تحقیق در مورد فیزیولوژی سیتمرنین آنژیوتانسین موضعی دریانکراس

فیزیولوژی سیستم رنین آنژیوتانسین موضعی در پانکراس
سیستم رنین آنژیوتانسین بدنی (RAS) نقش مهمی در تنظیم فشارخون و هموستازی مایعات والکترولیت ها دارد.این سیستم بسته به موقعیتش در بافتها و اندامهایی که از آن مشتق می شود میتواند نقشهای اتوکرین ، پاراکرین، اینترکرین را داشته باشند. مکان RAS در سلولهای آسینار پانکراس،جزایر و مجرا و سلولهای ستاره ای و اندوتلیال پانکراس شناخته شده و در واقع نقش(RAS)در تنظیم پاسخ به محرکهای فیزیولوژی وپاتوفیزیولوژی مثل هیپوکسی،پیوند جزایر،هایپرگلسیمی ودیابت ملیتوس است.البتهRASپانکراسی نقش های اگزوکرینی واندوکرینی مهمی در پانکراس دارند مثل تنظیم جریان خون موضعی ،ترشح بیکربنات سدیم از سلولهای مجرا و ترشح آنزیمهای هضمی از سلولهای آسینار،بیوسنتز پروانسولین از سلولهای (بتا)B جزایر و آزاد کردن انسولین که گلوکز محرک آن است و ترشح سوماتوستاتین از سلولهای دلتا و تکثیر سلولهای پانکراس و تمایز آنها. که اگر اکسیداتیوبیش از حد معمول و میانه شود باعث تحریک، فشار، التهاب سلولی، مرگ سلولی وفیبروزیس می شود.
سیستم رنین آنژیوتانسین
این سیستم یا RAS از قدیم به عنوان یک سیستم هورمونی یا گردشی تنظیم فشارخون، هموستازی الکترولیت و مایعات شناخته شده، و همچنین عملکرد اندوکرینی این سیستم اثر قوی روی ماهیچه های صاف رگی و روی جذب کلیوی نسبت به الکترولیت ها، از طریق تحریک آلدوسترون و وازوپرسین دارد. این سیستم (RAS) کلاسیک شامل چندین ترکیب کلیدی است. (1)آنژیوتانسین پیشرو یا اولیه ی مشتق شده از کبد و دوآنزیم 01 آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین در ریه (2)پیپیتد فعال عمل مدام رنین وACE روی آنژیوتانسینوژن پلاسمایی و تولید به ترتیب آنژیوتانسین I که 10پپیتدی است و آنژیوتانسین II که 8 پپتیدی است.
تعدادی از بیپیتدهای فعال زیستی از آنژیوتانسین IوآنژیوتانسینII مثل آنژیوسنین IIIوIVوV را تولید میکند.پپتیدازهای پردازش آنژیوتانسین شامل کیمازها،کیموتریسپین،تونین،ACE2(همولوگ ACE) و آمینوپپتیداز A فعالیت بیولوژیکی سیستم رنین آنژیوتانسین باواسطه ی گیرنده های تیپ I وII آنژیوتانسین II یعنی گیرنده های AT1 و AT2 صورت می گیرد.اگر چه بیشتر عملکردشان بوسیله ی رستپور AT1 میانجی گری می شود.
موقعیت RAS درسیستم های ارگانی
حضور یا موقعیت بافتRAS بطور فزاینده در15سال اخیر شناخته شده است.مثلا شناخت پایه و اهمیت کلینیکی RAS در سیستم های ارگانی مختلف درپانکراس،قلب،کلیه وبافتهای چربی ورگ دار مثلا اعصاب،سیستم گوارش وتناسلی وعملکرد RAS به صورت اتوکرین،پاراکرین وانیترکرین ونمایش اثرهای فیزیولوژیکی آن درسطوح سلولی،علاوه بر اینها عملکردهای جدیدRAS در تنظیم رشد سلولی،تمایز،تکثیرومرگ سلولی و تولید اقسام واکنشهای اکسیژنی،التهاب بافتی وفیبروزیس وترشح هورمونی را بررسی کرده اند.
موجودیت یا موقعیت RAS پانکراسی
اسناد جمع شده از موجودیت کامل RAS پانکراسی حمایت می کنند اگرچه داده ها و اطلاعات مقداری در تضادند با این حال آنژیوتانسینوژن ورنین در پانکراس Rat بیان شده،ضمن اینکه نه فعالیت آنژیوتانسنینI و نه رنین درپانکراس سگ شناخته شده است،به عبارت دیگرجایگاه های اتصال برای گیرنده های آنژیوتانسین IIدرسلولهای اگزوکرین واندوکرین پانکراس مشخص می شود.به راستی گیرنده های AT1و AT2وآنژیوتانسین II بطور ویژه در انواع سلولهای مختلف پانکراس شامل اندوتلیال مجرایی آسینارو سلولهای جزیره ای تمرکز یافته اند.درپانکراس انسان،رستپورهایAT1 وپرورنین نه تنهادرسلولهای اگزوکرین تمرکز یافته اند بلکه همچنین در سلولهای بتااندوکرین پانکراس هم دیده شده واثبات شده اند.
حضورRASپانکراسی درپانکراس انسان با مدرک و بوسیله ی بیان یا تجلی و تمرکز یافتن آنژیوتانسینوژن درمجرا و جزایر پانکراس ثابت شده است.
جدول زیرخلاصه ای از مجوعه ی داده ها برای موجودیتRASپانکراسی درگونه های حیوانی متنوع و سلولهای جزیره ای پانکراس است.(بوسیله ی اثبات با ایمونوسیتوشیمی(icc) وسترن بلات(wB)وPCR(واکنشهای زنجیره ای پلیمرازها)ومطالعات ترکیبی اتوراد دیوگرافی باکشت آزمایشگاهی(AR/BS)وکروماتوگرافی مایعات باکارایی بالا ورادیوایمنی(HPLC/RIA).

حضور سیستم RAS
HPLC/RIA
AR/BS
PCR
WB
ICC
گونه ها
ردیف
+
+
–
–
–
سگ
1
–
+
+
+
+
RAT
2
–
–
–
–
+
موش
3
–
–
+
–
+
انسان
4
–
–
+
+
+
سلولهای لانگرهانس در موش
5
–
–
+
+
–
سلولهای لانگرهانس در انسان
6
–
–
+
–
–
سلولهای آسینار در RAT
7
–
–
+
+
–
سلولهایMIN در موش
8
–
+
+
–
–
سلولهای AR42J پانکراس RAT
9
–
–
+
–
–
سلولهای شعاعی پانکراس RAT
10
تنظیم فیزیولوژی وپاتولوژیکی
در هپیوکسی مزمن بیان چندین ترکیب مهم ازRAS پانکراسی افزایش می یابد.از یافته های که در این زمینه است این است که متناقض بودن و سازگاری فعالیت RASباهپیوکسی مزمن بیشتر ارتباط فیزیولوژی این موضوع را در پانکراس نشان می دهد.علت هیپوکسی کاهش جریان خون و وجود ایسکمی درچندین بافت شامل پانکراس که منجر به افزایش التهاب بافتی ونهایتا آسیب آن خواهد شد.فراتنظیمیRAS بوسیله ی هیپوکسی می تواند منجر به کم خونی موضعی از طریق انقباض عروقی گردد.ومهارACE ممکن است میتوزوبیان ژن را در سلولهای سرطانی پانکراس تعدیل کند.
عملکردRAS در پانکراس و دخالت آن بوسیله ی موقعیتش ممکن است در جلوگیری از التهاب پانکراسی وبیماریهای مربوط به آن امیدبخش باشد.جدول زیرخلاصه ای از تنظیم بیان اجزاRAS بوسیله ی محرک فیزیولوژی وپاتوفیزیولوژی از سلولهای گوناگون در پانکراس
انواع سلولهای پانکراس
تنظیم ترکیبات RAS
شرایط پاتوفیزیولوژی و فیزیولوژی
همه نوع سلولها
آنژیوتانسینوژن و زیر واحدهای رسپتور AT1b و AT1a ورسپتورAT2
هیپوکسی مزمن
سلولهای آسینار،مجرا و اندوتلیال
آنژیوتانسینوژن و زیر واحدهای رسپتور AT1b و AT1a ورسپتورAT2
التهاب حاد پانکراسی
سلولهای بتای جزایر
آنژیوتانسینوژن،ACE،ACE2،و رسپتور AT1 و رسپتورAT2
دیابت ملیتوس
سلولهای ستاره ای و جزایر
آنژیوتانسینوژن،ACE و رسپتور AT1
هیپر گلسیمی
سلولهای جزایر
آنژیوتانسینوژن،ACE و رسپتور AT1 ورسپتورAT2
پیوند جزایر
سلولهای مجرا و جزایر
آنژیوتانسینوژن،رسپتور AT1 و AT2
سرطان پانکراس
نقشهای فیزیولوژی اگزوکرین پانکراس ورابطه ی کلینیکی آن
مطالعات اخیر نقشهای جدیدی را برای RAS پانکراسی در تنظیم سلولهای مجرای پانکراسی و ترشح سلولهای آسینار واگزوکرین پانکراس را پیشنهاد می دهد.در سلولهای مجرائی پانکراس اثرآنژیوتانسینII وترشح آنیون از طریق وساطت گیرنده هایAT1 است.
با استفاده از تکنیک جریان گردش کوتاه(ISC)،آنژیوتانسین IIیافت شد.
با افزایش وابسته به دوزISC در سلولهای پانکراسی،سیستیک فیبروزیس که اثرش با لوسارتان که رستپورهای AT1 را بلوکه می کند،برداشته می شود.
رستپورAT1 میانجی ترشح آنیون است که وابسته به Ca2+ وCAMP است مانند سیگنالهای انتقالی.درتجزیه سلولهای اپی تلیال پانکراس سگ و کاشت سلولهای سیستیک فیبروز پانکراسی،فعالیت رستپورAT1 با کانال کلسیم وترشح بی کربنات درگیربود.جالب است که بدانیم کاهش کاپتوپریل باعث القا وتحریک خروجی بیکربنات در سگهای هوشیار می شود.
درسلولهای آسینارپانکراس،رستپورهایAT1 شناخته شده اند و درسلولهایAR42J پانکراسRAT ،آنژیوتانسین در ترشح امیلاز واینوزتیول4،3،1 تری فسفات دخیل است که این اثر بوسیله ی لوسارتان مهار میشود.
افزایش محرک آنژیوتانسین IIوابسته به دوز،باعث آزاد شدن ترشح انزیمهای گوارشی(آمیلازولیپاز)دراسینی های پانکراس می شود.تجویز لوسارتان ترشح انزیمهای گوارشی را با بلوک رسپتورهایAT2 مهارمی کند.
اماPD123319 هیچ اثربازدارنده ای ندارد.
و قابل ذکر است که سارالازین که آنتاگونیست مخصوص رستپورهای AT1وAT2هم نیست در بهبود صدمه های تحریکی التهاب پانکراسی موثر است که این کار شاید از طریق مهار فعالیتRASازROS (تولیدواکنشهای اکسیژنی)باشد.
رفتارهای پیشگیری کننده ی درمانی بالوسارتان و همچنین کاهش القای استرس اکسیداسیون پانکراسی احتمالا بوسیله ی بهبود میکروگردش پانکراسی و بوسیله ی کم شدن میانجی رستپورAT1 وNADPH وابسته به اکسیداز تولیدشده از Ros است.
ومطالعات اخیر نشان می دهد که مهارACE شدت صدمه های القایی وفیبروزی پانکراسی را از طریق جلوگیری از فعال شدن سلولهای شعاعی پانکراسی را کاهش می دهد.ولوسارتان هم مانع مرگ سلولی سلولهای آسینار پانکراسی می شود.

نقشهای فیزیولوژی اندوکرین پانکراس ورابطه ی کلینیکی آن
در بخش اندوکرین پانکراس،نقش RAS های جزایر،نقش جدیدی در تنظیم تحریک گلوکزجزایروترشح انسولین وهموستازی گلوکزاست.
کاپتوپریل(آنتاگوسیت رستپورAT1)بطور انتخابی جریان خون جزایرپانکراس،ترشح انسولین وتحمل گلوکز را افزایش می دهد وجالب توجه است که انژیوتانسین وابسته به دوز،آزادشدن انسولین جزایرپانکراسی درپاسخ به افزایش گلوکز در موشها را مهار می کند.
این عمل مهاری بوسیله ی عملکرد لوسارتان در بخشی که بیوسنتز پروانسولین را کاهش می دهد قابل پیشگیری است.این داده ها نقش احتمالی اثررستپورAT1 روی ترشح انسولین تحریک شده توسط گلوکز که جریان خون پانکراسی را تغییرمی دهد نشان می دهد.
اگر چه رستپورAT2 هم درجزایر موش بیان شده اما دوزآنژیوتانسین II در ترشح انسولین اثری ندارد در مقابل،رستپورAT2 در بخش خارجی جزایر و همچنین در سلولهای ترشح کننده ی سوماتوستاتین دراندوکرین پانکراس در ردیفی از سلولهای دایمی پانکراس RAT یعنیRIN-M وrin-14b تشخیص داده شده.
و سریعا نتیجه میگیریم که RAS جزایر پانکراس یک نقش عملکردی در تنظیم ترشح جزایر پانکراس وترشح سوماتوتساتین دارد و بنابراین یک تعامل فیزیولوژی در هموستازی گلوکز پیش می آید.
نتایج:
وجودRAS های موضعی درانواع سلولهای عمده از اندوکرین واگزوکرین پانکراس و فعال شدن اینها موضوعاتی هستند که با محرکهای فیزیولوژی وپاتوفیزیولوژی تنظیم می شوند.
عملکرRAS ها نقش مهمی در تنظیم جزایر،ترشح سلولهای مجرا وآسینار دارد و فعالیتشان در القا استرس اکسیداتیوی رستپورAT1 ،در التهاب سلولی،مرگ سلولی و فیزوزیس مرتبط است و مهارفعالیت RAS پانکراس ممکن است اثرات جدید با روند آهسته ای در ممانعت پانکراس التهابی ودیابت ملیتوس داشته باشد.
با تشکر