته شده است.
فیبر "الیاف": به معنای هر گونه ذرات آلوده کننده ای است که طول آن حداقل سه برابر عرض باشد.
قانون: به معنای قانون فدرال غذا و دارو و مواد آرایشی با اصلاحات میباشد.
قدرت: به معنای 1-غلظت ماده ی دارویی 2- پتانسی است.
لوبریکانت (چرب کننده ها): در فرمولاسیون قرص به غیر از مواد موثر تعدادی مواد اضافی نیز به کار میروند که انواع آنها عبارتند از پر کننده ها- چسابننده ها- بازکننده ها و لوبریکانت ها که مواد کناری یا اکسیپیان موسوم هستند.
معیارهای پذیرش: به معنای مشخصات محصول و معیارهای پذیرش یا رد است، مانند سطوح کیفیت قابل قبول و سطوح کیفیت غیر قابل قبول توام با یک برنامه ی نمونه برداری مناسب، که به منظور تصمیم گیری در مورد پذیرش یا رد یک سری یا بچ (یا هر گونه دسته بندی فرعی مناسب دیگر واحدهای تولید شده) ضروری است.
مطالعات پایداری طولانی مدت (تاریخ واقعی): خصوصیات یک فرآورده دارویی از نظر فیزیکی، شیمیایی، زیست شناسی، میکروبشناسی و بیو فارماسی در مدت نگهداری در شرایط نگهداری مورد قبول بازار مصرف مورد نظر، آزمایش میگردد. نتایج بدست آمده به منظور تعیین عمر قفسه ای دارو به کار میرود.
مواد در حین ساخت: به معنای هر نوع مواد ساخته شده، ترکیب شده، مخلوط شده یا مشتق از فعل و انفعالات شیمیایی است که برای تهیه ی فرآورده دارویی تولید و در آن استفاده میشود.
نمونه معرف کل: به معنای نمونه ای است که از تعدادی واحد تشکیل شده که بر اساس معیارهای منطقی مانند نمونه برداری راندوم (تصادفی) برداشته میشود و منظور از آن اینست که نمونه تصویر دقیق و کاملی از ماده ی نمونه برداری شده نشان دهد.
واحد کنترل کیفیت: به معنای هر شخص یا واحد سازمانی است که مسئولیت و وظیفه ی کنترل کیفیت از طرف شرکت به وی محول میشود.

اصطلاحات لاتین:
فراهمی زیستی Bioavailability
رسیدن مواد موثر در بدن به سطح درمانی مورد نظر Bioavailable
مواد اولیه کناری (اکسیپیان) Excipient
آزمایش انجام شده خارج از یک ارگانیسم زنده و در محیط مصنوعی in vitro
همانندبافت های کشت داده شده
آزمایش انجام شده داخل یک ارگانیسم زنده In vivo
(سازمان فدرال غذا و دارو) FDA: Food and Drug Administration
NBS: National Bureau of standars
(ثبت داروهای جدید) NDA: New Drug Application NF: National Formularg
USP: united states pharmacopeia

منابع:
1.روش های صحیح تولید فرآورده های دارویی برنامه ای برای کنترل همه جانبه کیفیت- نویسندگان سیدنی هـ.ویلیگ، موری م. تاکرمن، ویلیام س.هیچینگز- ترجمه ی پروانه ستاری – ناشر شرکت (سهامی خاص) پخش فردوس- چاپ اول- سال 1366
2.قرص سازی- تالیف مرتضی رفیعی تهرانی- موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران- چاپ اول – بهار سال 1377
3.فارماکوپه ی ایران-تالیف دکتر مرتضی رفیعی تهرانی- موسسه انتشارات و چاپ دانشگاه تهران- چاپ اول- سال 1383
1 – ماده ای که به کار گرفته می شود نباید با اجزای مورد آزمایش واکنش ، تداخل یا جذب داشته باشد.
—————

————————————————————

—————

————————————————————

خ