بدخیمی های خونی

بدخیمی های خونی
بدخیمی های خونی شامل بیماریهایی هستند که از مغز استخوان و غدد لنفاوی منشاء می گیرند .اختلالات اولیهء مغز و استخوان عبارت از لوسمی هاو بیماریهای ایمونوپرولیفراتیو (مثل ملیوم مولتیپل)، و سندرم های میلوپرولیفراتیو(مانندپلی سیتمی حقیقی و میلوفیبروز با متاپلازی میلوئید هستند.شواهد موجود حاکی از آنند که تمام این بیماریهای ناشی از جهش های تک سلولی هستند که به رده های بد خیم که رشد بیشتری نسبت به سلولهای طبیعی در مغز استخوان دارند تبدیل می شوند ،این شواهد از راههای مختلفی بدست آمدهاند در اختلالات لنفو پرولیفراتیوسلول B ،لنفوسیت های بدخیم دارای ایمو نوگلوبین های مترشحه و نیز سیتوپلاسمی شبیه هم دارند.
در لوسمی میلوژن مزمن تمام سلولهای رده های میلوئید همراه باى پیش سازه های اریتروئید ،مگاکاریوسیت ها و لنفوسیت های B دارای کروموزوم شاخص مشابهی به نام کروموزوم فیلادفیا هستند .دلایل بیشتر برای اثبات طبیعت کلونال بدخیمی های خونی ،از بررسی افراد مونثی که برای آنزیم گلوکز-6 فسفات دهیدروژناز (G6PD) که یک آنزیم وابسته به کروموزوم X است ،هتروزیگوت بوده اند ،بدست آمده است .
از آنجا که فقط یک کروموزومXدر هر سلول فعال است ( یعنی کروموزوم X مادری یا پدری بر حسب انتخاب تصادفی غیر فعال می شوند )، نیمی از تمام سلولهای سوماتیک یک فرد مونث هتروزیگوت ،حاوی ژنی برای یک نوع G6PD بوده( مثلاًG6PDA) و نیم دیگر حاوی ژنی برای نوع دیگر هستند (مثلاً G6PDB) . شکل 8 نماینگر مطالعه ای از نحوهء بیان ژن G6PD در سلولهای چنین زنی است که به پلی سیتمی حقیقی مبتلا شدهاست . در حالیکه فیبرو بلاستهای پوستی ،هر کدام یکی از ایزو آنزیم های G6PDB را نشان می دهند ، سلولهای بدخیم همگی فقط یک نوع ایزو آنزیم را بازی می کنند . این یافته نشان می دهد که سلولهای بدخیم همگی از یک سلول منشاء گرفته اند که آن سلول ، به یک کلون بدخیم توسعه یافته است.
اختلالات میلوپرولیفراتیو
معمولاً 4 بیماری تحت عنوان اختلالات میلوپرولیفراتیو آورده می شوند:
پلی سیتمی حقیقی ،ترومبوسیتمی اساسی ،میلوفیبروزبا متاپلازی میلوئید ،و لوسمی میلوژن مزمن.تمام این بیماریها نماینگر حالات بالینی ناشی از تکثیر بدون مهار تمام اجزای مغز استخوان هستند .افزایش تولید رده های اریتروئید ،میلوئید ،و مگا کاریوسیتی ،ناشی از تغییر ماهیت بدخیم یک سلول مادر چند استعدادی است.سلول بدخیم ممکن است یک سلول مادر ابتدائی با توانائی تمایز چند جهتی ،ویا یک سلول پیش ساز متعهدتر با توانائی یک ردهء منفرد (میلوئید یا اریتروئید )باشد.ازایش فیبروز مغز استخوان که معمولاً در این بیماریها دیده می شوند ،می باشد.
افزایش فیبروز مغز استخوان که معمولاًدر این بیماریها دیده می شود نماینگر واکنش فیبروبلاست های طبیعی به محرک های رشد که توسط سلولهای نئوپلاستیک ایجاد می شوند ،می باشد.شواهد موجود دلالت بر آن دارند که عامل رشد فیبروبلاست توسط مگاکاریوسیت های مغز استخوان که درجریان اختلالات میلوپرولیفراتیوافزایش یافته اند،تولید می شود .لوسمی میلوژن مزمن به طور جداگانه موردبحث قرار خواهد گرفت.
اختلال میلوپرولیفراتیو به نام پلی سیتمی حقیقی یک بیماری نئوپلاستیک سلول مادر مغز استخوان است که عمدتاً ردهء اریتروئید را درگیر میکند .
در این اختلال ،هیپرپلازی تمام اجزای مغز استخوان به طور مشخص دیده می شود ،افزایش پیش سازه های اریتروئید همراه با افزایش تودهء گلبول قرمز بر جسته ترین علامت آن ،محسوب می شود . افزایش تولید گلبول قرمز بصورت اتو نوم است ،یعنی هیچ محرک ثانویه ای مثل هیپوکسی یا افزایش سطح اریتروپوئتین باعث تولید گلبول قرمز نشده است .
تابلوی بالینی تیپیک این اختلال ،بیماری باهماتوکریت بالا است. پزشک باید با تمامی بیمارانی که دارای هماتوکریت بالا هستند ،برخوردی سیستماتیک داشته باشد (جدول 20) ،تا اولاً بفهمد که آیا هماتوکریت بالا واقعاً به علت افزایش تودهء گلبول قرمز است ، و ثانیاً اگر چنین است ،آیا افزایش توده گلبول قرمز ، ثانویه به یک محرک خارج مغز استخوان است یا اینکه نماینگر پلی سیتمی حقیقی می باشد.
هماتوکریت بالای 54 درصد برای مردان و بالای 50 درصد برای زنان ،باید پزشک را به فکر وجود پلی سیتمی بیاندازد.هماتوکریت یا حجم گلبول قرمز متراکم درصد ،منعکس کنندهء نسبت گلبول قرمز به پلاسما است. بنابراین ،هم در مواقعی که واقعاً افزایش گلبول قرمز وجود دارد و هم در مواقعی که حجم پلاسما کاهش یافته است (مثل از دست دادن آب بدن ) ،هماتوکریت بالا خواهد رفت.
بهترین راه مستقیم سنجش تودهء گلبول قرمز که در دسترس قرار دارد ،روش سنجش تودهء گلبول قرمز نشاندار شده با cr 51است .این تست وسیله افتراق بین پلی سیتمی مطلق که در آن واقعاً تودهء گلبول قرمز افزایش یافته است ،و پلی سیتمی نسبی که در آن تودهء گلبول قرمز ،طبیعی بوده ولی حجم پلاسما کاهش یافته است ،می باشد.(جدول 20)
پلی سیتمی نسبی (که پلی سیتمی مصنوعی ، استرس ،و پلی سیتمی گیزبک نیز نامیده می شود)، یک وضعیت مزمن است که اکثراً مردان چاق ،هیپرتانسیو ،و تحریک پذیررا مبتلا کرده و با هماتوکریت بین 55 تا 60 درصد تظاهر می کند.تودهء گلبول قرمز طبیعی بوده و حجم پلاسما به دلایل ناشناخته ای کاهش یافته است . پاتوفیزیولوژی پلی سیتمی نسبی هنوز به خوبی فهمیده نشده است . از آنجا که تودهء گلبول قرمز طبیعی است ،انجام فصد به صورت تهاجمی موردی ندارد.
چنانچه گفته شد ، افزایش تودهء گلبول قرمز (در مردان بیش از 36 میلی لیتر بر کیلوگرم ، در زنان بیش از 32میلی لیتر بر کیلوگرم) پلی سیستمی مطلق نامیده می شود . پلی سیتمی مطلق ممکن است اولیه بوده(مانند افزایش خودکار گلبول قرمز که در پلی سیتمی حقیقی رخ می دهد ) ،ویا ثانویه به یک مکانسیم فیزیولوژیک باشد که تولید گلبول قرمز را به بیش از حد عادی می رساند شایعترین علت پلی سیتمی ثانویه ،کاهش حمل اکسیژن به بافتها بوده و این حالت نیز معمولاً ناشی از کاهش میزان اشباع اکسیژن شریانی مثلاً در بیماریهای مزمن انسدادی ریه (COPD) است .
در این مجموعه ،هیپوکسیبافتی منجر به افزایش تولید اریتروپویتین کلیوی می شود.اریتروپویتین به نوبهء خود پیش سازهای اریتروئیدمغز استخوان را تحریک کرده و تعدادگلبول های قرمز ممکن است در مورد به منظور افزایش میزان حمل اکسیژن به بافتها، افزایش تودهء گلبول قرمز ممکن است در مورد هیپوکسی بافتی سودمند واقع می شود و لیکن افزایش ویسکوزیتهء کلی خون و افزایش چشمگیر حجم کلی خون که همراه با آن رخ می دهند ، ممکن است از نظر بالینی زیان آور باشند.
مثلاًبیماران مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی سیانوز دهنده با هماکرتیت 75 درصد ،احتیاج به فصدهای مکرر جهت کاهش حجم کلی خون و کاهش ویسکوزیته ء تمام خون دارند.نتایج این افزایش واضح ویسکوزیته که همراه با هماتوکریت های بالای 60 درصد دیده می شود، شامل کاهش جریان خون مغزی ، کاهش برون ده قلبی ،و استعداد به ایجاد لخته هستند.
نحوهء برخورد با یک بیمار مبتلا به پلی سیتمی مطلق باید از طریقی منطقی انجام گیرد تاتعیین شود که آیا بیمار ،مبتلا به پلی سیتمی ثانویه یا پلی سیتمی اولیه (پلی سیتمی حقیقی ) است. شرح حال و معاینه بالینی بیمار ممکن است پاسخگوی این سوال باشند یک مرد مرد مبتلا به سیانوز و ویزینگ ریوی و سینهء بشکه ای که دچار بیماری مزمن و شدید انسدادی ریه است ،به سرعت از یک بیمار بر افروخته (پلتوریک ) با اسپلنومگالی که به احتمال زیاد مبتلا به پلی سیتمی حقیقی است،قابل تشخیص خواهد بود . ستاطلاعات سادهء آزمایشگاهی در اکثر بیماران مبتلا به پلی سیتمی حقیقی بالا بوده ولی در اکثر بیماران مبتلا به پلی سیتمی ثانویه ،طبیعی هستند. وجود میزان اشباع اکسیژن شریانی پائین ،دلیل آن است که پلی سیتمی یک مکانیسم جبرانی برای هیپوکسمی بوده است .بنابراین ،شرح حال ،معاینه فیزیکی و بررسی اطلاعات آزمایشگاهی ،بین پلی سیتمی اولیه وثانویه افتراق خواهد گذاشت،البته گاهی اوقات علت پلی سیتمی ثانویه ممکن است آشکار نبوده واحتیاج به آزمایشات بیشتری برای یافتن علت نادرداشته باشد.این علل نادر،شامل هموگلوبین های غیر طبیعی با افزایش میل ترکیبی نسبت به اکسیژن ،کیست های کلیوی ترشح کننده اریتروپوتین ،همانژیوبلاستوم مغزی،وکار سینوم سلول کبدی نهد.
در پلی سیتمی حقیقی کنترل طبیعی از روی تولید سلولی در مغز استخوان برداشته شده است.اگر چه ابتدا رده اریتروئیددرگیر شده واین درگیری سبب افزایش توده گلبول قرمز می شود ،اما افزایش تولید گرانولوسیت ها وپلاکت ها نیز در اکثر موارد همراه باآن دیده می شوند .پلی سیتمی حقیقی دارای بعضی علائم بالینی مشترک با سایر اختلافات میلوپرولیفراتیو (یعنی میلوفیبروز همراه با متاپلازی میلوئید ،ترومبوسیتمی اساسی ،ولوسمی میلوژنی مزمن )می باشد.
در تمام این بیماریها، افزایش غیر طبیعی (ومتغییر) در اجزای مغز استخوان ،مثل پیش سازه های میلوئید ،مگا کاریوسیت ها ، پیش سازه های اریتروئید،وفیبروبلاست های مغز استخوان ،دیده می شود.
علت پلی سیتمی حقیقی ناشناخته است. بیماری به صورت تک گیر در هر دو جنس رخ داده و سن میانگین ظهور علائم حدود 60 سالگی است . بعضی بیماران مبتلا ،بدون علامت هستند در حالیکه دیگران ممکن است شکایاتی ناشی از افزایش حجم ،افزایش ویسکوزیته ،یا اختلال عملکرد پلاکتی پیدا کنند.
وجودافزایش ویسکوزیتهءداخل عروقی ناشی از افزایش تودهء گلبول قرمز ،همراه باافزایش تعدادپلاکت هائی که عملکرد مختل دارند ،بیمارمبتلا به پلی سیتمی حقیقی را در معرض خطرسکته مغزی ،سکته ءقلبی و ترومبوآمبولیسم وریدی قرار می دهد.
عواقب متابولیک حاصل از افزایش چرخهءگلبول قرمز نیز ممکن است باعث بروز علائمی مثل نقرس یا خارش بشوند.
تشخیص پلی سیتمی حقیقی ممکن است کاری بسیار آسان بوده و یا محتاج بررسی های وسیع آزمایشگاهی برای رد کردن پلی سیستمی ثانویه باشد.(جدول 19). معیار های بالینی که در تشخیص بیماری مفید هستند،در جدول 22 آورده شده اند . اگر یک ارزیابی کامل ،پزشک را در مورد ابتلای بیمار به پلی سیتمی حقیقی قانع نکند ،دو تست آزمایشگاهی دیگر درصورت در دسترس بودن مفید هستند:بررسی سطح سرمی اریتروپوتین (در پلی سیتمی حقیقی باید صفر باشد )و بررسی رشد کولونی های اریتروئید در مغز استخوان (که در پلی سیتمی حقیقی باید نماینگر رشد کولونی های اریتروئید ،مستقل از اریتروئید ،مستقل از اریتروپوتین اضافه شده باشد.)
بیمار مبتلا به پلی سیتمی حقیقی اگر به درستی درمان شود ،می تواند تا چندین سال زندگی فعالی داشته باشد . درمان شامل دو مرحله است :کاهش هماتوکریت بوسیله ءفصد ،و در صورت لزوم کاهش تولید گلبول قرمز و پلاکت در مغز استخوان با شیمی درمانی یا فسفر رادیو اکتیو.
در ابتدا فصد باعث کاهش هماتوکریت می شود که به طور مطلوب باید به حدود 45 درصد یا کمتر رسانیده شود.
با فصدهای مکرر ،ذخایر آهن مغز استخوان(که ممکن است در زمان تشخیص پلی سییتمی حقیقی نیز کم باشند.)بیشتر کاهش یافته و تولید گلبول قرمز به تاخیر می افتد.و لیکن در پاسخ فصد های مکرر تولید پلاکت از طریق مکانیسم های ناشناخته ای افزایش خواهد یافت اگر پلاکتها به بیش از 10 به توان 6 عدددر میکرو لیتر افزایش یابند،خطر ترومبوزیا خونریزی زیاد خواهد شد در این موارد ممکن است استفاده از شیمی درمانی یا فسفر رادیواکتیو لازم باشد.
استفاده از داروهای ضد پلاکت مثل آسپرین ،فایده ای در پیش گیری از ترومبوز در بیماران پلی سیتمی حقیقی نداردو ممکن است سبب تشدید خونریزی شود .
و لیکن در بیماران مسن تر از 50 سال ،خطر ترومبوز آنقدر زیاد است که درمان میلوسوپرسیو باهیدروکسی اوره ،به منظور کنترل شمارش پلاکت را ایجاب می کنند.
بادرمان مناسب،طول عمر متوسط بیماران پلی سیتمی حداقل 10 سال خواهد بود.ترومبوز از علل اصلی مرگ بیماران است.در درصد کمی از بیماران ،لوسمی حاد رخ می دهد این تمایل به تغییر ماهیت بدخیم در صورتی که بیمارعوامل آلکیله کننده یا فسفر رادیواکتیو برای درمان گرفته باشد،افزایش می یابد در حال حاضر داروی انتخابی برای شیمی درمانی در پلی سیتمی حقیقی ،داروی آنتی متابولیت هیدروکسی اوره است که تاکنون با افزایش خطر لوسمی حاد همراه نبوده است در مراحل آخر بیماری بیماری پلی سیتمی حقیقی ،(فاز مصرف شده) ممکن است رخ دهد که به وسیله افزایش فیبروز مغز استخوان توام باکاهش تولید گلبول قرمز و بطور شایع باایجاد کم خونی و اسپلنومگالی واضح مشخص می شود .در این مرحله از بیماری تابلوی بالینی بیمار شبیه به میلو فیبروزهمراه با متاپلازی میلوئیدخواهد بود.
میلو فیبروز همراه بامتاپلازی میلوئید(MMM )یا متا پلازی میلوئیدباعلت ناشناخته یک اختلال میلوپرولیفراتیواست که در آن مانند سایر اختلالات میلوپرولیفراتیو تکثیر تمام اجزای مغز استخوان در اثر تغییر ماهیت بدخیم یک سلول مادر چند استعدادی دیده می شود.
فیبروز مغز استخوان واکنشی به این حادثه است و ممکن است آنقدر پیشرفت کند که به پر کردن تمام فضای مغز استخوان بیانجامد.خون سازی خارج مغز استخوان در کبد و طحال ،یک علامت بیماری است خون سازی خارج مغز استخوان که ناشی از فعال شدن دوبارهء یک مرکز خون سازی جنینی و یا ناشی از مهاجرت جدید سلولهای مادر مغز استخوان است ،می تواند منجر به هپاتواسپلنومگالی شدیدی شود.
تظاهرات بالینی (MMM) ممکن است خفیف و تنها شامل وجود گلبولهای قرمز هسته دار در گسترش خون محیطی باشد. این سلولها علامت کلیدی تشخیص خون سازی خارج از مغز استخوان هستند ،کم خونی توام با وجود سلولهای قطره اشکی و گلبولهای قرمز هسته دار در گسترش خون محیطی،لکوسیتوز با شیفت به چپ و اسپلنو مگالی ،سایر علائم کمک کننده هستند.تشخیص با انجام آسپیراسیون مغز استخوان (که معمولاً طی آن،چیزی بیرون نمی آید )تقویت شده وبا بیوپسی که نمایانگر فیبروزاست،
تائید می شود .تشخیص های افتراقی MMM شامل واکنش های لوکموئید یا لوسمی میلوژن مزمن هستند که در جدول 23 آورده شده اند.
سیر MMM به صورت هپاتواسپلنومگالی باپیشرفت آهسته ،کم خونی و ترومبوسیتوپنی است. 60 درصد موارد این بیماری بین 50 و 70 سالگی رخ می دهند . طحال ممکن است آنقدر بزرگ شود که بیمار به سختی غذا خورده و نتواند به راحتی بنشیند. در مراحل پیشرفته بیماری ،هیپرتانسیون پورت ناشی از افزایش جریان خونی طحالی ،ممکن است بصورت یک مشکل بالینی عمده در آید. متاسفانه هیچ درمانی سیر طبیعی MMM را تغییر نمی دهد. اقدامات حمایتی ،شامل درمان با اسید فولیک و جایگزینی آهن در صورت نیاز هستند ،اما اکثر بیماران نهایتاً برای مقابله با کم خونی احتیاج به انتقال پیدا می کنند.آندروژن ها ممکن است نیاز به انتقال خون را ،دست کم به طور موقت ،کاهش می دهند.برداشتن طحال با احتیاط،در بیماران انتخاب شده ای که در آنها بزرگی طحال باعث ایجاد شکایات فشاری غیر قابل تحمل،دردیا اختلال تغذیه شده باشد،انجام می گیرد.
این عمل موربیدیته ومرگ ومیر قابل توجهی رادر بر دارد.بعلاوه پس از برداشتن طحال ،ممکن است کبد به سرعت بزرگ شود .بیماران ممکن است 5یاحتی10سال پس از تشخیص MMM نیز زنده بمانند،ولی اکثر آنها در طول این مدت از ناتوانی های جدی رنج می برند.
ترومبوسیتمی اساسی،یک اختلال میلوپرولیفراتیو است که با شمارش پلاکتی به طور ثابت بالای 1میلیون در میکرولیتر مشخص می شود.تشخیص افتراقی بین ترومبوسیتمی اساسی و ترومبوسیتوز واکنشی خوش خیم در جدول 24 آورده شده است. تشخیص این حالت عمدتاً با رد کردن سایرسندرمهای میلوپرولیفراتیو صورت می گیرد در ترومبوسبتمی اولیه کم خونی وجود ندارد؛در این حالت آهن درمغز استخوان موجود است؛ اما فیبروز و کروموزوم فیلادلفیا (PH) وجود ندارند. عمده ترین شکایت موجود در این بیماری ،خونریزی است ولی حوادث ترومبوتیک نیز ممکن است رخ بدهند .بسیاری از بیماران بخصوص جوان ها ،بطور کامل بدون علامت باقی می مانند.درمان مطلوب این اختلال ،ناشناخته است. از آنجائیکه سیر طبیعی بیماری ،ممکن است شامل طول عمر دراز بیمار نیز باشد ،درمان شدید با داروهای آلکیله کننده معمولاً موردی ندارد. به ندرت بیماری باى درد شدید یا حتی گانگرن در انگشتان دست و پا (ناشی از ترمبوز عروق کوچک) ،مراجعه می کند.
این بیماران به داروهای ضد پلاکت (مثل آسپرین ) و یا به کاهش شمارش پلاکتی با یک داروی سیتوتوکسیک (مثل هیدروکسی اوره) به خوبی پاسخ می دهند. درمان فوری برداشتن پلاکت ها به ندرت مورد پیدا می کند.

لوسمی ها
لوسمی وضعیتی است که درآن، مغز استخوان بوسیله یک کلون بدخیم از سلولهای لنفوسیتیک یا گرانولوسیتیک جایگزین می شود.سیر این بیماری ممکن است مزمن یا انفجاری باشد.درصورت عدم درمان ،تمام لوسمی ها کشنده هستند.لنفوم ها برعکس ،تومورهایی هستند که از سلولهای سیستم لنفاتیک منشا می گیرند،مغز استخوان ممکن است بوسیلهء سلولهای لنفوم درگیر شود ولی بندرت جایگاه اولیهء لنفوم است.
لوسمی میلوژن مزمن:
لوسمی میلوژن مزمن (CML) ،معمولاً به عنوان یک بیماری میلوپرولیفراتیو، و نیز به عنوان یک لوسمی دسته بندی می شود ،چرا که تمام رده های سلولی مغز استخوان در (CML) دارای یک کروموزوم شاخص به نام کروموزوم فیلادلفیا هستند،که دلیل وجود جهش در یک سلول مادر چند استعدادی به عنوان حادثهء اولیه بیماری است .کروموزوم فیلادلفیا ،جابجایی دو طرفه ء قسمتی از بازوی بلند کروموزوم 22 روی کروموزوم 9 است . این جابجایی در محل مجاورت انکوژن c – abl باbcr ( یک ناحیه مجموعه ای شکست) صورت می گیرد؛محصول این قسمت یک تیروزین کیناز (P210) است که تکثیر گرانولیستها را سرعت می بخشد.
اگرچه CML یک بیماری بالغین است، ولی گاهی کودکان را نیز مبتلا می کند. سن متوسط بیماران در هنگام شروع بیماری ،بین 40 تا 50 سالگی است.بیماری فامیلیال نبوده و اکثر بیماران سابقهء رویارویی زیاد بامواد شیمیایی سرطانزا یا رادیو اکتیورا نشان نمی دهند .باوجود این میزان بروز CML هفت سال پس از انفجار بمب اتمی در ژاپن (در سال 1945) ،افزایش چشمگیری داشت .
بیمار نمونهء مبتلا به cml، شکایات کمی دارد و ممکن است بیماری وی در ضمن شمارش خونی ،به طور اتفاقی کشف شود لکوسیتوز همراه با وجود پیش سازهای اولیه میلوئید در خون محیطی واسپلنومگالی ،تقریباً همیشه در هنگام تشخیص بیماری وجود دارند ترومبوسیتوز نیز شایع است در مغز استخوان ،هیپرپلازی میلوئید توام بایک شیفت به چپو غالباً افزایش تعداد مگا کاریوسیتها و افزایش رتیکولین یا فیبروز ،دیده می شود جدول 23،تشخیص افتراقی بین cml ،mmm و واکنش لوکموئید را نشان می دهد در ابتدا بیماران مبتلا به راحتی با شیمی درمانی خوراکی (عوامل آلکیله کننده یا هیدروکسی اوره )کنترل میشوندودر نتیجه شمارش خون آنها طبیعی شده و اسپلنو مگالی ،ترومبوزسیتوزیاترومبوسیتوپنی شدید ،وپیشرفت اختلالات کلونال .سپس سیر بیماری سرعت می یابد و کنترل شمارش گلبول سفید و اسپلنومگالی دیگر مشکل خواهد بود. کم خونی و نهایتاً ثرومبوسیتوپنی رخ داده و ممکن است تب و ضعف فرازنده ای ظاهر شوند.
در انتها بلوغ گلبولهای سفید قطع شده و خون محیطی حاوی پرومیلوسیتها و میلوبلاستهای در حال افزایش می شود.این مرحله را‍‍‎((مرحله بلاست)) می نامند و منادی مرگ بیمار در عرض 3 تا 6 ماه است. حوادثی که را از مرحله بلاست می کشانند شناخته نشده اند. معمو لاً هیپر دیپلوئیدی یا سایر اختلالات کروموزومی، همراه با کروموزوم فیلا دلفیا دیده می شوند. در 20درصدد موارد بحرانهای بلاست ، سلولهای بلاست دارای شاخص هایی بامنشاء سلول لنفو ئید،مثل آنزیم داکسی نوکلئوتیدیل ترانسفر از انتهایی (tdt) هستند این یافته در اقدامات درمانی ما مهم است زیرا داروهایی که در بد خیمی های لنفوئید مفید هستند (مثل وینکریستین و پردنیزون)ممکن است در یک بحران بلاست از نوع لنفوئید(TDt مثبت) نیز مفید باشند.ولیکن روی هم رفته ،درمان بحران های بلاست رضایت بخش نبوده و دوره های بهبودی نیز بسیار کوتاه خواهند بود.
استفاده از اینترفرون آلفای نو ترکیب در فاز مزمن CML ممکن است باعث بهبود هماتولوژیک شده و کروموزوم فیلادلفیا را سرکوب کند. در حال حاضر ،پیوند مغز استخوان آلوژن در بیماران به دقت انتخاب شده ءمبتلا به CML ،تنها شانس ایجاد زندگی طولانی مدت بدون بیماری (و یا حتی درمان قطعی )محسوب می شود.
لوسمی لنفوسیتیک مزمن :
لوسمی لنفوسیتیک مزمن CLL) ) توسط دکتر ویلیام دامشک به صورت ‍‍‍‎" یک بیماری تجمعی از لنفوسیت هایی که از نظر ایمنی بی کفایت هستند" ،تعریف شده است ؛ این تعریف ،تعریف خلاصهء است که اکثر بیماران را در بر می گیرد .
CLL بیماری افراد مسن تر است و در کمتر از 10 درصد موارد ،بیماران زیر 50 سالگی هستند. مردان 2 برابر زنان به CLL مبتلا می شوندو مانند تمام انواع لوسمی ها ،بیماری در سفید پوستها شایعتر از سییاه پوستان است.
تشخیص CLL بر اساس وجود لنفوسیتوز مطلق و پایدار در خون محیطی ،به میزان بیش از 15000 سلول در میکرولیتر ، صورت می گیرد. مغز استخوان این بیماران پر سلول بوده و بیش از 40 درصد از سلولهای آن لنفوسیت هستند. لنفوسیتها ی موجود در خون محیطی و مغز استخوان ،ا ز نوع کوچک و خوب تمایز یافته هستند . بزرگ شدن آهستهء غدد لنفاوی و نیز بزرگ شدن تدریجی کبد و طحال ناشی از تجمع لنفوسیت های نئوپلاستیک،ممکن است در مراحل اولیه یا انتهایی بیماری رخ بدهند.بی کفایتی ایمنی در جمعیت لنفوسیتها ی در حال افزایش ،باعث هیپوگاما گلوبولینمی و مستعد شدن بیمار به عفونت و بروز پدیده های خود ایمنی (مانند تولید آنتی بادی بر علیه گلبول قرمز خود بیمار و ایجاد کم خونی همولیتیک کومبس مثبت )می شود . در جدول 25 ،اختلالات ایمنی موجود در CLL را مورد بررسی قرار می دهد.
لنفوسیت های موجود در لوسمی لنفوسیتیک مزمن ،معمولاً از تکثیر کلونال لنفوسیت های B حاصل شده اند و با آرایش مجدد کلونال یک ژن ایمونوگلوبولینی ،مشخص می شوند.
تمام سلولهای بدخیم در روی غشای پلاسمایی خود دارای مولکولهای ایمونوگلوبولین با ایدیوتیپ یکسان و زنجیره سبک واحد مشترک هستند.شایعترین ایمونوگلوبولین سطحی ،IgD و IgM بوده و بر متوقف شدن بلوغ کلون بدخیم دلالت دارند. وجود دو کلاس زنجیرهء سنگین ،ردکنندهءمفهوم مونوکلونال بودن نیست ،زیراgM Iو IgD هر دو ویژگی های ایدیوتیپی یکسانی دارند و نماینگر ثبوت در مراحل اولیه تمایز لنفوسیت های B طبیعی هستند.
لنفوسیت های CLL ،همچنین آنتی ژن Ia ،گیرنده برای C3 ،و گیرنده برای قسمت FC ایمونوگلوبولین می باشند، اما پاسخهای B cell مختلی به میتوژنها می دهند. در CLL نوع B cell ،عملکرد T cell نیز غیر طبیعی است.
در حدود 1 درصد از بیماران مبتلا به cll ، عمدتاً دارای لنفوسیت های T در خون محیطی خود هستند.
این لنفوسیتها با گلبول قرمز خون گوسفند تشکیل روزت داده و ایمونوگلوبولین سطحی ندارند. نوع Tسل cll ،پیش آگهی بدتری نسبت به نوع دارای سلول B دارد . در این بیماران ،درگیری پوستی بطور شایع دیده می شود و روشهای استاندارد درمان cell ،در مورد این افراد تاثیر کمتری دارند.
علت cll ناشناخته است. اگرچه گاهی اوقاتوقوع چند مورد cll در یک فامیل دیده شده است ،ولی هیچ اساس محکم ژنیتیکی برای بیماری یافت نشده و نیز برخورد بااشعه یا سایر عوامل مولد جهش (مثل عوامل آلکیله کننده ) ،در ایجاد بیماری دخیل دانسته نشده اند .
اختلالات کرموزومی ( بخصوص کروموزومهای 12 و 14 ) در نیمی از بیماران مبتلا به cll دیده می شوند. تا امروز ، اطلاعات قانع کننده ای در مورد علت ویروسی بیماری ارائه نشده اند.
سیستم مرحله بندی بالینی بیماری که توسط رای و همکاران طراحی شده و پیش آگهی بیماری بر اساس وضعیت بیماری در هنگام تشخیص بار اول ، تعیین می نماید( جدول 26 ) کمک بزرگی به درک سیر طبیعی بیماری cll می کند .
مراحل بیماری ،منعکس کننده مفهوم "تجمعی " ذات بیماری cll هستند .مرحله O ،شامل لنفوسیتوز تنهاست. مراحل I , II نماینگر افزایش حجم تومور هستند( غدد لنفاوی ،کبد ،طحال ). کم خونی ترمبوسیتوپنی موجود در مراحل IV, III ، بیانگر جایگزینی مغز استخوان (که خون سازی طبیعی را مختل می کند.) و بزرگی طحال ( که سبب کوتاهی طول عمر پلاکت ها و گلبول قرمز می شود.) ،هستند . اکثر بیماران در هنگام ،تشخیص در مرحلهء I , O یا II بیماری قرار دارند.
در مورد CLL ، درمان تسکین دهندهء قطعی برای این بیماری وجود ندارد . درمان معمولاً در مرحله ء بدون علامت قطع می شود در صورتیکه شکایاتی مثل بزرگی غدد لنفاوی ، بزرگی طحال ،کم خونی پیشرونده ، و / یا ترومبوسیتوپنی رخ بدهند، عوامل آلکیله کننده (مثل کلرامبوسیل ) و پردنیزون مفید خواهند بود . تاباندن اشعه به طحال یا به نواحی دارای غدد لنفاوی بزرگ نیز ممکن است سودمند باشد. بیمارانی که در مراحل IV , III مراجعه می کنند، باید سریعاً درمان شوند ،زیرا میزان بقا در این افراد اندک است (متوسط 2 سال ) . تجویز گاما گلوبولین داخل وریدی ، ممکن است به کاهش بروز عفونتهای شدید ، کمک نماید.
برخلاف CML ، هیچگونه مرحلهء بلاستی قابل پیش بینی در CLL وجود ندارد ، ولی بیماری ممکن است گاهی اوقات به یک نئوپلاسم لنفوسیتیک به نام لنفوم هیستیوسیتیک منتشر ( سندرم ریشتر ) که از نظر بالینی بدخیم تر است ، تغییر ماهیت بدهد. لوسمی پرولنفوسیتیک که فرم شدید تری از cll است نیز ، ممکن است در بیماران مبتلا به cll ایجاد شود.
لوسمی سلول موئی :
لوسمی سلول موئی( HCL ) ( که به نام ریتکولیو آندوتلیوز لوسمیک هم نامیده می شود.) ، یک اختلال نئو پلاستیک است که با وجود " سلولهای موئی " در گسترش خون محیطی و مغز استخوان مشخص می شود .
سلولهای موئی از نظر ظاهر ، شبیه لنفوسیتهائی هستند که زوائد سیتوپلاسمی ظریف از آن خارج می شود . این سلولها بر خلاف سلولهای B معمولی ، توانائی فاگوسیتوز دارند ، با روش رنگ آمیزی اسید فسفاتاز مقاوم به تارترات ( TRAP) به خوبی رنگ می پذیرند، و از نظر گیرندهء با تمایل اندک اینتراوکین 2 (CD2S) مثبت هستند.
این لوسمی شکل نادری از لوسمی ها بوده و 2-1 درصد کل لوسمی ها را شامل میشود.HCL در مردان شایعتر از زنان است و معمولاً به صورت یک پان سیتوپنی(که به آهستگی پیشرفت میکند.) و اسپلنومگالی ظاهر می شود.اگر بزرگی طحال دردناک باشد و یا سیتوپنی شدید ایجاد شود ،برداشتن طحال مفید خواهد بود . شیمی درمانی به اکثر بیماران مبتلا به لوسمی سلول موئی کمکی نمی کند ، اما اکثر بیماران مبتلا به HCL به الفا اینتر فرون ،2- داکسی کوفورمایسین ( pentostatin ) ،ویا 2- کلرو آدنوزین پاسخ داده و یک رمیسیون هماتولوژیک کامل بدست می آورند .
تجویز G_CSF نیز ممکن است سبب اصلاح لکوپنی شود . میانگین طوطل عمر بیماران مبتلا به لوسمی سلول موئی ،3 تا 5 سال است و بعضی از بیماران نیز سالهای متمادی پس از تشخیص ، با درمان بسیار کمی زنده می مانند.
لوسمی های حاد :
در لوسمی های حاد ، سلول های خونساز غیر بالغ بدون تمایز به سلولهای خونی بالغ طبیعی ،تکثیر می یابند. سلولهای تکثیر یابنده ،چه میلوبلست و جه لنفو بلاست اجازه نمی دهند که تولید طبیعی اریتروسیت ها ، گرانولوسیت ها و پلاکت ها رخ بدهد. این مسئله منجر به عوارض بالینی عمدهء بیماری یعنی کم خونی ، استعداد ابتلا به عفونت ، و خونریزی می شود.
سلولهای لوکمیک نا بالغ ، سبب ارتشاح بافتها نیز می شوند و این امر به اختلال عملکرد اعضا منجر می گردد.
در بیشتر موارد لوسمی حاد ، نمی توان هیچ حالت یا اتفاق زمینه سازی را برای بیماری کشف نمود ، ولی در موارد معدودی همراهی بیماری با یک عامل یا عوامل شناخته شده ای که همراه با لوسمی حاد دیده می شوند ،شامل تابیدن اشعه ، ویروس ها ،زمینه ژنتیکی ،ومواد شیمیایی هستند (جدول 27 ) .
اینکه چگونه عوامل مذکور بر روی سلولهای مادر طبیعی مغز استخوان تایر می گذارند و یک کلون بدخیم فاقد قدرت تمایز را ایجاد می کنند ، شناخته نشده است.
لوسمی های حاد به دو دستهء وسیع تقسیم می شوند:
لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) و لوسمی میلوبلاستیک حادAML ) ) .ALL عمدتاً بیماری اطفال و AML عمدتاً بیماری بالغین است ،ولی در حدود 20درصداز لوسمی های بالغین از نوع لنفوبلاستیک هستند.از آنجا که سیرطبیعی ودرمان این دو نوع لوسمی متفاوت است،تشخیص این دو از یکدیگر حائزاهمیت خواهدبود.مهمترین راه افتراق این دو،مورفولوژی مغز استخوان است،ولی رنگ آمیزی بافتی -شیمیایی وبررسی شاخص های سطحی وسیتوپلاسمی نیز دراین افتراق،مفید هستند(جدول 28)تغییرات کروموزومی موجود در لوسمی حاد ،ارتباطی با نوع سلولی لوسمی دارند.برای مثال ،ترتیب کروموزومی به صورت(17و15)در لوسمی پرومیلوسیتیک حاددیده می شود.یک زیر گروه از بیماران وجود دارندکه مبتلابهALL آتیپیک هستندودرسلولهای آنها ،کروموزوم فیلادلفیا دیده می شود.
به خاطر ناهمگونی که در این دو دسته وسیع لوسمی های حاد وجود دارد،یک گروه فرانسوی،امریکایی وانگلیسی(FAB )تقسیم بندی دقیق تر وجزئی تر را ارائه کرده اندکه در بررسی سیر بیماری ودرمان لوسمی های حاد مفید است (جدول29).در لوسمی های میلوبلاستیک،زیر گروههای مورفولوژیک موجود ،ارتباط نسبتامشخصی را باوضع بالینی دارا هستند.برای مثال لوسمی پرومیلوسیتیک حاد(M3 )همراه با انعقاد منتشر داخل عروقی(DIC )است .گرانولهای مشخص سیتوپلاسمی در پرومیلوسیت ها ،آنزیمهایی را آزاد می کنند که آبشار انعقاد را تحریک کرده وانعقاد داخل عروقی را تسریع می نمایند.
لوسمی مونوسیتیک حاد(M5 )نیز،همراه ا ارتشاح سلولهای لوسمیک در پوست ولثه هاست .در میان لوسمی های لنفوبلاستیک ،زیر گروهL1 عمدتا در کودکان وزیر گروه L2 عمدتا در بالغین دیده می شود.زیر گروهL3 نادر بوده وپیش آگهی بدی دارد.
تشخیص لوسمی حاد به ندرت مشکل است.بیمار معمولا به طور حاد دچار بیماری شده وباشکایت ناشی از عملکرد غیر طبیعی مغز استخوان (مثل عفونت ناشی از گرانولوسیتوپنی ،خونریزی ناشی از ترومبو سیتوپنی و/یا کم خونی ناشی از عدم بلوغ اریتروئید )،مراجعه می نماید.درد استخوانی به علت توسعه مغز استخوان لوسمیک،ممکن است وجود داشته باشد .درALL ،لنفاد نوپاتی واسپلنومگالی یافته های شایعی هستند .تعداد کلی گلبولهای سفید خون،معمولاًً افزایش یافته و گاهی به بالای 100000عدد در میکرولیتر می رسد ولی می تواند طبیعی یا حتی کم(کمتر از 3000در میکرولیتر)نیز باشد در صد کمی از بیماران ،با سیتوپنی (لوسمی aleukemic) مراجعه می کنند این حالت باید از کم خونی آپلاستیک افتراق داده شود گسترش خون ،تقریباً همیشه غیر طبیعی بوده و نمایانگر سلولهای بلاست به طور عمده همراه باتعداد کمی لکوسیت بالغ طبیعی است میزان هموگلوبین و شمارش پلاکت نیز تقریباً همیشه کاهش می یابند اما مقادیر مطلق آنها به سرعت شروع روند لوکمیک بستگی دارند میزان اسید اوریک خون به علت افزایش چرخه گلبولهای سفیدمعمولاً افزایش می یابند و بااینکه نقرس بالینی نادر است اما آسیب کلیوی ناشی از هیپر اوریسمی ممکن است رخ بدهد انجام دادن آسپیراسیون و بیوپسی مغز استخوان تشخیص قطعی را خواهد کرد مغز استخوان تقریباً همیشه پر سلول است و متراکم
و حاوی صفحه هایی از سلولهای مونوتون تمایز نیافته است که جایگزین اعضای طبیعی مغز استخوان شده اند
تشخیص لوسمی حاد یک فوریت پزشکی است .ساعات یا روز های اولیه پس از تشخیص باید صرف بهبود بخشی به علایم بیمار و آماده کردن او برای درمان بشوند اگر شمارش گلبول سفید بیش از 100000در میکرولیتر باشد بیمار در معرض خطر زیادی برای خونریزی مغزی ناشی از لوکوستاز (یعنی انسداد وآسیب عروق خونی انباشته از بلاستهای
سفت و غیر قابل انعطاف )قرار خواهد گرفت در این هنگام باید در صورت امکان اقدامات فوری برای کاستن شمارش گلبولهای سفید از طریق آغاز شیمی درمانی و یا انجام لو کافرز ،صورت بپذیرند آلوپویرینول نیز یک مهار کننده گزانتین اکسیداز است به طور همزمان برای کاهش تولید اسید اوریک که هنگام درمان به علت تخریب لکوسیتها ایجاد می شود تجویز می گردد ممکن است دادن انتی بیوتیک برای کنترل عفونت(در این بیماران به خاطر نبودن یا کم بودن گرانولوسیت های بالغ تهدید کننده حیات هستند )لازم باشد انتقال خونیا کلبولهای قرمز برای حفظ سطح مناسب هموگلوبین خون و یا پلاکت برای جلوگیری از خونریزی معمولاًضروری است لوسمی حاد یکی از بدترین تشخیص هایی است که ممکن است گریبانگر یک بیماری شود درمان اولیه باید شامل صرف وقت کافی با بیمار وخانواده وی برای اطمینان دادن به آنان و توضیح در مان وبرنامه های حمایتی باشد
درمان اختصاصی لوسمی حاد ،در درجه اول شامل شیمی درمانی استو گاهی اوقات می تواند از پرتو درمانی هم به عنوان مکمل استفاده کرد تعداد کل سلولهای لوسمیک در هنگام تظاهر بالینی بیماری حدود 10 به توان 11 وتا 10 به توان 12 عدد حدس زده می شود.
دارو های شیمی درمانی از کینتیک دسته اول پیروی می کند یعنی دارو باى هر بار تجویز درصد ثابتی از سلوله (مثلاً 99درصد ) را می کشد. بهبود کامل بالینی توام از بین رفتن تمام علائم قابل جستجوی لوسمی در خون و مغز استخوان هنگامی حاصل می شود که تعداد سلولها از 10 به توان 12 به 10 به توان 9 عدد برسد . همین مقدار درمان لازم است تا تعداد سلولها را از 10 به توان 9 به 10 به توان 7 عدد کاهش دهد بنابراین ریشه کن کردن سلولهای لوسمیک تا آخرین عدد به وسیلهء شیمی درمانی امری تقریباً غیر ممکن است.
داروهای شیمی درمانی با هدف متوقف کردن تکثیر سلولی تجویز می شوند .داروهای هر کدام بر روی مرحلهءخاصی از چرخهء سلولی اثر می گذارند و برنامه های درمانی ویژه چنان طرحی می شوند که با کینتیک چرخهءسلولی مطابقت داشته باشند .
مثالی از یک برنامه درمانی برای لوسمی لنفو بلاستیک حاد در جدول 30 آورده شده است ،برنامه های مشابهی نیز برای درمان AML وجود دارند که در آنها سیتوزین آرابینوزیدو دائونوروبیسین ،عوامل انتخابی هستند.
درمان کامل لوسمی حاد با استفاده از برنامه های شیمی درمانی سخت و درمان حمایتی دقیق گاهی اوقات امکان پذیر است . اما نتایج امیدوار کننده ای که در کودکان مبتلا به ALL به دست آمده اند (یعنی زنده ماندن بیش از 60 درصد بیماران در حالت بهبودی کامل و یا حتی علاج قطعی بعد از گذشت 5 سال ) در بزرگسالان دیده نشده اند.
حدود 30 درصد از بالغین مبتلا به ALL ممکن است بهبودی طولانی مدت داشته باشند این درصد در مورد AML بطور قابل توجهی کمتر است .
و فقط 10 تا 20 درصد بیماران مبتلا به AML به مدت 5 سال در حال بهبودی می مانند. اگرچه 60 تا 70 درصد بیماران یک دورهء بهبودی اولیه که بطور متوسط یک سال طول می کشد را بدست آورند درمان تمایز دهندهء سلولها، امروزه در مورد لوسمی پرو میلوسیتیک حاد M3) ) امکان پذیر است با استفاده از اسید رتینوئیکall -trans صورت می گیرد این درمان در بیش از 80 درصد بیماران از طریق به بلوغ رسانیدن سلولهای لوکمیک سبب القای رمیسیون می شود تحکیم درمان باداروهای رایج ضد لوسمی در حال حاضر بعد از رمیسیون آغازین ضروری شمرده می شود تا سبب ابقای حالت رمیسیون شود.
پیوند مغز استخوان از یک اهدا کننده که عضو فامیل بوده و دارای HLA مناسب باشد به عنوان درمان برای بیماران مبتلا به لوسمی حاد ،تحت بررسی است . بیماران زیر 30 سال که یک بهبود اولیه کامل باشیمی درمانی بدست آوردهاند ،در صورت داشتن اهدا کننده مناسب کاندید احتمالی این عمل محسوب می شوند .
عوارض پیوند مغز و استخوان قابل توجه بوده و شامل بیماری پیوند علیه میزبان (GVH ) بطور حاد و / یا مزمن ،پنومی های انتر ستیسیل و عوارض عفونی وخونریزی (در طول دورهء اول آپلازی مغز استخوان قابل انتظار هستند.) ، عود دیر رس لوسمی ،هنوز مسئلهء مهمی بشمار می آید. و احتمالاًبیانگر ریشه کنی نقص کلون لوسمیک توسط درمان سیتو تو کسیک اولیه است ولی از آنجا که در مورد عود بیماری پس از پیوند مغز و استخوان در یک بیمار مذکر سلولهای اهدا کنندهءمونث را هم در گیر کرده است محتمل به نظر می رسد،که گیرنده یک عامل قابل انتقال را به ردهء سلولی جدید انتقال داده باشد سایر روشهای جدید برای بهبود لوسمی های حاد شامل استفاده از آنتی بادی های منو گلو نال بر علیه آنتی ژن سطح سلولی وابسته به لوسمی هستند ،تا سلولهای لوکمیک باقیماندهء موجود در مغز استخوان تخلیه شوند .
تکنولوژی این عمل به سرعت در حال توسعه است و ممکن است در برنامه های درمانی آینده به کار گرفته شود در این برنامه ها ممکن است پیوند مغز استخوان اتو لوگ در حین بهبود بیشتر مورد استفاده قرار گیرد به همراه آن باقیمانده سلولهای لوسمیک نیز باى کمک درمان آنتی بادی منو گلو نال از بین برده شوند.
سندرمهای میلودیسپلاستیک
برخلاف طبیعت انفجاری لوسمی حاد سندرم های میلو دیس پلاستیک توسط ایجاد آهسته یک کم خونی مقاوم به درمانهای استاندارد مشخص میشوند بیماران مبتلا معمولاًً مسن هستند اما در سالهای اخیر تعداد فزاینده ای از بیماران جوان نیز به دنبال درمان قبلی با پرتو درمانی ،شیمی درمانی ترکیبی ،یا هر دوی آنها برای یک نئو پلاسم دیگری مثل بیماری هوچیکین یا کارسینوم تخمدان مبتل به سندرم های میلودیسپلاستیک شده اندبه طور تیپیک بیماری به صورت بی سر وصدا وباخستگی فزاینده وکاهش تحمل به فعالیت آغاز می شود و معمولاًبیمار علائم را به پیر شدن نسبت می دهد معاینه فیزیکی ممکن است رنگ پریدگی را نشان دهد بررسی آزمایشگاهی نیز نماینگر یک کم خونی (که ممکن است شدید باشد )هستند کم خونی معمولاًماکروسیتیک وباmcvحدود 100تا110میکرون مکعب باشدگسترش خونی محیطی نماینگر جمعیت اریتروسیتی دو شکلی (دی مورفیک)بودهبوده و ممکن است بیمار ،لکوپنی بایا بدون ترومبوسیتوپنی نیز داشته باشد.
یک مغز استخوان پر سلول نیز توام باافزایش ذخایر آهن و مورفولوژی غیر طبیعی پیش سازه های اریتروئید (دس اریتروپونژ) و همراه با افزایش درصد سلولهای میلوئید اولیه ،دیده می شود.
این سندرم را در گذشته به نامهای "کم خونی مقاوم "یا " پره لوسمی " می نامیدند.از آنجا که تظاهرات اولیه و سیر بیماری در این سندرم ها متغییر است ،امروزه این وضعیت ها را به نام سندرم های میلودیس پلاستیک می نامندو تعریف آنها با طبقه بندی که توسط گروه همکاران FAB تهیه و در بالا ارائه شده است ،تکمیل می شود. جدول 31 ،علائم بالینی اصلی و میزان بروز نسبی پنج نوع سندرم میلودیسپلاستیک را نشان می دهد. در مورد کم خونی مقاوم ( بایا بدون سیدروبلاست های حلقه ای ) ، مدت زمان میانگین طول عمر ،حدود 3 تا 4 سال است .
بیماران مبتلا به سه گروه دیگر( کم خونی مقاوم بابلاست فراوان ، لوسمی میلومونوسیتیک مزمن ،کم خونی مقاوم در حال تغییر ماهیت ) ،طول عمری معادل 1 تا 2 سال کمتری دارند .
خطر بروز لوسمی حاد ،یا بالا بودن تعداد بلاست های موجود در مغز استخوان هنگام مراجعه ،افزایش می یابد .بنابراین ،حدود 20تا 30 درصد بیماران مبتلا به کم خونی مقاوم ( نوع 1 یا 2 ) ، مبتلا به لوسمی حاد می شوند ،ولی بیش از 60 درصد مبتلایان به کم خونی مقاوم بلاست های فراوان در حال تغییر ماهیت ، دچار لوسمی حاد خواهند شد.
درمان سندرم های میلودیسپلاستیک ، عمدتاً در جهت بهبود کم خونی صورت می گیرد.
انتقال خون قسمت مهمی از درمان را تشکیل می دهد . تعداد کمی از بیماران مبتلا به کم خونی مقاوم با سیدروبلاست های حلقه ای ، به مقادیر زیادی ویتامینB6 پاسخ می دهند.
در صورتی که تعداد زیادی بلاست در مغز استخوان دیده شود ، شیمی درمانی مورد استفاده قرار خواهد گرفت . نقش شیمی درمانی ( چه با دوزهای همیشگی و چه بادوزهای پائین ) هنوز در دست بررسی است .
لنفوم ها
لنفوم ها گروهی از نئوپلاسم های بد خیم هستند که از غدد لنفاوی یا بافت لنفاوی خارج غددی ، منشا می گیرند . این بیماریها هم از نقطه نظر آسیب شناسی و هم از نظر بالینی ، گروه نا همگونی از بدخیمی ها را تشکیل می دهند. دو زیر گروه اصلی لنفوم ها ، بیماری هوچکین و لنفومهای غیر هوچکینی هستند. در هر دوی این زیر گروه ها ، شایعترین شکل بالینی موجود ، بیماری که متوجه بزرگی غدهء لنفاوی شده است. پیش از اینکه پزشک دست به بیوپسی غدهء لنفاوی بزند ، باید یک شرح حال کامل اخذ کند و یک معاینه فیزیکی دقیق همراه باتعدادی تست های آزمایشگاهی انتخاب شده در جهت بررسی علل احتمالی تورم غدهء لنفاوی ، انجام دهد .
لنفادنوپاتی های گردنی ، معمولاً در جریان عفونتهای مثل فارنژیت استرپتوکوکی ، مونوکلئوز عفونی و توکسو پلاسموز دیده می شوند .لنفاد نوپاتی زیر بغلی ، به خصوص اگر یک طرفه باشد ، باید پزشک را به معاینه دقیق پستان از نظر احتمال سرطان ،راهنمائی کند.
آدنوپاتی مغبنی ،ممکن استنماینگر عفونتهای پوستی پاها و یا عفونت ناحیه ء تناسلی یا مقعدی مثل سیفلیس باشد.
خنازیر یا لنفادنیت سلی ،ممکن است به صورت یک لنفادنوپاتی منفرد بدون علامت بروز کند.
جدول 32 ،علل شایع لنفاد نوپاتی را نشان می دهد. امروزه عفونت HIV از علل مهم لنفاد نوپاتی است .اگر پس از در نظر گرفتن مسائل بالا، علت لنفاد نوپاتی مشخص نشود ، پزشک باید برای تشخیص علت ، به نمونه برداری از غدهء لنفاوی اقدام کند.
بیماری هوچکین :
این بیماری عمدتاً مخصوص بالغین جوان است ولی ممکن است در کودکان یا افراد مسن نیز دیده شود. بیماران معمولاً با لنفادنوپاتی بدون علامت مراجعه می کنند ؛ برای مثال در یک عکس ،سینه که بطور رایج قبل از استخدام افراد گرفته می شود ،متخصص رادیولوژی متوجه لنفاد نوپاتی ناحیهء مدیاستن می شود .
بعضی از بیماران مبتلا به بیماری هوچکین ،شکایاتی چون تب ،تعریق شبانه ، و کاهش وزن دارند که عامل یا عوامل ایجاد این شکایات ناشناخته هستند.
بیماری هوچکین بر اساس زیر گروه های پاتولوژیک ، مرحله بالینی و وجود یا عدم وجود علائم ،تقسیم بندی می شود. چهار زیر گروه پاتولوژیک بیماری هوچکین ،عبارت از ندولار اسکلروز ، بابرتری لنفوسیت ، باسلولاریتهء مخلوط ، و با کاهش لنفوسیت هستند.(جدول 33 ) . در تمام این چهار زیر گروه ،یافتن سلولهای رید ـــ اشترنبرگ ،پاتولوژیست را در مورد تشخیص بیماری هوچکین مطمئن می سازد.سلول رید -اشترنبرگ تیپیک ،یک سلول بزرگ با دو هسته واضح است.هر هسته حاوی یک هستک واضح است که توسط یک((هاله))احاطه شده است.این وضعیت ،به سلول ظاهری شبیه ((چشمان جغد))می دهد.از حدود سال 1900 که برای اولین بار سلول رید-اشترنبرگ توضیح داده شدتاکنون سلولهای مولدآن به صورت معمایی برای پاتولوژیستها مطرح بوده اند.این سلولها دارای ویژگیهای لنفوسیتها وسلولهای رتیکولوم هستندوبیشتر از همه چنین بنظر می رسدکه از منشا سلولهایT باشند.
((ندولار اسکلروز ))شایعترین زیر گروه پاتولوژیک بیماری هوچکین است.در این بیماری رشته های پهن فیبروز ساختمان غده لنفاوی را درهم ریخته اند،سلولهای حفره ای وسلولهای رید0اشترنبرگ پراکنده نیز،به طور مشخص دیده می شوند.این زیر گروه از بیماری هوچکین ،به طور تیپیک بصورت یک توده مدیاستینال بدون علامت در یک زن جوان ،تظاهر می کند.. زیر گروه "باسلولاریته ء مخلوط " بیماری هوچکین ، دارای تابلوی آسیب شناسی به صورت یک زمینه سلولی نا همگون با لنفوسیت ها ،ائو زینوفیل ها و پلاسماسل ها است وسلول ریدـــ اشترنبرگ نیز در آن وجود دارد .
مردان جوان و میانسال بیشتر از زنان احتمال ابتلا به این زیر گروه را دارند.
بیماری هوچکین "بابرتری لنفوسیت ها " یک زیر گروه نا در است و مردان جوان بدون علامت باغدد لنفاوی متورم در قسمت فوقانی گردن ، بیماری تیپیک مبتلا به آن محسوب می شوند. پیش آگهی این زیر گروه عموماً بسیار عالی است.بیماری هوچکین "باکاهش لنفوسیت " نیز نادر است و بیماران مسن باتب ،عرق شبانه ،یا کاهش وزن بابیشترین احتمال مبتلا به این زیر گروه از بیماری هستند؛ پیش آگهی این نوع عموما‏ّ بد است.
هدف از درمان در بیماری هوچکین ،علاج قطعی بیمار است . وقتی که وسعت یا مرحلهء بیماری فهمیده شد، درمان نیز برنامه ریزی و آغاز می شود. تعاریف مراحلIII , II , I
IV در جدول 34 نشان داده شده است. شکل 10 ،مثالهایی را برای مراحل مختلف بیماری ارائه می دهد. حضور یا عدم حضور شکایات سیستمیک نیز جزئی از معیار های مرحله بندی هستند. عمل تعیین مرحله ،کار دقیقی است و آزمایشاتی که برای تعیین مرحلهء بیماری باید انجام پذیرند، در جدول 35 آورده شده اند . درگیری غدد لنفاوی در بیماری هوچکین ، بر اساس بیماری باید انجام پذیرند ، در جدول 35 آورده شده اند . درگیری غدد لنفاوی در بیماریهوچکین ، بر اساس یک منطق تشریحی پیشرفت می کند. برای مثال ، بیماری باآدنوپاتی گردنی ممکن است آددنوپاتی فوق ترقوه ای یا مدیاستینال هم داشته باشد، ولی در غیاب آدنوپاتی فوق ترقوه ای یا مدیاستینال ، وجود آدنوپاتی لگنی یا درگیری کبدی نا محتمل است .
این اصل برای اینکه بدانیم تا کجا بایدارزیابی برای مرحله بندی بیماری ،بادرگیری غدد لنفاوی فوقانی گردن و بدون هیچ آدنوپاتی دیگر در _ CT اسکن ،بسیار بعید است که بیماری شکمی داشته باشد .
یک لاپاراتومی تشخیصی همراه بانمونه برداری از غدد لنفاوی متعدد ،و برداشتن طحال ،ممکن است برای تعیین دقیق مرحلهء بیماری در یک بیمار ،لازم باشند.
لاپاراتومی را باید در دو مورد به کار برد:
1) در صورتی که بدانیم یافته های حاصل از لاپاراتومی نقشه درمانی را تغییر می دهند، می توانیم از این روش استفاده کنیم ؛
2) درصورتی که بخواهیم در مورد زن جوانی که در سنین باروری است پرتو درمانی شکمی یا لگنی انجام دهیم ،می توانیم باى لاپاراتومی ،تخمدانها را از منطقه پرتو درمانی خارج سازیم .
اگر بیماری از نظر بالینی در مرحلهء III B یا IV بیماری هوچکین باشد ، درمان شامل شیمی درمانی است و دیگر لاپاراتومی موردی ندارد، چرا که یافته های حاصله از آن ،تغییری در وضعیت درمانی نخواهد داد. در صورتیکه بیماری دچار یک تودهء مدیاستینال و درگیری غدهء لنفاوی گردنی باشد، ولی لنفانژیوگرام بعمل آمده از وی ، وجود درگیری غدد لگنی را نیز نشان دهد، لاپاراتومی برای تعیین اینکه بیمار در مرحلهء IIA یا IIIA از بیماری است ،لازم خواهد بود . هر دوی این مراحل را می توان باپرتو درمانی درمان کرد ، ولی ناحیه ء پرتو درمانی بر اساس یافته های لاپاراتومی تغییر خواهد کرد.
درمان بیماری هوچکین ، شامل شیمی درمانی ، پرتو درمانی و در بعضی موارد خاص ،هر دوی آنها بطور توام است .
پرتو درمانی ، درمان پیشنهادی برای بیماران مرحلهء I وIIA است .بعضی بیماران در مرحلهء III A آنچنان لنفادنوپاتی های بزرگی دارند که ابتدا باید باشیمی درمانی وسعت بیماری را کاهش داد و سپس پرتو درمانی که علاج قطعی بیمازی است را آغاز کرد. بیماران در مرحلهءII B یک گروه مورد بحث هستند و در آنها به خاطر میزان زیاد عود بیماری پس از انجام پرتو درمانی تنها ، روش درمانی ترکیبی (یعنی پرتو درمانی و شیمی درمانی ) را می توان پیشنهاد کرد بیماران واقع در مرحلهء IIIB یا IV دارای بیماری منتشر محسوب می شوند ونمی توان آنها را با پرتودرمانی درمان کرد،وعلاج قطعی دراین بیماران با شیمی درمانی خواهد بود.پرتو درمانی با دوزهای کشنده ء تومور ، در مکان های شناخته شدهء بیماری و نواحی اطراف آن اعمال می شود .
برای مثال ، در بیماری با مرحله I بیماری هوچکین در یک غدهء لنفاوی گردنی ، رادیو تراپی را به صورت اعمال یک بالا پوش زنانه صورت می دهند تا غدد لنفاوی گردنی ،فوق ترقوه ، زیر بغل ، مدیاستن و ناف ریه تحت درمان قرار گیرند. بیماران دچار درگیری غدد لنفاوی مغبنی ،به صورت " Y معکوس " تحت رادیو تراپی قرار می گیرند تا غدد نواحی مغبنی ،ایلیاک ،و کنار آئورت پوشش داده شوند.
عوارض فوری پرتو درمانی بر حسب منطقه ء پرتو گرفته متفاوت بوده و شامل گلو درد ، دیسفاژی ، تهوع و اسهال هستند.عوارض دیر رس این عمل نیز شامل پنومونیت اشعه و هیپو تیروئیدی ( اگر تیروئید هم در منطقه پرتو درمانی بوده باشد) ، هستند.
در صورتیکه قبل از شروع درمان ، تخمدانها باعمل جراحی از محوطه ء تابش اشعه خارج نشوند ، عملکرد تخمدانها مهار خواهد شد.یک از پیشرفتهای بعمل آمده در مورد بیماری هوچکین ، ایجاد شیمی درمانی ترکیبی بوده است که می تواند اکثر بیماران واقع در مرحلهء IV ,IIIB را درمان کند.
اولین برنامه ء درمانی ،برنامه ءMOPP بود که از نیتروژن موستارد ، وینکریستین ‍(اونکووین ) ،پرو کاربازین ، پردنیزون تشکیل می شد. این برنامه هنوز یکی از بهترین برنامه ها برای درمان بیماری هوچکین در مراحل پیشرفته محسوب میشودعوارض جانبی فوری این روش درمانی شامل تهوع ،استفراغ و مهار مغز استخوان هستند عوارض سو ء تاخیری آن شامل ناباروری و احتمال بروز دیر رس لوسمی می باشند خطر لوسمی و سایر نئوپلاسمهای ثانویه وقتی که بیمار مسن تر از 40سال باشد و پرتو درمانی نیز گرفته باشد ، بیشتر خواهد بود.
رژیم های درمانی جانبی مثل ABVD (آدریامایسین ، بلئومایسین ، وینکریستین و داکاربازین ) ، از تاثیر معادلی باMOPP برخوردار هستند.سمیت دراز مدت کمتری دارند و فاقد مقاومت متقاطع می باشند.
پیش آگهی طولانی مدت در بیماران مبتلا به بیماری هوچکین بستگی به مرحلهء بیماری در هنگام تشخیص دارد، بیماران واقع در مرحلهء IA و II A طول عمر 5 سالهء بیش از 90 درصد دارند.
بیشتر بیماران در مرحلهء II A نیز دارای طول عمر5 سالهء بیش از 80 درصد هستند وجود علائم B در بیمار میزان طول عمر بیمار را در تمام مراحل کاهش می دهد.در مرحلهء IIIB و IV طول عمر بیماران 5 ساله بیش از 50 درصد دارند میزان طول عمر 5 ساله را در اکثر موارد می توان معادل بامیزان علاج قطعی دانست .
خطر عفونت یک مسئله مهم در بیماری هوچکین است اختلالات ایمنی به ویژه مسائل مربوط به اختلال سلول T را می توان حتی پیش از آنکه بیمار تحت درمان قرار گیرد نیز نشان داد و این یافته توجیه کننده بروز زیاد هر پسزوستر در بیماری هوچکین این بیماران به عفونتهای قارچی مثل کریپتو کوکوز نیز مستعد هستند.
عفونتهای باکتریایی به ویژه عفونتهای ناشی از پنوموکک و مننگوکوک به خصوص در بیمارانی که تحت عمل لاپاراتومی یا برداشتن طحال قرار گرفته اند دیده می شوند.
لنفومهای غیر هوچکینی :
این بیماریها گروه ناهمگونی از نئوپلاسماهستند که از تکثیر منوگلونال یک سلول بدخیم بامنشا لنفوئید ( یا سلول T ویا سلول B ) حاصل می شوند همانند بیماری هوچکین علت این بیماریها نیز ناشناخته است .ویروسها،اشعه ، مهار ایمنی (مثلا پیوند کلیه ،ایدز ) و شرایط ژنتیکی ویژه ،همگی در این مورد مطرح شده اند.
لنفوم بورکیت که یک نئوپلاسم نادر منوگلونال از سلولهای B است تا حدی کلید تشخیص پاتوژنز لنفوم ها را فراهم کرده است در آفریقا یک کمربند لنفوم وجود دارد که در آن میزان ابتلا به لنفوم بورکیت منعکس کنندهء میزان آندمیسیته مالاریاست این نحوهء توزیع بیماری همراه با یافتن :
الف)پشتین بار در اکثر بیماران مبتلا به بیماران بورکیت آفریقایی موید پاتوژنز ویروس بیماری است جابجاییهای کروموزومی در لنفوم بورکیت کروموزومهای 8و 14 و به میزان 2 و 22 را درگیر می کنند. این کروموزومها عامل ژنهایی برای زنجیره های سبک و زنجییره های سنگین ایمونوگلوبین ها هستند و ایجاد جابجایی در آنها باعث بهم خوردن آرایش ایمونوگلوبین ها می شود به علاوه این جابجایی ها در یک جایگاه کروموزومی که در آن یک اونکوژن سلولی ( به نام C-MYC ) یافت می شود نیز رخ می دهد ارتباط این جابجایی در محل اونکوژن سلولی و تکثیر منوگلونال این نئوپلاسم بدخیم هنوز شناخته نشده است لنفوم های غیر هوچکین که براساس زیر گروه های پاتولوژیک و مرحلهءبالینی تقسیم بندی می شوند زیر گروه های پاتولوژیک بستگی به الگوی کلی ساختار غدهء لنفاوی و نیز مورفولوژی سلولهای غالب در غدد نئوپلاستیک دارند ممکن است سلولهای بدخیم به صورت یک الگوی منتشر غدهء لنفاوی را فرا گرفته و مراکز زایگر یا فولیکولها را بطور کامل مسدود می کند این الگو نماینگر یک لنفوم منتشر است از طرف دیگر سلولهای بدخیم ممکن است الگوی از ندول ها و فولیکولها بسازند که نماینگر ندولار یا فولیکولار لنفوم است نوع سلول غالب تقسیم بندی لنفوم را کاملتر می کند انواع اصلی سلولهای لنفومی شامل لنفوسیتهای کوچک و خوب تمایز یافته ، لنفوسیتهای کمتر و تمایز یافته مختصر ی بزرگتر با هستهء تقسیم شده ، و سلولهای لنفوئید بزرگ باخصوصیات یک هیستیوسیت یا لنفوبلاست هستند. در دو سیستم عمدهء تقسیم بندی لنفوم از این معیارها ، از ساختار غدهء لنفاوی ،و از نوع سلولی ، برای بیان زیر گروههای لنفوم استفاده می کنند. جدول 36 ، نماینگر تقسیم بندی بین المللی لنفومها در کنار تقسیم بندی راپاپورت است.
هر دوی این سیستم ها به خاطر وضوح خوب و کارائی بالینی خود ، تا حد زیادی مورد قبول قرار گرفته اند. این تقسیم بندی ها بر اساس مورفولوژی هستند و بستگی به زیر گروهای ایمونولوژیک سلولهای بدخیم ندارند.
اگر نمونه های برداشته شده از غدد لنفاوی ، برای تعیین منشاء سلولی ( بااستفاده از شاخص های ایمونوگلو بولین سطحی برای سلولهای B روزت های اریتروسیتی برای سلولهای T ،یا آنتی بادی های مونوکلونال پیچیده تر برای سلولهای B و T ) ، تحت مطالعات بیشتری قرار گیرند ، مشخص خواهد شد که منشاء اکثر لنفوم ها از سلول B است .
در بیماران مبتلا به سندرم های نقص ایمنی اکتسابی ، لنفوم های شدید و مخصوصی بامنشاء سلول B (و مقاوم به درمان ) ، دیده می شوند.
بعضی از لنفومها از منشاء سلول T هستند و در بعضی از موارد نادر نیز ، سلول منشاء قابل تعیی نیست .(جدول 37 ) .
مرحله بندی بالینی لنفوم های غیر هوچکینی ، بر اساس معیارهایی مانند آنچه برای بیماری هوچکین به کار می روند ، تعریف می شود .(جدول 34 ) .
دو جنبه از این فرایند مرحله بندی ، نسبت به بیماری هوچکین متفاوت است .اولاً لنفومهای غیر هوچکینی بیشتر از لنفوم های هوچکینی احتمال بروز در ناحیه ای خارج غدهء لنفاوی را دارند (شکل 11 ) ،و ثانیاً پیشرفت لنفوم های غیر هوچکینی ، از ترتیب تشریحی که در بالا برای بیماری هوچکین توضیح داده شد پیروی نمی کند . لنفوم غیر هوچکینی احتمال بیشتری دارد که در زمان تشخیص منتشر شده باشد و مرحلهء I و II واقعی در لنفوم غیر هوچکینی به ندرت دیده می شوند .
درمان و پیش آگهی بیمار مبتلا به لنفوم غیر هوچکین بستگی به مرحلهء بالینی و طبقه بندی پاتولوژیک آن دارد. بیماران واقع در مرحلهءI یا II را می توان تنها با پرتو درمانی درمان کرد . میزان علاج کامل ، روی هم رفته برای این بیماران کمتر از 50 درصد است .
این مسئله نشان می دهد که ممکن است شیمی درمانی کمکی در درمان بعضی از این بیماران ، نقشی داشته باشد.بیماران واقع در مرحلهء III یا IV بیماری ، عمدتاً با شیمی درمانی درمان می شوند.علاج پذیری در این بیماران بستگی به زیر گروه پاتولوژیک بیماری دارد. برخلاف تصور ، بعضی از بیماران مبتلا به لنفوم های درجه ء بالا یا درجهء میانی بالا که در آنها سیر طبیعی بیماری باید منجر به طول عمر کمتر از 1 تا 2 سال شود ، در حال حاضر با ترکیبی شدید بوسیله ء داروهایی مثل سیکلوفسفامید ، دوکوروبیسین ( آدریا مایسین ) ، وینکریستین ، پردنیزون و بلئومایسین ، کاملاً علاج پذیر است .
پیوند مغز استخوان اتولوگ توام باشیمی درمانی تهاجمی می تواند حتی در افراد مسن مبتلا به لنفوم نیز علاج بخش باشد .
بیماران مبتلا به لنفوم بادرجهء کم ، به ندرت با شیمی درمانی بهبودی می یابند،مگر اینکه بیماری آنها کاملاً موضعی باشد (کمتر از 30 درصد موارد ).
سییر طبیعی این لنفوم ها آهسته بوده و طول عمر متوسط بیماران مبتلا به آنها 5 سال بیشتر است . درمان در این موارد مشکلات بیمار را بر طرف می کند، ولی روی طول عمر اثری ندارد. بنابراین ،تحت نظر داشتن بیمار ، شیمی درمانی غیر تهاجمی ،و پرتو درمانی تسکین بخش ، ممکن است در درمان بیماران مبتلا به لنفوم آهسته به کار گرفته شوند(شکل 12 ).
لنفومهای غیر هوچکینی بویژه در نواحی خارج غدهای مثل سیستم عصبی مرکزی و دستگاه گوارش ، در بیماران آلوده باویروس نقص ایمنی انسانی (HIV ) شایع هستند. این لنفومها معمولاً از نوع لنفوم های سلول B بادرجهء بدخیمی بالا و یا از نوع لنفومهای ایمونوبلاستیک هستند، به درمان بصورت خفیف پاسخ می دهند، پیشرفت سریعی دارند ، و حتی در موارد حساس به درمان ، متوسط میزان بقای بیماران اندک است .
سرکوب زمینه ای ایمنی و ضعیف مغز استخوان ، انجام درمان بدون سمیت بیش از حد راکاری دشوار می سازد.
اختلالات پلاسماسل ها
اختلالات پلاسماسل ها شامل گروهی از نئو پلاسم های سلول B هستند که از یک کلون از سلولهای ترشح کنندهء ایمونوگلوبولین منشاء گرفته و یک ایمونوگلوبولین مونوکلونال ( یا بخشی از یک ایمونوگلوبولین ) را تولید می کنند.
اگر ایمونوگلوبولین (Ig) مونوکلونال از کلاس IgM باشد ، بیماری ماکرو گلوبولینمی والد نشتروم نامیده می شود و سلولهای بدخیم موجود ، لنفوسیت های پلاسمال سیتوئید هستند. اگر ایمونوگلوبولین مونوکلونال از کلاس IgD, IgA , IgG یا به ندرت IgE باشد ، بیماری میلوم متعدد بوده و سلولهای بدخیم موجود ، پلاسماسل خواهند بود.
پلاسماسل های طبیعی ، تخصص یافته ترین سلولها در ردهء سلول B هستند .شکل 10 ، نماینگر شمایی از فرایند بلوغ از یک سلول مادر چند استعدادی تا یک سلول B اولیه ، و تا یک پلاسماسل خوب تمایز یافته است . در این شکل ، همچنین بیماریهایی بدخیم که ممکن است از تکثیر نئوپلاستیک در هر مرحله از بلوغ سلول B ایجاد شوند، نشان داده شده اند.
پلاسماسل ها بطور طبیعی ایمونوگلوبولین ها را ترشح می کنند و مسئول حفظ ایمنی هومورال هستند.ساختمان اساسی تمام ایمونوگلوبولین ها یکسان بوده و شامل زنجیره ء پلی پپتیدی سنگین (H) و دو زنجیرهء پلی پپتیدی سبک ( L) است که بوسیله ء پل هایی دی سولفید به یک دیگر متصل شده اند .
هم زنجیره های H و هم زنجیره های L دارای قسمت "ثابت " از توالی اسیدهای آمینه و نیز دارای قسمتهای " متغییر " هستند که این قسمتهای متغییر باعث اختصاصی بودن ایمونوگلوبولین برای آنتی بادی ها می شوند. 5 کلاس مختلف ایمونوگلوبولین ها ، یعنی ایمونوگلوبولین گاما (IgG) ، مو (IgM ) ، آلفا (IgA ) ، دلتا ( IgD ) ، اپسیلون (IgE ) توسط منطقهء ثابت زنجیرهء سنگین خود تشخیص داده می شوند. زنجیره های سنگین بر دو نوع کاپا و لاندا هستند.
هر ملکول آنتی بادی دارای دو زنجیرهء H مشابه هم و دو زنجیرهء L مشابه هم هستند و در این میان ، ملکولهای هیبرید ساخته نمی شوند. الکتروفورز پروتئین ، اولین قدم در جستجوی یک ایمونوگلوبولین مونوکلونال در سرم است . بررسی اسپایک پروتئین بوسیله ایمونوالکتروفورز ژل آگار بااستفاده از آنتی بادی های ویژه (مثل آنتی بادی ضد IgG انسانی ، آنتی بادی ضد زنجیره های کاپا ، و غیره ) به تشخیص دقیق نوع ایمونوگلوبولین مونوکلونال کمک می کند.
افزایش ایمونوگلوبولین های مونوکلونال ،در مواردی غیر از میلوم متعدد یاماکروگلوبولینمی والد نشتروم نیز دیده می شود .
تقریباً 10 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتیک مزمن ، دارای اسپایک های IgG یا IgM مونوکلونال (پروتئین های M ) در سرم خود هستند . بعلاوه یک اسپایک مونوکلونال در الکترفور ز سرم بیمارانی که هیچ بیماری مشخصی همراه با حالت ندارند، دیده می شود.
اسپایک این افراد معمولاً بزرگ نبوده ( یعنی کمتر از 2 گرم در دسی لیتر است ) و همراه باهیچیک از شواهد بالینی یا آزمایشگاهی میلوم متعدد یا ماکروگلوببولینمی والد نشتروم نیست. این یافته که قبلاً به نام "گاموپاتی مونوکلونال خوش خیم " نامیده می شد و امروزه به آن MGUS ( گاموپاتی مونوکلونال بااهمیت ناشناخته ) می گویند، در سنین بالای 60 سال افزایش شیوع پیدا می کند . حدود 10 درصد از این بیماران ، بعدها دچار یک اختلال ایمونوپرو لیفراتیو واقعی خواهند شد.
میلو م متعدد:
میلوم متعدد ، یک بیماری بدخیم پلاسماسل هاست که باحضور ایمونوگلوبین های مونوکلونال و یا زنجیره های سبک در خون و ادرار ، باى تخریب استخوانی ، مشخص می شود.بیمار مبتلا به طور تیپیک بالای 50 سال بوده و بادرد پشت ، کم خونی خفیف و افزایش میزان رسوب گلبولی (ESR) مراجعه می کند . رادیو گرافی های استخوانی اولیه ممکن است فقط باپوکی استخوان را نشان دهند،ولیکن ضایعات لیتیک منتشر برای بیماری تیپیک هستند.
به میزان کمتر ، بیماران در هنگام تشخیص دچار هیپر کلسمی و بیماری کلیوی (" نفروپاتی زنجیره سبک ") هستند. در ایمونوالکتروفورز سرم ،عموماً یک افزایش مونوکلونال یک ایمونوگلوبولین ( مثل IgGk ) توام باکاهش متقابل سایر گروههای ایمونوگلوبولینی (مثل IgM , IgA ) ، دیده می شود. زنجیره های سبک کاپا و لاندای آزاد (پروتئین بنس – جونز ) ممکن است در مقادیر زیاد از ادرار دفع شوند؛ این زنجیره ها معمولاً توسط ایمونوالکتروفوز ادرار 24 ساعته کشف می شوند تقریباً 20 درصد مبتلایانم به میلوم متعدد فاقد پروتئین M سرمی هستند اما زنجیره های سبک آزاد قابل کشف را در ادرار و سرم خود دارند ( بیماری زنجیره ای سبک ) تقریباً در 1 درصد از بیماران مبتلا به میلوم متعدد ، نه زنجیره ای مونوکلئنال و نه زنجیره ای آزاد وجود ندارد. این بیماران مبتلا به میلوم غیر ترشحی در رنگ آمیزی ایمونو فلورسانس مغز استخوان دارای تکثیر کلونال بد خیم در پلاسما سل ها هستند پلاسماسل ها یا باآنتی سرم ضد کاپا و یا باآنتی سرم ضد لاندا ( ولی نه باهر دوی آنها ) رنگ می گیرند.
آسپراسیون مغز استخوان برای تشخیص میلوم متعدد امری حائز اهمیت است اما توزیع غیر یکنواخت تومور در مغز استخوان بدین معناست که میلوم را نمی توان باکشف یافته های طبیعی رد نمود.
پلاسماسل ها در حالت عادی کمتر از 5 درصد از سلولهای مغز استخوان را تشکیل می دهند و برای تشخیص میلوم متعدد وجود بیش از 10تا 20 درصد پلاسماسل ها ممکن است موروفولوژی غیر عادی داشته و دو یا چند هسته ای و یا دارای ظاهر طبیعی باشند .
تظاهرات بالینی میلوم متعدد از اثرات سیستمیک پروتئین های مونوکلونال (پاراپروتئین ) و وضعیت نقص ایمنی هومورال همراه بااین وضعیت و نیز از اثرات تهاجم سلول های بدخیم بااستخوانهای مغز استخوان ناشی می شوند .
جدول 38 سندرم های کلینیکی شایع همراه بامیلوم متعدد را نشان می دهد. علیرغم سطوح بالای پاراپروتئین سندرم های هیپرویسکوزیته در میلوم نادر هستند.
پیش آگهی از میلوم متعدد انعکاس از میزان سلولهای تومورال است. در صورتیکه تودهء سلول های تومورال زیاد باشد پیش آگهی بد است در این حالت علائمی چون کم خونی ، کاهش عملکرد کلیوی ،هیپرکلسمی درگیر وسیع استخوانی ، و قله های بلند مربوط به پروتئین های مونوکلونال در منحنی پروتئین ها وجود دارند هر بیماری که هیچ یک از این معیار های پیش آگهی بد را نداشته باشد، طول عمر متوسطی حدود 5 سال و بیمارانی که در گروه پیش آگهی بد واقع هستند طول عمر متوسط کمتر از 2 سال خواهند داشت .
طراحی یک سیستم مرحله بندی که معیارهای بالینی را بامیزان اندازه گیری شده تودهء سلولهای میلوم تطابق می دهد برای پیش بینی پیش آگهی بیمار و انتخاب درمان مفید بوده است.
درمان بیمار مبتلا به میلوم متعدد محتاج توجه دقیق به اقدامات حمایتی همراه با بکار گیری ماهرانه ای داروهای شیمی درمانی است .حرکت دادن و فعالیت بیمار همراه بااحتیاط در به تاخیر انداختن جذب استخوان مهم هستند ، ضایعات استخوانی ممکن است احتیاج به پرتو درمانی موضعی ( برای پیش گیری از شکستگی های پاتولوژیک ) داشته باشند رساندن آب کافی به بیمار و خود داری از تزریق رنگهای داخل وریدی ( مثلاً برای پیلوگرافی داخل وریدی ) در پیش گیری از نارسایی کلیه مفید هستند .
تجویز واکسن ضد پنوموکوک و تشخیص سریع و درمان عفونتها در این بیماران مستعد بسیار مهم هستند،تجویز گاماگلوبولین داخل وریدی برای اصلاح هیپو گاما گلو بولیمنی شدید ممکن است به کاهش بروز عفونتهای وخیم کمک نماید اما این درمان بسیار گران است.
در حال حاضر شیمی درمانی میلوم متعدد براستفاده از داروهای سیتوتوکسیک که برای چرخهء سلولی اختصاصی نیستند (عوامل آلکیله کنندهء نیتروزاورهها ،و آنتی بیوتیک های آنتراسیکلین ) و نیز بر استفاده از کورتیکو ستروئیدها ، متمرکز است.
در اکثر بیماران باانجام این درمان بهبودی علائم دیده خواهد شد.بهبود بالینی ،همراه باکاهش سلولهای تومورال به میزان کمتر از یک لگاریتم رخ می دهد ( مثلا 10 به توان 12 تا 10 به توان 11 ) بادرمانهای موجود ریشه کنی سلولهای تومورال و علاج قطعی میلوم متعدد امکان پذیر نیست ولی پیوند مغز استخوان در ترکیب باشیمی درمانی شدید ، در تعداد اندکی از موارد ( و بویژه در بیماران جوان مبتلا به میلو م ) موفقیت آمیز بوده اند.
ماکروگلوبولینمی والد نشترم :
ماکروگلوبولینمی والد نشترم یک بیماری کلونال بامنشالنفوسیت های پلاسماسیتوئید ترشح کنندهء IgM است . این بیماری مزمن بوده و معمولاً افراد مسن را مبتلا می کند.بیماران معمولاً باکم خونی ،وشکایات ناشی از خواص فیزیکی IgM مونوکلونال افزایش یافته ،مراجعه می کنند.
IgM یک مولکول بزرگ بوده و عمدتاً در فضای داخل عروق باقی می ماند. اگر سطح IgM بالا برود ، ویسکوزیته ء پلاسما ممکن است افزایش یابد . خونریزی از بینی ، خونریزی شبکیه ، اختلال سطح هوشیاری و نارسایی احتقانی قلب ، تظاهرات بالینی سندرم هیپرویسکوزیته هستند .
بعضی از ملکولهای IgM در سرما رسوب می یابند ؛ بیماری که این نوع IgM را دارد، ممکن است باتابلوی بالینی کرایو گلوبولینمی مراجعه کند . یک علامت بارز بالینی ، آبی (سیانوتیک ) شدن انگشتهای دست و پا ، بینی و لالهء گوش ها در مواجهه باسرمااست . زخم پا و ساق پا و نیز انسداد عروقی همراه باگانگرن ممکن است ایجاد شوند . در نمونه برداری از این ضایعات پوستی ، و اسکولیت های لکوسیتوکلاستیک قابل رویت هستند. بعضی از مولکولهای IgM ، ممکن است فعالیتی بر علیه گلبولهای قرمز ، بویژه آنتی ژن‹‹I ›› داشته باشند (مبحث کم خونی های همولیتیک مراجعه شود) . این نوع IgM که یک آلگلوتینین سرد است، گلبولهای قرمز را در دمای هایی پائین تر از 37 درجهء سانتیگراد (مثلاً در اندام ها ) ، آگلوتینه می کند . این بیماران باپدیدهء رینود و کم خونی همولیتیک مراجعه می کنند. در بیماران مبتلا به کرایوگلوبولینمی یا سندرم آگلوتینین سرد، گرم نگه داشتن بیمار اولین قسمت درمان است نوروپاتی محیطی یک علامت نادر ماکرو گلوبولینمی والد نشتروم است تعداد کمی از بیماران شرح داده شده اند .
که در آنها پروتئین های مونوکلونال IgM دارای فعالیت برضد میلوم بوده اند اسپلنومگالی و لنفادنوپاتی ممکن است در طول بیماری ماکروگلوبولینمی والد نشتروم ایجاد شوند ، ولی به ندرت علت مهم ناتوانی بیمار هستند درد استخوانی و هیپر کلسمی نیز به ندرت رخ می دهند .
درمان ماکرو گلوبولینمی والد نشتروم در جهت تسکین شکایات بیمار است در موردی که شکایات عمدتاً ناشی از افزایش IgM هستند(مثلاً سندرم هیپرویسکوزیت ) پلاسمافرز وسیلهء مناسب است و می توان آن را باشیمی درمانی توام نمود اگر IgM از نوع آگلوتینین سرد یا کرایوگلوبولین باشد پلاسما فرز باید در یک محیط گرم انجام پذیرد شیمی درمانی (مثلاً باعوامل آلکیله کننده ) ممکن است در کاهش لنفادنوپاتی و اسپلنومگالی مفید باشد ولی سیر طبیعی بیماری را تغییر نمی دهد، طول عمر متوسط بیماران حدود 3 سال است.
اما بعضی از بیماران ممکن است بابیماری آرام به مدت 10 سال یا بیشتر عمر کنند.
دیس کرازی های نادرتر پلاسماسل به ندرت ممکن است فردی با بیماری زنجیرهء سنگین مراجعه کند بیماری زنجیرهءسنگین یک نوع بیماری است که بعضی از ویژگیهای میلوم و ماکرو گلوبولینمی والد نشتروم را دارد ولی از نظر بالینی بیشتر شبیه لنفوم ها رفتار می کند تجزیهء سرم در این بیماری وفقط زنجیره های سنگین IgG ، IgM یاIgA را نشان می دهد بیماری زنجیرهای گاما همواره بالنفادنوپاتی و ادم کام نرم است .
بیماری زنجیره ای آلفا ( لنفوم مدیترانه ای ) توسط ارتشاح لنفوم در روده مشخص می شود ." بیماری زنجیره ای مو" نیز در ارتباط بالوسمی لنفوسیتیک مزمن است.
لوسمی پلاسماسل ممکن است اولیه یا ثانویه به میلوم متعدد باشد این حالت پاسخ ضعیفی به درمان می دهد.
میلوم استواسکلروتیک یا سندرم POEMS یا پلی نو روپاتی ارگانومگالی اندوکرینوپاتی ، یک پروتئین M ، تغییرات پوستی مشخص می شود و عمدتاً سبب ایجاد یک میلوپاتی دمیلینیزان مزمن توام بااستئواسکلروز می گردد.
آمیلوئیدوز اولیه بصورت رسوب پاتولوژیک زنجیره های سبک مونوکلونال (قسمتهای متغییر) در بافتهاست و بسته به محل رسوب زنجیره های سبک ( بصورت فیبریلهای غیر محلول درخشان در congo red )، منجر به اختلال عملکرد قلبی ، کبدی ، گوارشی ، عصبی و یا کلیوی می شود. نارسائی احتقانی قلب ، خونریزی سندرم نفروتیک ونورپاتی محیطی ، عوارض شایع این بیماری هستند.درمان این بیماری بصورت حفاظتی است.
اصول درمان سرطان
پیشرفتهای بعمل آمده در زمینه جراحی ،پرتو درمانی و اونکولوژی پزشکی ، بسیاری از موارد سرطان را قابل درمان یا قابل تسکین ساخته اند . این بخش به طور کلی اصول اولیه حاکم براین روش های درمانی را ارائه می کند. درمان اختصاصی هر تومور ، در بخش مربوط به بیماریهای عضو مربوطه به بیماریهای عضو مربوطه ذکر شده است.
ارائه یک طرح درمانی :
اولین گام در ارزیابی بیماری که تشخیص سرطان قرار گرفته است ، بازبینی دقیق نمونه های حاصل از بیوپسی به کمک یک آسیب شناس باتجربه است. دسته بندی دقیق تومور ها و اطلاعات ارزشمند برای تعیین پیش آگهی ، از راه بررسی دقیق موارد زیر بدست می ‎آیند:
شکل سلولها ، رنگ آمیزی های بافتی – شیمیایی ، شاخص های ایمنی سطح سلول ، گیرنده های هورمونی ، کاریوتیپ ، بروز اونکوژن ها ، و نمای ضایعات در میکروسکوپ الکترونی .
بدخیمی های ویژه ای مثل لنفوم ها ، لوسمی ها وسرطان ریه احتیاج به دسته بندی دقیق و تعیین زیر گروهها دارند، چرا که درمان و پیش آگهی برای انواع گوناگون زیر گروهها متفاوت و مشخص هستند.
تعیین مرحله سرطان در زمان تشخیص ، امری ضروری است. اغلب سرطان ها بر اساس سیستم TNM مرحله بندی می شوند ؛ در این سیستم اطلاعاتی در مورد اندازه تومور اولیه (T) ، درگیری غدد لنفاوی ناحیه ای (N) ووجود یا عدم وجود متاسازها (M) مشارکت دارند . مرحله بندی لنفومها و بد خیمی های خونی ، قبلاً توضیح داده شد.
برای این منظور باید الگوی کلی متاسازها را برای سرطان مورد نظر شناخت.روش های تعیین درجه تومور ، بخصوص اگر تهاجمی یا گران باشند، تنها باید در صورتی به کار گرفته شوند که اطلاعات بدست آمده در نحوه برخورد درمانی تاثیر می گذارند و یا پیش آگهی بیمار را به طور قابل ملاحظه ای تغییر دهند . باید از انجام روش های کم فایده مثلاً اسکن استخوانی در بیمار بدون علامت مبتلا به سرطان پستان ، خود داری شود.
باید میزان تهاجم بیولوژیک و نیز قابلیت درمان تومور ، مورد بررسی قرار گیرند .بیمارانی که مبتلا به سرطانهای آهسته ای مثل مراحل اولیه لوسمی لنفوسیتیک مزمن و یا لنفوم بادرجه پایین هستند ، باروش های شیمی درمانی موجود قابل درمان نبوده و می توان بدون هیچ خطری ، این بیماران را برای چندین سال بدون درمان تحت نظر داشت.
برعکس ، بیماران مبتلا به لنفومهاب بادرجه بالا و تهاجم بیولوژیک ، بطور قابل ملاحظه ای باشیمی درمانی ترکیبی قابل درمان هستندو بطور کلی باید آنها را حتی در غیاب علائم ، تحت درمان قرار داد.
بیماران مبتلا به بدخیمی های قابل علاج ( مثل بیماری هوچکین ) ، باید رژیم درمانی مطلوب را بدون هیچ گونه کوتاهی دریافت کنند، و در این موارد نباید از سمیت احتمالی داروها هراس داشته باشیم .ولی بیمارانیکه یک بیماری پپزشکی زمینه ای جدی دارند ، حتی اگر درمان قطعی هم در دسترس باشد ، کاندیداهای خوبی برای در مان نیستند.
در بیماران مبتلا به سرطان های علاج ناپذیر نیز ، می توان طول عمر را به طور چشمگیری افزایش داد.در این موارد ، پزشک باید از یک طرف افزایش طول عمر بیمار ، و از طرف دیگر برنامه های درمانی برای بهبود کیفیت باقیمانده عمر بیمار را در نظر داشته باشد .
نهایتاً ، تسکن موثر شکایات بیمار و بهبود وضعیت عملی و کیفی در بیمار مبتلا به سرطان غیر قابل علاج ، باید اهداف دوگانه طبیب باشند.تسکین موثر ، نیازمند معاینه دقیق برای یافتن و درمان بدخیمی ، مثل متاسازهای استخوانی ، اختلالات متابولیک ، انسدادهای احشائی ، دردهای دائمی و فشارهای روحی ، خواهد بود.
اصول جراحی سرطانها :
برداشتن کامل تومور باجراحی و به جا گذاردن حاشیه هائی بدون تومور ، درمان انتخابی بسیاری از تومورهای توپر موضعی است .بااین وجود ، از آنجائیکه بیشتر تومورهای بدخیم قبل از زمان تشخیص ، متاسازهای کوچکی داده اند ، در حال حاضر جراحی را باسایر روشهای درمانی توام می کنند تا بیماری را به صورت موضعی عمومی کنترل کرده و از طرف دیگر وسعت و موربیدیته عمل جراحی را کاهش بخشند.
برای مثال ، جراحی محافظه کارانه ، پرتو درمانی موضعی ،و شیمی درمانی توام ، به طور وسیع برای درمان سرطانهای موضعی پستان با درگیری غدد لنفاوی منطقه ای و نیز برای درمان رابدومیوسارکوم در کودکان ، به کار می رود. در بعضی شرایط نادر ، مثل متا ساز منفرد ریوی در بیمار مبتلا به سارکوم ، یا متاستاز منفرد کبدی در بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال ، برداشتن متاسازهای ایزوله باعمل جراحی ممکن است منجر به علاج قطعی بیمار شود .
جراحی برای کاهش دادن میزان سلول یا حجم تومور ، اگرچه خوددرمانی قطعی نیست ، ولی نقش مهمی در درمان بعضی از سرطانها(مثل تخمدان ) بازی می کند و این امر احتمالا از طریق افزایش کسر رشد در سلولهای باقیمانده و در نتیجه حساس کردن بیشتر آنها به تاثیرات شیمی درمانی انجام می پذیرد.
برداشتن غدد لنفاوی منطقه ای (مثل نمونه برداری از غدد لنفاوی زیر بغل در سرطان پستان ) ، اطلاعات مفیدی را برای تعیین پیش آگهی و احتمال عود تومور در اختیار ما قرار می دهد و راهنمایی برای بکار گیری درمان کمکی است .
بعلاوه دخالت جراحی می تواند تسکین بعضی از شکایات ناشی از عوارض سرطان ، مثل انسداد روده یا مجاری صفراوی ، خونریزی ( مثلاً از کارسینوم معده ) ، پر فوراسیون ( مثلاً در شیمی درمانی برای لنفوم دستگاه گوارش ) ، و فشار بر روی اعضای حیاتی( مثل فشار بر نخاع ) ، را در پی داشته باشد. علاوه بر این ، جراحی ترمیم یا پلاستیک ، در توانبخشی بیماران سرطانی درمان شده نیز به طور چشمگیری موثر است . بازسازی پستان پس از ماستکتومی و یا از بین بردن کنتراکتورهای ناشی از پرتو درمانی ، مثالهایی از این موارد هستند.
اصول پرتو درمانی :
تشعشع ، تاثیرات بیولوژیک خود را از طریق بیرون راندن الکترون از ملکولهای هدف ، اعمال می نماید، این فرایند اصطلاحاً یونیزاسیون نامیده می شود .اشعه یونیزه کننده ،باDNA به طور مستقیم یا غیر مستقیم (یعنی از طریق تولید ریشه های آزاد ) واکنش نشان می دهد. نتیجه بیولوژیک این اعمال ، از دست دادن قدرت تکثیر سلولی است .
پرتو درمانی به صورت امواج الکترومانیتیک (مثل اشعه x یا گاما ) ، و یا جریان ذراتی مثل الکترون انجام می پذیرد.پرتوهای پر انرژی ( مگا ولتاژ ) به شکل اشعه گاما که توسط ایزوتوپ های رادیواکتیو (مثل کبالت – 60 ) تولید می شوند و یا اشعه x که توسط شتاب دهنده های خطی ایجاد می شود ، برای درمان تومورهای احشائی ایده آل هستند ، چرا که این تشعشعات قبل از انکه به شدت باالکترون ، عمدتاً در درمان تومورهایی سطحی به کار می رود، چون انرژی در پوست مجتمع و به سرعت خنثی شده ، و بنابراین برای بافتهای عمقی تر بدون ضرر خواهد بود.
قسمت بندی :
پرتو درمانی معمولاً به صورت قسمت های 5/2 – 8/1 Gy ( 250 – 180 راد ) در روز برای 5 روز در هر هفته تجویز می شود . این قسمت بندی سبب بهبود شاخص درمانی (مرز بی خطر بودن بین دوز درمانی و دوز سمی ) می شود و این امر احتمالاً بخاطر آن است که صدمات ناشی از تشعشع ، در بافتهای طبیعی بهتر از نسج تومور ترمیم می گردند . تعطیلات درمانی پایان هفته باعث می شوند که بیمار از مسمومیت حاد بهبود یابد و تومور نیز بتواند اکسیژن جذب کند . این بهبود در اکسیژناسیون تومور ، باعث حساس شدن تومور به پرتو درمانی بعدی خواهد شد ، چراکه سلولهای هیپو کسیک در مرکز توموری که خونسازی خوبی ندارد ، دو تا سه برابر بیشتر از سلولهای اکسیژنه شده به پرتو درمانی مقاومت نشان می دهند.
ملاحظات بالینی :
هدف پرتو درمانی ، تاباندن یک دوز کشنده تومور در حالتی است که بافت طبیعی آسیب نبیند . احتمال کنترل تومور همراه باایجاد مسمومیت در بافت طبیعی ، باافزایش دوز به صورت یک رابطه منحنی سینوسی افزایش می یابد (شکل 18 ) .
جدا کردن هرچه بیشتر این دو منحنی منجر به بهبود شاخص درمانی خواهد شد. میزان دوز کشنده تومور ، بستگی به حساسیت نئوپلاسم به تشعشع و نز حجم آن دارد . مثلاً دوز کشنده تومور برای لنفوم 50 – 40 Gy ( 4500 – 4000 راد ) است ، در حالی که در مورد اکثر تومورهای توپر ، این میزان از 50Gy برای بیماری میکروسکوپیک تا 70 Gy برای یک تومور 4 سانتیمتری است . تحمل بافت طبیعی نسبت به تشعشع نیز بطور قابل ملاحظه ای متفاوت است (جدول 57 ) . بافتهایی که سلولهای آنها تجدید می شوند احتیاج به تکثیر دائمی سریع برای حفظ عملکرد خود دارند (پوست ، مغز استخوان ، و مخاط دستگاه گوارش ) ، به مسمومیت حاد حساستر هستند. (بنابراین ،استوماتیت ، اسهال ، سیتوپنی ،و غیره رخ می دهند ).آسیب دیررس مثل فیبروز ،نکروز ،و زخم هایی که التیام نمی یابند ، بیشتر تحت تاثیر دوز کلی اشعه و نحوه قسمت بندی هستند تا استعداد تکثیر بافت مبتلا.
پرتو درمانی در درمان بعضی از تومورهای موضعی مثل کارسینومهای حنجره و یا بعضی از تومورهای عمقی مغز به جراحی ترجیح داده می شود زیرا برداشتن تومور در این موارد سبب اختلال عملکردهای واضح خواهد شد.
تومورهایی که باپرتو درمانی علاج می یابند شامل لنفومهای هوچکین ،و لنفوم های غیر هوچکین ،سینوم ها ، و کارسینوم های موضعی حنجره ، گردن رحم ، و پروستات ، هستند.
در بسیاری از موارد پرتو درمانی به صورت درمان ملازم همراه باجراحی ، شیمی درمانی ،یا هر دوی آنها به کار می رود، پرتو درمانی ملازم پس از عمل جراحی می تواند کانونهای باقیمانده از تومورمیکروسکوپیک را ریشه کن کرده و احتمال عود موضعی را کاهش می دهد ، بعلاوه این روش اجازه برخورد جراحی محافظه کارانه تری را به ما می دهد مثلاً در مورد سرطانهای موضعی پستان می توان به جای ماستکتومی از برداشتن خود توده همراه باپرتو درمانی استفاده کرد بعلاوه در این مورد می توان از شیمی درمانی مکمل هم استفاده کرد تا باریشه کن کردن متاستازهای کوچک دور دست مخفی احتمال علاج قطعی بالاتر رود ،کاربرد پرتو درمانی و شیمی درمانی مکمل پس از برداشتن کار سینوم های موضعی پستان و رکتوم مثالهای دیگری از این اصل هستند.
پرتو درمانی ملازم برای نقاط خارج از دسترس مثل دستگاه عصبی مرکزی و بیضه ها ککه در دسترس شیمی درمانی سیستمیک نیستند باعث افزایش احتمال علاج قطعی در بدخیم هائی مثل لوسمی لنفوسیتیک حاد و سرطان سلول کوچک ریه می شود.
شیمی درمانی و پرتو درمانی به صورت توام ، در درمان اولیه بعضی از بدخیم ها مثل لنفوم های هوچکینی بزرگ سرطان سلول کوچک ریه بادرجه محدود ، و کارسینوم مقعد به کار برده می شوند.
در بعد دیگری شیمی پرتو درمانی در دوزها یفوق کشنده به عنوان یک رژیم آماده سازی قبل از پیوند مغز استخوان مورد استفاده قرار می گیرد.( توضیح بیشتر در ذیل آمده است .)
پرتو درمانی یک روش درمانی تسکین بخش قوی نیز هست و مثلاً در مورد درمان متاستازهای استخوانی دردناک به کار می رود . بعلاوه از پرتو درمانی بعنوان درمان اولیه در بسیاری از فوریت های اونکولوژی مثل سندرم ورید اجوف فوقانی ، وجود فشار بر روی نخاع یا متاستازهای مغزی نیز استفاده می شود.
اصول شیمی درمانی:
بیشتر سرطانها قبل از آنکه از نظر بالینی تشخیص داده شوند کلون های متا ستاتیک تشکیل داده اند .
شیمی درمانی و هورمون درمانی سیستمیک نقش مهمی را در درمان 60 درصد از بیماران سرطانی که قابل علاج باروش های موضعی نیستند ایفا می کند،ظهور شیمی درمانی های ترکیبی موثر باعث حصول علاج در بعضی از بدخیم های پیشرفته (جدول 58 ) و نیز ایجاد بهبودی در بسیاری دیگر (جدول 59 ) شده است.
کینتیک تومور:
تومورهایی که رشد تصاعدی دارند باید در حدود 30 بار تقسیم و دو برابر شوند ، از نظر بالینی قابل تشخیص شوند(بصورت یک توده با10 به توان 9 سلول یا اندازه 1 سانتی متر ) .
هر تومور زمان دو برابر شدن مخصوص خود را داردکه مثلاً برای لنفوم بورکیت 5 -2 روز برای آدنوکارسینوم ریه یا پستان بیش از 100 روز است . کینتیک تومورها بوسیلهمنحنی رشد "گامپرتز" به خوبی توضیح داده می شود(شکل 19 ).
برای زمان کوتاهی رشد تومور حالت تصاعدی دارد باگذشت زمان به تدریج درصد بیشتر و بیشتری از جمعیت سلولها از طریق مرگ سلولی تمایز یا ورود به مرحله GO یا استراحت از چرخه سلولی به گروه سلولهایی که تقسیم نمی شوند خواهند پیوست.نهایتاً یک مرحله کفه ای ایجاد می شود که در آن میزان تولید سلول جدید مساوی بامیزان مرگ سلولی است.
افزایش تصاعدی میزان سلول هایی که تقسیم نمی شوند باعث کاهش حساسیت تومورهای بزرگ به عوامل ضد سرطان می شوند زیرا این داروها بر علیه سلولهایی که سریعاً در حال تقسیم هستند اثر می کنند این اصل نشان می دهد که بر داشتن حجم تومور از طریق جراحی یا پرتو درمانی ) عملی منطقی است که باعث راندن سلولهای GO باقیمانده به یک مرحله تقسیم فعال و در نتیجه تشدید حساسیت آنها به شیمی درمانی می شود.
بیشتر عوامل شیمی درمانی تفاوت کینتیک بین سلولهای طبیعی عملکرد ترجیحی بر روی سلولهای در حال تقسیم به کار می گیرند این عوامل مخصوص برای چرخه سلولی (مثل سیکلوفسفاماید، متوترکسات، سیتوزین آرابینوزاید)،سلولهای بعضی از تومورهای لنفوپرولیفراتیو رابامیزانی چندین هزار بار بیشتر از سلولهای مادر مغز استخوان که نسبتاً در مرحله استراحت هستند ، می کشند.
این امر باعث سیتوپنی سرعت برگشت پذیر ، اما ریشه کن شدن دائمی تومور خواهد شد.
مکانیسم عمل داروهای ضد سرطان :
تمام عوامل به کار رفته در شیمی درمانی از طریق دخالت در تقسیم سلولی عمل می کند (شکل 20) ضد متابولیتیک ها که به صورت آنالوگهای تقلبی مواد فیزیولوژیک حیاتی عمل می کنند باعث مهار تولید DNA یا واحدهای ساختمانی آن یعنی نوکلوئتیدها می شوند .
نمونه های این داروها شامل متوترکسات (یک انالوگ اسید فولیک ) سیتوزین آرابینوزاید (یک آنالوگ پریمیدین )، و 6- مرکاپتوپورین (یک آنالوگ پورین ) هستند .عوامل آلکیله کننده مثل سیکلو فسفامید ، به طور شیمیایی باDNA واکنش نشان می دهند .
این مواد حاوی گروههای آلکیله کننده بسیار فعالی هستند که باعث شکستن DNA می شوند باریشه های تکمیلی DNA که واکنش متقاطع نشان می دهد و از این طریق نسخه برداری را مهار می کند سیس پلاتین که یک ترکیب فلزی سنگین است نیز به کمک مکانسیم مشابهی سمیت خود را القاء می کند .
بسیاری از آنتی بیوتیک های ضد تومور مثل آنتراسیکلین ها ، دانومایسین ، و داکسوروبی سین ،خود را بین رشته های مارپیچ دوگانه DNA جا می دهند و از این طریق سبب مهار تولید DNA , RNA و نهایتاً پروتئین می شوند . آلکالوئیدهای وینکا (وینکریستین و وین بلاستین )، محصولاتی گیاهی هستند که سلولها را در مرحله متافاز میتوز (از طریق اتصال به توبولین و در نتیجه مهار فعالیت میکرو توبولار ) ، متوقف می نمایند. آنزیم اِل – آسپاراژیناز ، سلول ها از اسید آمینه غیر ضروری آسپاراژین محروم می سازد .
بیشتر بافتهای انسانی ، ظرفیت تولید آسپراژین را از طریق عمل اِل -آسپراژین سنتتاز ، دارا هستند. بعضی از سلولهای تومورال ، بویژه سلولهای مربوط به رده سلول T ، فاقد این آنزیم هستند. در نتیجه ، کاهش ذخایر در گردش آسپاراژین تولیدشده توسط اِل – آسپاراژیناز ، منجر به مهار تولید پروتئین و نهایتاً سیتوتوکسیسته می شود.
سمیت :
به کار گیری بی خطر داروهای ضد سرطان که شاخص های درمانی بسیار باریکی دارند،منوط به شناسایی دقیق راههای متابولیسم و دفع آنها از بدن است.تصحیح دوز برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی و کبدی ،منجر به تقلیل سمیت خواهد شد.
عمده ترین موارد تصحیح دوز ، برای داروهای آنتراسیکیلین و آلکالوئیدهی وینکا در هنگام اختلال عملکرد کبدی ، و در مورد داروهای سیس – پلاتین ، متوترکسات ، استرپتوزوسین ، بلئومایسین و هیدروکسی اوره در هنگام وجود ازوتمی ، صورت می گیرند . تظاهرات سمی شیمی درمانی ، بسیار متعدد بوده و هیچ عضوی از آنها در امان نیست .
الگوی سمیت در مورد بعضی از داروهای رایج در جدول 60 نشان داده شده است.
بزرگی دوز دارو:
بیشتر عوامل ضد سرطان ، دارای یک منحنی شیب دار دوز پاسخ هستند. بزرگی دوز و میزان دوز (مقدار داروئی که در واحد زمان می رسد)، معیارهای مهمی برای بررسی پاسخ به درمان و طول عمر کلی هستند. وجود ارتباطی قوی بین دوز دارو و میزان علاج قطعی در مورد بدخیمی هایی که به شیمی درمانی حساس هستند(مثل بیماری هوچکین )، نماینگر آنست که در این موارد ، درمان تهاجمی ، به خطر افزایش سمیت می ارزد.
مقاومت به شیمی درمانی :
عمده ترین دلیل عدم موفقیت درمان ، مقاومت داروئی است . اگرچه بیشتر نئوپلاسم ها از یک کلون واحد منشا می گیرند ، ولی جهش های تصادفی باعث ناهمگونی واضح سلولی از نظر حساس بودن به پرتو درمانی یا داروهای سیتوتوکسیک می شوند.
احتمال مقاومت داروئی برای یک تومور ، به اندازه نئوپلاسم و سرعتی که ژن مقاومت به دارو جهش می یابد ،تناسب دارد(فرضیه گولدی – گولدمن ) . این اصل بیانگر احتمال علاج پذیری بیشتر برای سرطان های کوچک باخطر کم مقاومت داروئی ،و مقاومت نسبی به درمان برای سرطانهایی که متاستازمنتشر دارندو احتمالاً حاوی سلولهای مقاوم به چند نوع دارو هستند ، می باشد.
بسیاری از تومورهای توپر ، به خاطر سرعت زیاد از دست دادن سلولی ، زمان دو برابر شدن طولانی دارند و تا هنگامی که از نظر بالینی قابل تشخیص شوند(تقریباً 30 بار دو برابر شدن )، تقسیمات بسیار و جهش های متعدد یافته اند؛ این خاصیت بیولوژیک ، ممکن است توجیه کننده مقاومت نسبی آنها بع شیمی درمانی (در مقایسه بابدخیمی های لنفوپرولیقراتیو که به سرعت تقسیم می شوند ، مثل لنفومهای درجه بالا ) ، باشد.
انجام دادن شیمی درمانی مکمل ، به سرعت پس از برداشتن تومور (هنگامی که حجم سیستمیک بسیار کوچک است ) ، براساس همین اصل صورت می پذیرد. این نحوهبرخورد می تواند در بیماران مبتلا به بدخیمی هایی که تمایل به عود دارند (مثل کارسینوم پستان یا مقعد و سارکومهای اوستئوژنیک یا نسج نرم )، سبب علاج قطعی شود.
شیمی درمانی ، باعث ریشه کن شدن انتخابی کلون های توموری حساس شده و اجازه رشد زیادتر جمعیت های سلولی مقاوم را می دهد. مکانیسم های مقاومت داروئی ، شامل اختلال برداشت یا فعال شدن دارو، تسریع غیر فعال شدن دارو ، افزایش آنزیم هدف از طریق تکثیر ژنی ، و تغییر یافتن پروتئین های هدف هستند. بعضی از سلولهای تومورال ،نسبت به بسیاری از دسته های داروئی که از نظر ساختمان یا عملکرد محدود هستند.(آلکالوئیدهای وینکا ،آنتراسیکلین ها ، داکاربازین )، مقاومت پلئوتروپیک (چند داروئی ) نشان می دهند.
این گونه سلولها که به چندین دارو مقاوم هستند ،حاوی توالی های ژنی مولد پروتئینی به وزن 170 کیلو دالتون و به نام P -گیلکو پروتئین می باشند که در بیرون ریختن دارو موثر هستند.
زیاد بودن این پروتئین منجر به کاهش تجمع دارو در داخل سلول و مقاومت بالینی می شود. شیمی درمانی ترکیبی :
درمان بدخیمی های پیشرفته قابل درمان ، عمدتاً به کمک شیمی درمانی ترکیبی قابل انجام است. منطق رژیم های ترکیبی بر این اساس استوار است که داروهای ضد سرطان ، مکانیسم های عمل متفاوتی دارند . بنابراین ، سلولهای تومورال که به یک دارو مقاوم هستند ، ممکن است به داروی دیگر حساس باشند .
موثرترین رژیم ها مرکب از داروهائی هستند که هریک به تنهائی بر ضد سرطان موثر بوده و سمیت آنها بایکدیگر تداخل ندارند و بنابراین می توان در آنها تمام داروها را بادوز کامل تجویز نمود (مثلاً موستارد، اونکووین ( وینکریستین ) ،پروکاربازین ، پردنیزون [MOPP] برای درمان بیماری هوچکین ).
برنامه ریزی دقیق و مناسب برای رژیم های ترکیبی ، در موثر بودن آنها دخالت دارند. به کار بردن داروهایی که مغز استخوان را مهار نمی کنند(مثل بلئومایسین و متوترکسات )بالوکوورین ، در بین دوره های تجویز داروهایی که مغز استخوان را مهار می کنند (مثل عوامل آلکیله کننده و آنتراسیکلین ها ) ، باعث می شود که علیرغم ادامه درمان ، مغز استخوان بتواند به حالت طبیعی باز گردد .
دادن تعطیلات داروئی برای 2 تا 3 هفته بین دوره های درمانی ، منجر به بهبود بافتهای طبیعی حساس به درمان از قبل مخاط دستگاه گوارشی و مغز استخوان می شود.
روشهای برخوردی جدید ، مبتنی بر استفاده از دوره هائی متفاوت از ترکیب هایی که تاثیر یکسان داشته و مقاومت متقاطع ندارند، و نیز مبتنی بر به کار بردن اولیه تمام داروهای موثر به منظور پیش گیری از ایجاد مقاومت هستند.
چنانچه گفته شد ، شیمی درمانی ترکیبی به طور موثر توام باپرتو درمانی در درمان سرطان های بخصوصی مثل بیماری هوچکین به کار می رود . یک رژیم حاوی شیمی درمانی بادوز بالا و پرتوتابی تمام بدن (TBI) و بدنبال آن جایگزینی بامغز استخوان اتولوگ یا آلوژن ، در درمان بیماران مبتلا به لوسمی حاد یا مزمن ، لنفوم های مقاوم ، و تعدادی از تومورهای توپر حساس به شیمی درمانی و پرتو درمانی (مثل سرطانهای سلول کوچک ریه ، پستان ، تخمدان و بیضه ) به کار رفته و همراه بادرجات متفاوتی از موفقیت بوده است . پیوند مغز استخوان باى مغز استخوان آلوژن از HlA مناسب ، درمان انتخابی بیماران جوان مبتلا به لوسمی میلوژن مزمن در مرحلهمزمن ، لوسمی لنفوسیتیک حاد در مرحله رمیسیون دوم ، و لوسمی میلوژن حاد در مرحله عود ،محسوب می شود .
پیوند مغز استخوان به عنوان درمانی برای لنفوم های مقاوم و تومورهای توپر ، روشی امیدوار کننده است، ولی همچنان به خاطر سمیت بیش از حد (شامل پنومونیت بینابینی ، بیماری پیوند علیه میزبان ، عفونت های فرصت طلب ، و بیماری انسدادی ورید کبدی ) در مرحلهتجربی باقی مانده است.
درمان هورمونی :
بعضی از سرطانها ، بویژه سرطان پستان و پروستات ، به دست کاری محیط هورمونی پاسخ می دهند. دستکاری به صورت ایجاد تغییر در سطوح هورمونهای استروئیدی یا فعالیت آنها ، صورت می گیرد. هورمونهای استروئیدی وارد سلول شده و به گیرنده های سیتوپلاسمی متصل می شوند. مجموعه هورمون – گیرنده به هستهسلول برده شده و در آنجا در نسخه برداری RNA پیامبر برای تولید پروتئین های مهار کننده یا تحریک کننده رشد تاثیر می گذارد.
آنتاگونیست های استروئیدی مثل تاموکسی فن (که یک آنتی استروژن است و در درمان سرطان پستان به کار می رود) ، باهورمونهای داخلی برای اتصال به جایگاه های گیرنده رقابت می کنند. مجموعه آنتا گونیست هورمون – رسپتور ، نمی تواند مانند هورمون طبیعی سبب تغییر در نسخه برداری شود .
سطح رسپتورهای استروژن و پروژسترون در بافت سرطان پستان ، باى وابستگی هورمونی آن هماهنگی داشته و می توان بابررسی آنها میزان پاسخ به درمان هورمونی را پیشگوئی کرد.
آمینوگلوتتیمید ، ساخت استروئیدهای فوق کلیوی از طریق وقفه تبدیل آنزیماتیک کلسترول به پرگننولون مهار کرده و مانع آروماتیزه شدن آندروژنها در بافتهای محیطی و تبدیل آنها به بافتهای محیطی و تبدیل آنه به استروژن ( عمده ترین منبع استروژن در زنان یائسه )می شود .
این دارو در درمان سرطان پستان بطور کامل جایگزین بر داشتن غده فوق کلیوی باعمل جراحی شده است.استروژنهای مثل دی اتیل استیل بسترول و آنالوگ های هورمون آزاد کننده هورمون لوتئینیزه کننده (LHRH) که مهار کننده های قوی تولید تستسترون هستند برای کمک به تسکین سرطان پروستات به کار می روند.
گلوکوکو رتیکوئیدها به طور وسیعی در درمان لنفوم ها ، لوسمی های لنفوسیتیک ، میلوم متعدد ، و سرطان پستان مورد استفاده قرار می گیرند.
تغییر دهنده های پاسخ بیولوژیک
نوع انسان دارای توانایی عملکرد سلولی و همورال بر علیه تومور است سه خانواده از لنفوسیت های کشنده سلول وجود دارند:
سلول های کشنده فعال شده در اثر لنفوکین (LAK) ، سلولهای کشنده طبیعی سیتو توکسیک طبیعی .مواد بیولوژیکی مثل اینترفرون ها و اینترلوکین ها ، تاثیرات ضد تومور لنفوسیت ها را تقویت می کنند. به دست آوردن سلولهای LAK از بیماران مبتلا به کار سینوم سلول کلیوی و ملانوم بدخیم ، و سپس افزایش آنها در آزمایشگاه باکمک اینتر لوکین – 2 (IL -2) و تزریق مجدد آن به خود بیمار باعث بهبود چشم گیر این تومورهای مقاوم به شیمی درمانی شده است .
استفاده وسیع از این روش بخاطر سیستم های جدی آن محدود شده است ، این سیستم ها شامل سندرم نشت مویرگی ، افت فشار خون ، واحتباس قابل ملاحظه مایعات هستند.
محصولات طبیعی لنفوسیت ها (لنفوکین ها ) مثل اینتر فرون ها ، مواد ضد تکثیر و تنظیم کننده ایمنی بوده و دارای فعالیت مستقیم ضد تومور هستند. آلفا – اینترفرون بطور موفقیت آمیز در درمان لوسمی سلول موئی، لوسمی میلوژن مزمن ، و لنفوم غیر هوچکینی بادرجه پائین به کار رفته است .
پاسخ تومورهای توپر ی مثل کارسینوم سلول کلیوی و سارکوم کاپوزی به این روش درمانی کمتر بوده است.
آنتی بادی های مونوکلونال برعلیه آنتی ژن های توموری ویژه ،در پاکسازی مغز استخوان اتولوگ متعلق به بیماران مبتلا به لنفوم سلول B و لوسمی لنفوسیتیک حاد ، استفاده می شوند. همچنیین ، آنتی بادی های سلول T ، در پاکسازی مغز استخوان آلوژن از لنفوسیت های T ( به منظور پیشگیری از بیماری پیوند علیه میزبان ) ، به کار رفته اند.
استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال بر علیه ایدیوتیپ ایمونوگلوبولین موجود در سطح سلولهای B لنفوم هاو لوسمی های سلول B نیز مورد آزمایش قرار گرفته ولی بخاطر بروز جهش در ایدیوتیپ ، باموفقیت کمی همراه بوده است.
فوریت های اونکولوژی :
سیر طبیعی بدخیمی ها منجر به بروز انواع گوناگون پزشکی می شودبسیاری از تومورهای دستگاه گوارشی ، یا دستگاه ادراری ، تناسلی باانسداد یا خونریزی حاد تظاهر می کند.
ارتشاح مغز استخوان به وسیله تومور یا سرکوب آن به وسیله شیمی درمانی ممکن است منجر به عفونتهای مرگ بار شود.
اروزیون تومور به داخل یک رگ خونی و ترومبوسیتوپنی ناشی از تومور یا درمان می تواند باعث ایجاد خونریزیهای مرگ آور شوند، سایر فوریت های اونکو لوژی در جدول 61 آورده شده و بعضی از آنها در ذیل مورد بحث قرار گرفته اند.
هیپرکلسمی :
هیپرکلسمی در 10 تا 20 درصد از بیماران مبتلا به سرطان رخ می دهد، این حالت همراه باتومورهای توپر یا حضور متا ستاز استخوانی ( مثل سرطان پستان ) یا بدون آن ( مثل سرطان سلول پوششی ریه و سرطان سلول کلیوی ) و نیز همراه بابدخیمی های خونی (مثل میلوم و لنفوم سلول T بالغ مشاهده می شود. ) سلولهای تومورال در استخوان می توانند یا مستقیماً سبب برداشت استخوانی شوند.و یا از طریق ترشح سیتو کین ها(اینترلوکین -1، عوامل نکروز تومور ) یا پروستا گلاندین E2 این عمل را انجام دهند. پپتیدهای شبیه به هورمون پاراتیروئید که از تومور مشتق می شوند، و عوامل رشد ، واسطه های هومورال مهم در ایجاد هیپرکلسمی همراه باسرطان محسوب می شوند.
شکایات شایع بیماران ، شامل تغییر وضع روانیی ( از آپاتی تا اغما ) ، ضعف منتشر عضلانی ، تهوع و استفراغ ، دردشکمی ، پلی اوری (ناشی از ناتوانی برگشت پذیر توبول های کلیوی در تغلیظ ادرار ) ، و پر نوشی هستند. یافته های بالینی همراه باهیپرکلسمی ، شامل تغییر وضع روانی ، دهیدراته بودن ، بی کفایتی کلیه ، هیپورفلکسی ، پانکراتیت ، زخم پپتیک ، افزایش فشار خون شریانی ، آریتمی های قلبی ، ونیز طولانی شدن فاصله PR ،کوتاه شدن فاصله QT ، و پهن شدن موج T در الکترو کاردیوگرام هستند.
اگرچه درمان قطعی هیپر کلسمی منوط به کنترل تومور است ، و لیکن درمان ضمنی در جهت تشدید دفع کلسیم و کاهش برداشت کلسیم از استخوان ، باید انجام گیرد.
تامین حجم داخل عروقی ، قسمت مهمی از درمان هیپرکلسمی است .این کار باعث افزایش میزان فیلتراسیون گلومرولی و در نتیجه افزایش میزان دفع سدیم و کلسیم می شود. وقتی که بیمار حجم خون طبیعی را به دست می آورد ، می توان یک داروی مدر مثل فوراسماید را تجویز کرد تا باعث کاهش باز جذب سدیم و کلسیم در توبولهای کلیوی و افزایش دفع کلسیم در ادرار شود. در طول این مدت ، تعادل مایع الکترولیت باید به دقت بررسی شده و نارسائی احتقانی قلب باجدیت درمان شود . این درمان به کمتر شدن 2 تا 4 میلی گرم در دسی لیتر از کلسیم سرم ، در عرض 24 ساعت خواهد شد.
گلوکوکورتیکو ئیدها در درمان هیپرکلسمی همراه بابدخیمی های خونی و سرطان پستان مفید هستند، چرا که داروهای ضد سرطانی خوبی برای این سرطانها نیز به حساب می آیند . بعلاوه استروئیدها سبب کاهش جذب روده ای و افزایش دفع کلسیم و نیز باعث مهار فعالیت و اوستئوکلاستها توسط عوامل فعال کننده استئوکلاست ها و کاهش تولید پروستاگلاندین می شوند.سطح کلسیم تنها بعداز چندین روز درمان بااستروئید ها کاهش پیدا می کند.
هیپرکلسمی مقاوم را می توان باآنتی بیوتیک ضد توموری به نام میترامایسین که مستقیماً برداشت استخوانی و مهار می کند، درمان نمود تاثیر این دارو معمولاً در عرض 24 تا 48 ساعت آغاز شده و برای یک هفته یا بیشتر باقی می ماند .
عوارض سوء میترامایسین (شامل مهار مغز استخوان ، افت فشار خون وضعیتی ، و آسیب سلول کبدی و آسیب کلیوی ) مصرف آن را به عنوان یک داروی ردیف اول محدود ساخته اند.
کلسی تونین که یک هورمون پلی پپتیدی مترشحه از سلولهای پارافولیکولار تیروئید است در درمان هیپرکلسمی همراه با بدخیمی تاثیر متوسطی دارد. اثرات کم کننده کلسیم این دارو ، ناشی از مهار برداشت کلسیم از استخوان بوده و در عرض چند ساعت پس از مصرف ظاهر می شوند.تجویز توام استروئیدها ، ممکن است آثرات کم کننده کلسیمی این دارو را طولانی تر کند.
دی فسفات ها که آنالوگ های صناعی پیروفسفات هستند، باعث مهار برداشت اوستئوکلاستیک استخوان شده و در درمان هیپر کلسمی همراه بابدخیمی موثر هستند فسفات های خوراکی را میتوان برای حفظ طولانی مدت کلسیم در سطح طبیعی به کار برد ولی استفاده از این موارد باید محدود به بیمارانی باشد که دارای عملکرد کلیوی طبیعی بوده و سطح فسفات خون آنها بالا نیست .
فشردگی نخاع :
اعمال فشار خارج شامه ای بر نخاع (scc ) در ارتوپسی 5درصد از بیماران مبتلا به سرطان کشف می شود متاستازهای مهره ای و به ندرت کنار مهر ه ای از کار سینوم های ریه ،پستان و پروستات و نیز لنفوم و میلوم ،علت اکثر موارد این حالت هستند درد پشت بایابدون حالت رادیکولار،شکایت موجود در تقریباًً تمام بیماران مبتلا به scc است و این حالت درد معمولاً در حالت خوابیده به پشت بدتر میشود علائم و نشانه های دیر رس نیز شامل ضعف ،اختلا ل حسی ،اختلال عملکرد اتو نوم ،و آتاکسی هستند .
اگر scc به سرعت تشخیص داده نشده و درمان نشود منجر به ایجاد نقائص عصبی برگشت نا پذیر خواهد شد پس تشخیص صحیح و آغاز درمان مناسب برای بیماری الزامی است در هر بیمار مسن مبتلا به درد پشتی که جدیداًً آغاز شده است بویژه در صورت وجود سابقه بد خیمی باید به وجود scc مشکوک شد هر هنگام که در تشخیص افتراقی شکایات عصبی ،sccنیز مطرح باشد باید فوراً اقدامات تشخیصی و درمانی در مورد آن را به عمل آورد درمان طبی ضمنی ،شامل استفاده از استروئیدها باى دوز بالا به منظور کاهش فشار بر نخاع است اگرچه پرتو نگاری های ساده می توانند درگیری وسیع مهر ه ها و یاتخریب آنها توسط تومور را نشان دهند ولی انجام MRI یا میلو گرافی برا ی تشخیص scc نشان دادن تعداد ضایعات و نیز نشان دادن بالاترین و پایین ترین نقاطی که در آنها حرکت آزاد مایع نخاعی مهار شده است لازم خواهد بود در هنگام انجام میلو گرافی باید نمونه هایی از مایع نخاعی را برای شمارش سلولی و آزمایشات شیمیایی و سیتو لوژی برداشت .
در موارد نادری که میلو گرافی ممنوع بوده و MRIدر دسترس نسیت CT-اسکن با ترزیق ماده حاجب می تداند کمک کننده باشد
برخوردهای درمانیموجود شامل پرتو درمانی و برداشتن فشار بوسیله عمل جراحی بایابدون پرتو درمانی پس از عمل جراحی هستند جراحی دارای خطر مرگ ومیر و
موربیدیته بیشتری است و معمولاًبرای موارد زیر نگه داشته می شود:
1-مواردی که تشخیص قبلی بد خیمی برای آنها داده نشده است و هیچ محل قابل دسترس تری برای انجام نمونه برداری وجود ندارد
2-ضایعاتی که به پرتو درمانی مقاوم هستند
3-وجود تومور در نقاطی که قبلاً مورد تابش اشعه قرار گرفته اند .
در بعضی موارد ویژه میتوان از شیمی درمانی نیز به صورت درمان همراه استفاده کرد ،ولی شیمی درمانی به عنوان اولین روش درمانی توصیه نمی شود .
به طور کلی پیش آگهی عصبی (کنترل اسفنگری و توانایی حرکت )بستگی به درجه اختلال در هنگام شروع در مان و حساسیت تومور اولیه به پرتو درمانی دارد .
افزایش فشار داخل جمجه :
بیمارانی که دارای ضایعات فضاگیر یا فرایندهای ارتشاحی منتشری مثل مننژیت کار سینو ماتو یا لنفوماتو هستند ،ممکن است باعلائم و نشانه های افزایش فشار داخل جمجه (ICP)مراجعه می کنند علائم اولیه افزایش ICPشامل سر درد تشنج ،خواب آلودگی ،اختلال هوشیاری و ادم پایی هستند دیگر علائم و نشانه های ناشی از اختلالات عصبی ،نماینگر جایگاه تشریحی متا ستاز هستند CTاسکن یاMR اسکن بی خطر ترین ومطمئن ترن ازمونهای تشخیصی محسوب می شوند و باید به سرعت در تمتم بیماران مشکوک به ضایعه فضاگیر مغزی انجام پذیرند تشخیص فوری علت افزایش ICPو آغاز سریع درمان طبی (قبل تشخیص قطعی و درمان سزطان سزطان زمینه ای ) برای حفظ عملکرد مغزی ضروری هستند اگرچه باید از اقدامات تشخیصی و درمانی قطعی استفاده شورد و لی درمان طدبی بادوزهای فارماکولوژیکداخل وریدی از استروئید ها،دیور تیک ها ،و محدودیت مایعات ،می تواند به طور موقت ICP بیمار را کاهش دهد( جدول 62)
درمان ضد تشنج به طور معمول تجویز نمی شود (مگر در مورد بیمارانی که تشنج داشته اند ).
بیماران باICP بالا که مبتلا به مننژیت کارسینوماتو و یا ملانوم هستند، بیشتر از سایر موارد دچار تشنج می شوندو در مور آنها ،باید درمان پیشگیری از تشنج را در نظر داشت .
باید در مورد رد کردن توده های غیر بدخیم داخل جمجمه ، بخصوص در بیمارانیکه تشخیص قبلی بدخیمی یا سرطان منتشر را دارا نیستند، دقت بسیار به خرج داد.
برای مثال ، در زنان مبتلا به سرطان پستان .افزایش شیوع مننژیوم خوش خیم دیده می شود. همچنین ، آبسه مغزی در بیماران سرطانی که ایمنی مهار شده دارند،بیشتر رخ می دهد. نکروز مغز ناشی از اشعه را به سختی می توان از تومور راجعه افتراق داد.
در این موارد که تشخیص قطعی نیست ، دخالت جراحی توصیه می شود.
همین که تشخیص متاستاز مغزی ثابت شد، باید پرتو درمانی را به سرعت شروع کرد . 50 تا 75 درصد بیمارانی که به این طریق درمان می شوند، بهبودی عصبی نشان می دهند، ولی در بسیاری از آنان تومور بالاخره عود خواهد کرد.
سندرم ورید اجوف فوقانی :
آغاز سندرم ورید اجوف فوقانی (SVC) ، به صورت یک اورژانس حاد یا تحت حاد پزشکی است که تشخیص و درمان آن احتیاج به تلاش متخصصین اونکولوژی ، جراحی ، و پرتو درمانی دارد. SVC عمده ترین کانال وریدی برای بازگشت خون از سر ، گردن ، اندام فوقانی ، و سینه است . این ورید به خاطر آنکه دیواره باریک داشته و تقریباًٍبدون حفاظ است و بعلاوه فشار داخل رگی کمی نیز دارد، بویژه مستعد فشرده شدن توسط توده های خارجی است.
شکایات شایع بیماران ، شامل اتساع وریدهای سینه و گردن ، ادم صورت ،تاکی پنه ، سیانوز ،ادم اندام فوقانی ، سندرم هورنر و فلج طنابهای صوتی هستند. در پرتو نگاری سینه ، در تمام موارد توده ای دیده می شودکه غالباً درقسمت فوقانی سمت راست مدیاستن قرار دارد. کارسینوم ریه و لنفوم ، علت اغلب موارد سندرم SVC هستند؛
کمتر از 5 درصد موارد سندرم ، ناشی از علل خوش خیم مثل گواتر تیروئید، فشرده شدن (constriction) پریکارد، مدیاستینت اسکلروزان ایدیوپاتیک ، و ترومبوز SVC خواهند بود.
سیتولوژی خلط ، برونکوسکوپی ، مدیاستینوسکوپی ، و نمونه برداری از غدد لنفاوی ، معمولاً تشخیص را مسجل می کنند ولی گاهی اوقات احتیاج به توراکتومی تشخیصی وجود دارد.
معمولاً پرتو درمانی روش درمان انتخابی است، ولی در بیمارانیکه کارسینوم سلول کوچک ریه دارند، شیمی درمانی نیز می تواند به همان اندازه موثر باشد . در بیشتر بیماران ، این درمان ها سبب تسکین شکایات می شوند عدم پاسخ به درمان به نفع انسداد ترومبوتیک SVC است. درمان طبی حمایتی بااستروئید ها ، دیورتیکها ، داروهای ضد انعقاد ، و درمان فیبرینولیتیک (درمورد ترومبوز SVC ) نیز می توانند به تسکین شکایات بیماران کمک نمایند.

فهرست مطالب
بدخیمی های خونی 1
اختلالات میلوپرولیفراتیو 1
لوسمی ها 7
لوسمی میلوژن مزمن: 8
لوسمی لنفوسیتیک مزمن : 9
لوسمی سلول موئی : 11
لوسمی های حاد : 12
سندرمهای میلودیسپلاستیک 16
لنفوم ها 17
بیماری هوچکین : 18
لنفومهای غیر هوچکینی : 22
اختلالات پلاسماسل ها 25
میلو م متعدد: 26
ارائه یک طرح درمانی : 30
اصول جراحی سرطانها : 31
مکانیسم عمل داروهای ضد سرطان : 36
فوریت های اونکولوژی : 41

46